Huidafwijkingen bij monoklonale gammopathieën

Dames en Heren,

Bij een monoklonale gammopathie is een compleet of incompleet monoklonaal immunoglobuline (M-proteïne) aanwezig in het bloed. Het spectrum van monoklonale gammopathieën omvat onder andere multipel myeloom, ziekte van Waldenström en monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (‘monoclonal gammopathy of uncertain significance’, MGUS). Monoklonale gammopathieën zijn geassocieerd met veel verschillende typen huidafwijkingen. Vaak betreft het zeldzame huidaandoeningen die niet meteen herkend worden. Ook wordt de relatie met een mogelijk onderliggende monoklonale gammopathie lang niet altijd gelegd.

Patiënt A, een 62-jarige man, werd verwezen naar de dermatoloog vanwege sinds 2 jaar bestaande pijnlijke, recidiverende ulcera op de bovenbenen, kuiten en enkels, die alleen bij kou optraden. Hij rookte 1 pakje sigaretten per dag.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij gebieden van ongeveer 10-15 cm met grof reticulair, niet wegdrukbaar erytheem op de bovenbenen en buik. Ter plaatse van de kuit, de laterale zijde van de rechter enkel en boven de linker mediale malleolus bevonden zich 3 scherp begrensde, annulaire ulcura met zwarte crustae (figuur 1a en 1b). De handen en voeten voelden warm aan en toonden geen ulcera. De perifere pulsaties waren goed voelbaar.

Histopathologisch onderzoek van het biopt uit de rand van het ulcus boven de linker mediale malleolus toonde dermale ophopingen van fibrine in verschillende vaten; hierbij was ook deels de vaatwand onderbroken met focaal kernpuin. Perivasculair was er enig infiltraat zichtbaar bestaande uit lymfocyten, histiocyten en eosinofiele granulocyten (figuur 1c). We verrichten aanvullend onderzoek naar cryoglobulines, waarbij een M-proteïne van het type IgG-lambda (9,7 g/l) werd gevonden. Aanvullend onderzoek naar hepatitis C en de auto-immuunserologie waren negatief.

We verwezen patiënt naar de hematoloog. Beenmergbiopsie toonde een kleine monoklonale plasmacelpopulatie (9%). Uiteindelijk werd de diagnose ‘type I cryoglobulinemie bij een MGUS’ gesteld. Vanwege de invaliderende huidafwijkingen werd gestart met prednison 160 mg/dag en melfalan 14 mg/dag, iedere maand gedurende 4 dagen. Patiënt werd gedurende 9 maanden behandeld met een goed effect op de huidafwijkingen. Patiënt is tot op heden klachtenvrij.

Patiënt B, een 64-jarige man, werd verwezen naar de dermatoloog vanwege sinds 6 jaar progressieve jeukende en voornamelijk cosmetisch storende huidafwijkingen op de handen en oren, en in de nek, oksels en liezen. Patiënt was reeds bekend met een MGUS (M-proteïne type IgG-lambda: 2,8 g/l). Elders hadden behandelingen plaatsgevonden met lokale en intralesionale glucocorticoïden, psoraleen met ultraviolet A(PUVA)-therapie en hydroxychloroquine 200 mg 1 dd, zonder effect.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij multipele, scherp begrensde, huidkleurige, vast aanvoelende papels van 2-3 mm op de vingers, handen en oren, en in de nek, oksels en liezen. Daarnaast voelde de huid diffuus sclerotisch aan (figuur 2a en 2b). Aanvullend histopathologisch onderzoek toonde middermaal in de reticulaire dermis een matig scherp begrensd gebied met mucinedeposities en aanwezigheid van fibroblasten met geringe cytonucleaire atypie. De ‘Alcian blue’-kleuring bevestigde de aanwezigheid van mucine (figuur 2c).

