Botdensitometrie: uitbreiden indicatie niet doelmatig

Inleiding

In 2005 is de laatste NHG-standaard voor osteoporose gepubliceerd.1 Het betrof een aanpassing waarbij de adviezen in overeenstemming waren gebracht met de adviezen uit de multidisciplinaire CBO-richtlijn.2 Deze richtlijnen geven aan welke vrouwen een indicatie hebben voor botdensitometrie en bij welk afkappunt van de botdichtheid een indicatie voor ostoporosebehandeling bestaat. Dit alles met als doel om vrouwen met het hoogste fractuurrisico op te sporen en te behandelen.

Sinds de publicatie zijn er verschillende kritieken verschenen. In de eerste plaats is voorgesteld om de indicatie voor botdensitometrie te verruimen. De huidige richtlijn is vooral gericht op secundaire preventie: vrouwen van 50 jaar en ouder met een fractuur komen in aanmerking voor botdensitometrie, zonder fractuur moeten meerdere risicofactoren aanwezig zijn om botdensitometrie te verrichten.

Recentelijk werd beschreven dat de sensitiviteit voor het opsporen van osteoporose met de huidige standaard verbeterd kan worden. Om die reden werd voorgesteld alle risicofactoren en een leeftijd van 65 jaar een indicatie te laten zijn voor botdensitometrie (tabel 1).3 Dit voorstel komt in grote lijnen overeen met internationale ‘prescreening’-methoden.4-6

In de tweede plaats wordt het afkappunt voor behandeling van de NHG-standaard betwist.7 Bij vrouwen tot 70 jaar wordt een botdichtheid van 2,5 standaarddeviaties onder het gemiddelde van jonge vrouwen aangehouden (T-score ≤ -2,5 SD). Bij vrouwen van 70 jaar en ouder geldt als afkappunt 1 standaarddeviatie onder het gemiddelde van leeftijdsgenoten (Z-score ≤ -1,0 SD). Internationaal wordt over het algemeen voor alle leeftijden de T-score gehanteerd (tabel 2).

Er zijn geen studies waarin de NHG-standaard of andere opsporingmethoden zijn onderzocht met daadwerkelijk fracturen als eindmaat. Dit is de belangrijkste reden dat de standaard slechts in beperkte mate opsporing aanbeveelt.

Doel van het onderzoek Het doel van onze studie was om een schatting te maken van de consequenties van de huidige standaard en van de uitbreiding van de adviezen voor opsporing en behandeling van osteoporose. In deze modelstudie werden met behulp van een gevalideerd algoritme nagegaan wat de te verwachten effecten van aanpassingen zouden zijn op het ‘number needed to treat’ (NNT = het aantal personen dat moet worden behandeld om één osteoporotische fractuur te voorkómen) en het ‘number needed to scan’ (NNS = het aantal personen dat een botdichtheidsmeting moet ondergaan om, na adequate behandeling, één osteoporotische fractuur te voorkómen).

Patiënten en methoden

Dataverzameling Wij maakten gebruik van gegevens die werden verzameld bij een eerstelijns-zorginnovatieproject, waarbij de risicofactoren voor osteoporose bij vrouwen van 50-90 jaar uit 9 huisartspraktijken werden nagegaan. Alle vrouwen ontvingen een vragenlijst over risicofactoren voor osteoporose en fracturen, waarbij de vragen die mogelijk minder betrouwbare antwoorden opleverden, achteraf werden geverifieerd bij de huisarts. Naast de risicofactoren uit de NHG-standaard werden ook alle overige risicofactoren van het zogenaamde FRAX(‘fracture risk assessment tool’)-algoritme van de WHO nagevraagd (zie hierna).

Het FRAX-algoritme en het gebruikte model Het FRAX-algoritme van de WHO is opgezet om de absolute 10-jaarskans op een botfractuur te bepalen aan de hand van verschillende klinische risicofactoren waaronder de botmineraaldichtheid (BMD) (http://www.shef.ac.uk/FRAX/) (tabel 3).