Op basis van het klinisch en histopathologisch beeld werd de diagnose ‘lichen myxoedematosus met beginnende uitbreiding naar scleromyxoedeem in associatie met een MGUS’ gesteld. De MGUS was stabiel en behoefde in principe geen behandeling. Omdat patiënt veel last van de huidafwijkingen had, zowel fysiek als psychisch, behandelden we hem met chloorambucil en later melfalan. Beide middelen hadden geen effect op de huidafwijkingen bij adequate dosering en werden gestaakt vanwege hinderlijke bijwerkingen. De huidafwijkingen waren langzaam progressief. Recent startten we lokale behandeling met tacrolimuszalf 0,1% 2 dd; aanvullende therapie met uv-A1-licht wordt nog overwogen. Voor de MGUS wordt patiënt vervolgd door de hematoloog. Patiënt wordt tevens gezien door een psycholoog voor mentale begeleiding om met deze aandoening om te gaan.

Patiënt C iseen 74-jarige man die werd verwezen naar de dermatoloog met sinds 6 maanden bestaande asymptomatische zwellingen ter plaatse van zijn linker ooghoek en op andere delen van de huid.

Bij lichamelijk onderzoek zagen we scherp begrensde, vast aanvoelende, huidkleurige tot gelige tumoren variërend in diameter van 1-4 cm in de linker ooghoek, op de extremiteiten en in het verloop van een litteken op de buik en het rechter onderbeen (figuur 3a en 3b). Aanvullend histopathologisch onderzoek toonde in vrijwel de gehele dermis en op sommige plaatsen tot in de subcutis, een diffuus gelegen granulomateus infiltraat dat bestond uit histiocyten die soms geringe schuimige veranderingen lieten zien. Tevens waren er rondkernige cellen en eosinofiele granulocyten. Hiertussen bevonden zich grote gebieden van necrobiose met hierin kernpuin, cholesterolkristalspleten en neutrofiele granulocyten (figuur 3c). Hierop werd de diagnose ‘necrobiotisch xanthogranuloom’ gesteld. Screening van het eiwitspectrum in het bloed en de urine toonde een monoklonale gammopathie (IgM-kappa: 3,2 g/l) en een proteïnurie met geringe uitscheiding van kappa-lichte-ketens en duidelijke uitscheiding van albumine en andere serumeiwitten.

We verwezen patiënt naar de hematoloog. Bij beenmergonderzoek werden geen monoklonale plasmacellen gevonden maar wel een kleine populatie monoklonale B-cellen (0,6%). CT-onderzoek van de thorax en het abdomen liet geen lymfadenopathie of organomegalie zien. Er werd geconcludeerd dat het een monoklonale gammopathie betrof, mogelijk bij een B-cellymfoom. Het is ook mogelijk dat beide observaties niets met elkaar te maken hadden en deze patiënt een MGUS had, aangezien de prevalentie van een MGUS op zijn leeftijd ongeveer 5% is.

Voor de huidafwijkingen werd patiënt aanvankelijk behandeld met orale prednison 0,5 mg/kg Hierop verdwenen de afwijkingen bijna geheel en de prednison werd in enkele maanden afgebouwd. Na het staken van de prednison recidiveerden de huidafwijkingen echter binnen enkele weken. Aanvankelijk waren de afwijkingen redelijk onder controle met intralesionale glucocorticoïden, maar vanwege therapieresistente afwijkingen die klachten gaven is recent weer gestart met systemische prednison 0,5 mg/kg. Daarnaast wordt patiënt halfjaarlijks gecontroleerd door de hematoloog voor de kleine populatie monoklonale B-cellen. Tot op heden blijft deze aandoening stabiel en is er geen behandelindicatie.

Beschouwing

Monoklonale gammopathieën worden ook wel para- of dysproteïnemieën genoemd. Ze omvatten een spectrum van aandoeningen, variërend van maligne multipel myeloom, plasmacytoom, primaire amyloïdose en de ziekte van Waldenström (ook bekend als lymfoplasmacytair lymfoom of macroglobulinemie) tot een monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS). Het M-proteïne, vroeger paraproteïne genoemd, is een structureel homogeen immunoglobuline dat wordt geproduceerd en uitgescheiden door een kloon plasmacellen of plasmacytoïde cellen en kan worden gedetecteerd in het bloed. Daarnaast kunnen ook monoklonale vrije lichte ketens worden gevonden in het serum en de urine.

Bij patiënt A en B was er sprake van een MGUS, bij patiënt C van een MGUS of een monoklonale gammopathie bij een kleine monoklonale B-celpopulatie. De MGUS is de meest voorkomende monoklonale gammopathie en komt bij 3% van de bevolking ouder dan 50 jaar voor. Het betreft een asymptomatische, premaligne afwijking die wordt gedefinieerd door een serumconcentratie monoklonale immunoglobuline 1-3

Huidafwijkingen

Huidafwijkingen die gepaard gaan met M-proteïnen kunnen op verschillende manieren ontstaan en kunnen worden ingedeeld in 3 verschillende groepen. Groep 1 betreft cutane infiltratie van maligne plasmacellen, groep 2 omvat huidafwijkingen als gevolg van deposities van M-proteïne en groep 3 zijn huidafwijkingen die in meer of mindere mate geassocieerd zijn met een paraproteïnemie (tabel).4-6 De ziektebeelden beschreven in de casussen worden verder toegelicht.

Cryoglobulinemie Cryoglobulines zijn immuunglobulines die neerslaan bij temperaturen lager dan 37°C en weer oplossen bij opwarming. Er zijn 3 verschillende typen te onderscheiden. Type I (monoklonaal immunoglobuline IgM of IgG) is voornamelijk geassocieerd met lymfoproliferatieve maligniteiten (multipel myeloom, macroglobulinemie van Waldenström, MGUS en chronische lymfatische leukemie). De gemixte cryoglobulinemieën type II en III zijn geassocieerd met infecties (hepatitis C en in mindere mate hepatitis B en hiv) en auto-immuunaandoeningen (syndroom van Sjögren, systemische lupus erythematodes en reumatoïde artritis). Bij een cryoglobulinemie type I treedt er occlusie van de bloedvaten van de huid, de nieren en het zenuwstelsel op door het neerslaan van de cryoglobulines. De klinische huidverschijnselen kunnen bestaan uit purpura (voornamelijk op de extremiteiten), ulceraties, acrocyanose en mucosale bloedingen. Het histopathologisch beeld wordt gekenmerkt door occlusie van de vaten door amorfe eiwitdeposities met soms een leukocytoclastische vasculitis. De behandeling is afhankelijk van de onderliggende oorzaak.8

Scleromyxoedeem Scleromyxoedeem is een chronische, papuleuze huidaandoening die vaak gepaard gaat met systemische manifestaties. Het betreft een gegeneraliseerde vorm van lichen myxoedematosus die bijna altijd geassocieerd is met paraproteïnemie (IgG-lambda). De huidafwijkingen bestaan uit symmetrisch verspreide, multipele, 2-3 mm grote, huidkleurige papels die aanwezig zijn op de handen, onderarmen, romp en dijbenen en in het hoofd-halsgebied. De huid voelt sclerotisch aan. Typisch is de betrokkenheid van de glabella, die diepe, longitudinale groeven toont. Extracutane manifestaties (gastro-intestinaal, pulmonaal, reumatologisch, neurologisch en cardiovasculair) kunnen leiden tot een significante morbiditeit en mortaliteit.

Deze vorm dient te onderscheiden worden van de gelokaliseerde vormen van lichen myxoedematosus, waarbij patiënten kleine, vaste papels (of nodi en plaques) hebben die beperkt zijn tot een aantal plaatsen. Er zijn geen sclerotische veranderingen van de huid en geen systemische afwijkingen als paraproteïnemie of schildklierafwijkingen. De scheiding tussen de systemische en gelokaliseerde vorm is niet altijd evident.

Het histopathologisch beeld bestaat karakteristiek uit een trias van: (a) diffuse deposities van mucine in de bovenste en middelste reticulaire dermis; (b) toename van collageendepositie; en (c) proliferatie van irregulair gerangschikte fibroblasten. Het aantal elastische vezels is duidelijk verminderd. Bij de gelokaliseerd vormen zijn deze afwijkingen vaak minder karakteristiek. De therapie bestaat vaak primair uit behandeling van de hematologische maligniteit met onder andere melfalan, cyclofosfamide, chloorambucil, methotrexaat of andere chemotherapeutica.9