Het FRAX-algoritme is gebaseerd op de data van 9 grote cohortonderzoeken, waarin 46.340 vrouwen en mannen gedurende 190.000 persoonsjaren gevolgd werden. Het algoritme is gevalideerd in 11 andere cohortonderzoeken. Uitgaande van de ‘receiver operating characterisitics’(ROC)-curve voor de voorspelling van heupfracturen was de ‘area under the curve’ (AUC) 0,74 voor het algoritme met BMD.8,9 De AUC is een maat voor het onderscheidend vermogen van een test, waarbij de waarde 0,5 staat voor: geen onderscheidend vermogen, en 1,0 staat voor een optimaal onderscheidend vermogen. Met het FRAX-algoritme kan door zowel de invoer van een risicoprofiel mét BMD als een risicoprofiel zónder BMD een 10-jaars-fractuurkans geschat worden.

Wij vroegen ons af of het mogelijk zou zijn om de berekende fractuurkansen van de personen in de genoemde cohortonderzoeken te gebruiken om, terugredenerend, af te leiden wat het beste BMD-afkappunt is. De BMD is normaal verdeeld en heeft een bekende standaarddeviatie. Wij vulden voor elk risicoprofiel elke mogelijke BMD in en stelden de fractuurkans mét BMD-meting in het algoritme gelijk aan de fractuurkans zónder BMD-meting in het algoritme. Daardoor ontstond een vergelijking met één onbekende, namelijk het gemiddelde van de normale verdeling van de BMD.

Een aanname bij deze berekening was, dat de standaarddeviatie van de BMD voor alle risicoprofielen ongeveer gelijk is. Als standaarddeviatie werd de referentiewaarde aangehouden die bij botdensitometrie gebruikelijk is.10

Met de op deze manier bepaalde kansverdeling van de BMD voor elk risicoprofiel en de bekende 10-jaars-fractuurkans bij elke BMD, berekenden we de volgende 4 kansen: (a) de kans om zowel behandelindicatie te hebben als een fractuur te krijgen, (b) de kans om een behandelindicatie te hebben maar geen fractuur te krijgen, (c) de kans om geen behandelindicatie te hebben en toch een fractuur te krijgen en (d) de kans om geen behandelindicatie te hebben en geen fractuur te krijgen. Klik hier voor een bijlage met gedetailleerde informatie over de gebruikte methode.

Indicatie voor botdensitometrie en behandeling De indicatie voor botdensitometriemeting bij gebruik van de NHG-standaard en de uitgebreide richtlijn (zie tabel 1) werd aan de hand van elk individueel risicoprofiel bepaald. Voor de behandelindicatie werd uitgegaan van de kans van elk risicoprofiel om een botdensitometrische uitslag onder het genoemde afkappunt van de richtlijnen te hebben (zie tabel 2).

De kansen op elke BMD werden berekend met het beschreven model. Voor de NHG-standaard werd ook gekeken naar het gevolg van verruiming van de behandelindicatie door aanpassing van het afkappunt naar T-score ≤ -2,5 SD en T-score ≤ -2,0 SD voor alle leeftijden en ter vergelijking ook naar behandeling op basis van risicofactoren alleen, zonder aanvullende botdensitometrie.

Eindpunten Door het totaal van de bovenstaande kansen van alle risicoprofielen van de steekproef bij elkaar op te tellen, konden we de testeigenschappen van iedere richtlijn voor het voorspellen van een fractuur berekenen. Voor de berekening van het NNT en het NNS voor het voorkómen van één fractuur deden we de aanname, dat met therapie een relatieve factuurreductie van 35% wordt bereikt.

Resultaten

Wij schreven 4415 vrouwen van 50-90 jaar uit de 9 huisartsenpraktijken aan en kregen 3969 (89,9%) vragenlijsten terug. Bij 179 (4,1%) vragenlijsten was geen toestemmingsformulier aanwezig en 236 (5,3%) vragenlijsten waren incompleet. Uiteindelijk konden wij 3554 (80,5%) vragenlijsten voor ons onderzoek gebruiken. In tabel 4 zijn de prevalenties van de verschillende risicofactoren weergegeven.

Uitbreiding van de indicatie voor botdensitometrie De NHG-standaard gaf in 17,5% van de steekproef aanleiding voor verdere evaluatie met botdensitometrie. Volgens het model zou 5,2% van de vrouwen in aanmerking komen voor behandeling met bisfosfonaten en zou 5,9% van de osteoporotische fracturen worden voorkomen. Het NNS was daarmee 25 en het NNT 7,4 (tabel 5).