Necrobiotisch xanthogranuloom Necrobiotisch xanthogranuloom is een zeldzame granulomateuze afwijking van de huid en extracutane weefsels en heeft een sterke associatie met paraproteïnemie. Een monoklonale gammopathie komt voor bij 80-90% van de patiënten met necrobiotisch xanthogranuloom. Voornamelijk betreft het een IgG-kappa-paraproteïnemie. Klinisch wordt de aandoening gekarakteriseerd door vaste, gele of oranjerode plaques en noduli, met als voorkeurlokalisatie de periorbitale regio. De meeste patiënten hebben daarbij ook afwijkingen op de romp en extremiteiten. Ook zijn er afwijkingen beschreven in het verloop van een litteken, wat bij patiënt C ook te zien was. Oculaire klachten worden bij de helft van de patiënten beschreven: branderig, jeukend of pijnlijk gevoel, en in mindere mate keratitis, scleritis, episcleritis, corneaperforatie, diplopie, blefaroptose en uveïtis.

Er zijn sporadisch casussen beschreven met systemische betrokkenheid van de longen, het hart, de milt, het beenmerg, de frontale kwab of het spierweefsel. Het histopathologisch beeld wordt gekenmerkt door dermaal gelegen granulomen die karakteristiek bestaan uit al dan niet schuimige histiocyten, lymfocyten en zogenaamde multinucleaire Touton-reuscellen; Touton-reuscellen zijn gefuseerde macrofagen waarvan de nuclei in een ring liggen en omgeven zijn door schuimig cytoplasma. Daarnaast zijn er vaak gebieden van collageennecrobiose, waar soms cholesterolkristalspleten zichtbaar zijn. De aandoening is chronisch, de behandeling is vaak moeilijk en de recidiefkans is groot. De meest voorkomende behandeling is met cytostatica: chloorambucil, melfalan of cyclofosfamide, al dan niet gecombineerd met glucocorticoïden.10,11

Hoe en wanneer screenen op M-proteïne?

Screening op M-proteïne dient alleen plaats te vinden bij een gerichte klinische vraagstelling. Vanuit dermatologisch oogpunt is dit het geval bij huidafwijkingen uit groep 1, groep 2 en huidafwijkingen met een sterke associatie in groep 3 zoals genoemd in de tabel. Daarnaast kan een screening op M-proteïne ook worden overwogen bij de volgende klinische symptomen, ongeacht de aanwezigheid van huidafwijkingen: onverklaarde ernstige moeheid, rugpijn (botpijn), spontaan optredende fracturen, recidiverende infecties, hyperviscositeitsklachten, polyneuropathie en onbegrepen decompensatio cordis.

Bij een initiële screening op M-proteïne kan worden volstaan met agarosegel-elektroforese van serum, eventueel aangevuld met een pentavalente immuunfixatie of capillairelektroforese. Onderzoek naar kappa-lichte-ketens in de urine is niet strikt noodzakelijk, tenzij er klinische verdenking is op multipel myeloom met lichte ketens, gegeneraliseerde depositie van lichte ketens (‘light chain deposition disease’), AL-amyloïdose of POEMS-syndroom (POEMS staat voor polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en veranderingen van de huid (‘skin changes’)).1,2

Dames en Heren, uiteenlopende dermatologische aandoeningen kunnen samenhangen met een monoklonale gammopathie. Men dient zich bewust te zijn van deze relatie en bij verdenking op een monoklonale gammopathie moet screening van het bloed worden verricht. Als afwijkingen gevonden worden, dient verwijzing naar de hematoloog overwogen te worden.

Leerpunten

• Monoklonale gammopathieën worden gekarakteriseerd door circulerend monoklonaal immunoglobuline (M-proteïne) dat wordt geproduceerd door een klonale proliferatie van plasmacellen.

• De monoklonale gammopathieën omvatten onder andere, multipel myeloom, ziekte van Waldenström (lymfoplasmocytair lymfoom of macroglobulinemie), plasmacytoom, primaire amyloïdose en monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (‘monoclonal gammopathy of uncertain significance’).

• M-proteïne kan gemakkelijk worden opgespoord in het serum met eiwitelektroforese.

• Er zijn diverse zeldzame en minder zeldzame huidaandoeningen die gepaard gaan met een monoklonale gammopathie.

• Men moet bedacht zijn op het verband tussen een monoklonale gammopathie en een huidaandoening, zodat gescreend kan worden op de aanwezigheid van M-proteïne en de patiënt eventueel kan worden doorverwezen naar de hematoloog.