Bij de uitbreiding van de indicatie, dus indien iedere risicofactor en een leeftijd van 65 jaar en ouder een indicatie zou zijn voor botdensitometrie en behandeling plaatsvindt bij een T-score ≤ -2,5SD, dan zou 19,8% van de vrouwen een behandelindicatie krijgen en zou 16,2% van de fracturen worden voorkómen. In absolute zin worden dan meer fracturen voorkomen, maar het onderscheidend vermogen van de botdensitometrie neemt sterk af. Het NNS wordt dan 32 en de NNT 10,2. Opvallend was de forse stijging van het NNS in de groep tot 65 jaar waar 97 maal botdensitometrie verricht moet worden om één osteoporotische fractuur te voorkomen en voor een heupfractuur zelfs 226 maal (zie tabel 5).

Ook bij gebruik van de NHG-standaard bij vrouwen tot 65 jaar is een hoge NNS te zien: 50. In tabel 5 is ook een subclassificatie per 5 jaar te zien in de groep 50-64 jaar: de NNS bij 50-54 jaar is 80 en bij 55-59 jaar 64.

Aanpassing van het afkappunt voor behandeling Gebruik van de T-score ≤ -2,5 SD in plaats van de Z-score ≤ -1,0 SD leidt tot een verdubbeling van het aantal behandelingen bij vrouwen boven de 70 jaar. De invloed op het NNT en het NNS is beperkt.

Aanpassing van het afkappunt voor behandeling naar T-score ≤ -2,0 SD leidt tot een NNS van 15 en een NNT van 8,8 voor de hele groep. Bij deze aanpassing neemt de NNT dus veel minder toe dan bij uitbreiding van de indicatie voor botdensitometrie, terwijl het NNS zelfs afneemt.

Als de we kijken naar de NHG-standaard zonder gebruik van botdensitometrie, hetgeen wil zeggen dat iedereen met tenminste 4 punten direct medicamenteus wordt behandeld, dan valt op dat de NNT voor een osteoporostische fractuur maar weinig verschilt van die bij de uitgebreide richtlijn, terwijl in het eerste geval geen botdensitometrie gedaan zou worden. De geldt niet voor de relatief kleine groep tot 65 jaar die zonder botdensitometrie een fors hogere NNT laat zien.

Bij de 80-plussers valt op dat er bij de verschillende afkappunten van de T-score weinig verschil is in NNT en dat zelfs zonder botdensitometrie het NNT weinig toeneemt. De huidige NHG-standaard die de Z-score gebruikt, leidt tot een gunstigere NNT, hetgeen ten koste gaat van het NNS.

Beschouwing

De resultaten van ons onderzoek laten in de eerste plaats zien dat uitbreiding van de indicatie voor botdensitometrie een aanzienlijk verlies gaf van het onderscheidend vermogen van de botdensitometrie. Dit geeft het belang aan om botdensitometrie te gebruiken in combinatie met belangrijke andere risicofactoren. Indien gekozen zou worden de richtlijnen te verruimen, dan is het verleggen van het afkappunt voor behandeling naar een T-score ≤ -2,0 SD een doelmatiger aanpassing.

Verder opschuiven van de behandelindicatie is niet aan te bevelen omdat de belangrijkste trials geen vrouwen met een T-score > -1,6 SD hebben geïncludeerd en bewijs voor fractuurreductie bij een T-score > -2,0 SD ontbreekt.11-13

In de tweede plaats benadrukt onze studie leeftijdsgebonden verschillen. Opsporing van osteoporose bij vrouwen onder de 65 jaar is veel minder doelmatig dan op oudere leeftijd. De hoge NNS is een argument om de leeftijdsgrens voor opsporing (‘case finding’) te verhogen naar 60 of 65 jaar.

Het onderscheidend vermogen bij gebruik van de T-score in de leeftijdsgroep vanaf 80 jaar nauwelijks beter is dan geheel geen botdensitometrie.

Sterke en zwakke punten van het onderzoek Een sterk punt van deze studie is dat gebruik werd gemaakt van gegevens uit een eerstelijnspopulatie met een zeer hoge respons (80,3%). Doordat het model gebruik maakte van kansverdelingen van de BMD voor elk individueel risicoprofiel werden de schattingen van de opbrengst van de verschillende screeningsprogramma’s niet beïnvloed door toevallige uitschieters van de BMD.

De belangrijkste beperkingen van deze studie hangen samen met het gebruik van het FRAX-algoritme. In de eerste plaats is dat algortime niet ontworpen voor het voorspellen van botdensitometrie-uitslagen, waarvoor wij het wel gebruikten. Daarnaast deden wij voor de berekening de aanname, dat de standaarddeviatie van de BMD bij alle risicoprofielen ongeveer gelijk is. Voor uitschieters is deze aanname misschien niet geheel terecht, want het is bekend dat de SD met toename van de leeftijd (dalende BMD) iets afneemt; het verschil is echter erg klein en het is niet te verwachten dat dit tot grote afwijkingen zal leiden.10

Omdat er geen Nederlands FRAX-algoritme bestaat, maakten wij gebruik van het Engelse algoritme, dat gebaseerd is op de Engelse fractuurprevalentie. We denken dat dit weinig invloed had op de uitkomsten van onze studie, omdat de fractuurprevalenties in Engeland en Nederland vergelijkbaar zijn.14

Verder is van belang dat het FRAX-algoritme in het bijzonder is gericht op het voorspellen van heupfracturen. De BMD van de lumbale wervelkolom die bij botdensitometrie vaak bepaald wordt, is niet in het algoritme opgenomen.

Ook alle overige beperkingen van het voorspellend vermogen van het FRAX-algoritme werkten door in deze studie. Zo kon niet meer dan één fractuur worden ingevoerd en was het valrisico niet opgenomen in het algoritme.

Bij de schattingen van het effect van de verschillende screeningsmethoden gingen we ervanuit dat behandeling het fractuurrisico in relatief opzicht met 35% reduceert. Dit is een geschat gemiddelde op basis van de resultaten van systematische reviews die het effect van de belangrijkste bisfosfonaten beschrijven. Het is mogelijk dat uitbreiding van de standaard of aanpassing van het afkappunt voor behandeling tot een lagere risicoreductie zal leiden. De NHG-standaard is vooral gericht op secundaire preventie. Bij uitbreiding van de indicatie zal de nadruk op primaire preventie komen te liggen. De relatieve reductie van de fractuurkans is bij primaire preventie lager dan bij secundaire preventie.15,16

Bij aanpassing van het afkappunt voor behandeling zullen vrouwen met een hogere T-scores worden behandeld. Er zijn aanwijzingen voor een lagere relatieve reductie van het fractuurrisico bij T-scores groter dan -2,5SD.11 De NNT’s zouden bij beide uitbreidingen in de praktijk dus ongunstiger kunnen uitpakken.

Conclusie

De resultaten van deze modelstudie geven geen steun aan het voorstel om de indicatie voor botdensitometrie van de NHG uit te breiden. Indien men meer vrouwen wil gaan behandelen, dan is het doelmatiger om het afkappunt voor behandeling bij een T-score ≤ -2,0 SD te leggen dan de indicatie voor botdichtheidsmeting te verruimen.

De inefficiëntie van casefinding bij vrouwen jonger dan 65 jaar geeft eerder aanleiding tot beperking dan uitbreiding van de huidige adviezen in deze leeftijdsgroep.

Bij vrouwen van 80 jaar en ouder is de diagnostische waarde van botdensitometrie te verwaarlozen als het afkappunt van de T-score wordt gebruikt. Daarom is op deze leeftijd gebruik van het afkappunt van de Z-score aan te bevelen of op andere grond tot een behandelbesluit te komen.

Uitleg

Z- en T-score De uitslag van botdensitometrie wordt over het algemeen uitgedrukt in het aantal standaarddeviaties afwijking van het gemiddelde. De Z-score is de afwijking ten opzichte van leeftijdsgenoten en de T-score de afwijking ten opzichte van jongvolwassenen, beiden van hetzelfde geslacht.

Leerpunten

• De Nederlandse richtlijn voor opsporing voor osteoporose is conservatiever dan internationale richtlijnen, dat wil zeggen dat alleen vrouwen met een sterk verhoogd risico in aanmerking komen voor behandeling.

• Het is doelmatiger om het afkappunt voor behandeling aan te passen, dan om de indicatie voor botdensitometrie uit te breiden.

• Opsporing van osteoporose bij vrouwen onder de 65 jaar is weinig doelmatig.

• Bij vrouwen boven de 80 jaar is de diagnostische waarde van botdensitometrie gering.