Diarree en koorts bij chemotherapie door listeriose

Dames en Heren,

Veel voorkomende complicaties van chemotherapie zijn diarree, koorts en neutropenie. Tijdens een neutropene fase zijn patiënten extra vatbaar voor infecties. Er zijn echter aanwijzingen dat patiënten met een maligniteit ook zonder behandeling met chemotherapie en neutropenie al vatbaarder zijn voor infecties. Deze verminderde afweer kan veroorzaakt worden door bijvoorbeeld een defect in de mucosale barrière of een defect in de cellulaire of humorale immuniteit, als gevolg van een verminderde werking van het monocyten-macrofagensysteem.1 In dit artikel bespreken wij 2 patiënten met een colorectaal carcinoom, een van de meest voorkomende maligniteiten in Nederland, die tijdens de behandeling met chemotherapie ernstig ziek werden door een infectie met Listeria monocytogenes.

Patiënt A is een 59-jarige man met een gemetastaseerd rectumcarcinoom. Zijn voorgeschiedenis vermeldt een nefrectomie rechts in verband met een urotheelcelcarcinoom en een excisie van een basaalcelcarcinoom van de hoofdhuid. Een jaar voor de huidige ziekte-episode onderging patiënt een in opzet een curatieve behandeling met neo-adjuvante chemotherapie en radiotherapie, gevolgd door een rectumamputatie, vanwege een lokaal doorgroeiend rectumcarcinoom (T3N2M0). 7 maanden na deze behandeling bleek hij metastasen te hebben in lever, long, lymfklieren en skelet.

Patiënt kreeg palliatieve chemotherapie met oxaliplatine 130 mg/m² i.v. op dag 1 en capecitabine 750 mg/m² 2 dd op dag 1-14 in een 3-wekelijkse cyclus. Wij pasten de doseringen van de cytostatica aan aan de verminderde nierfunctie bij de mononier (creatinineklaring: 40 ml/min). De dag na de start van de chemotherapie kreeg patiënt klachten van hevig braken en diarree via zijn colostoma. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een zieke, gedehydreerde man met een bloeddruk van 140/90 mmHg, een pols van 64/min en een temperatuur van 37,4°C. Differentiaaldiagnostisch dachten wij aan een bijwerking van de chemotherapie en een gastro-enteritis.

Patiënt werd opgenomen voor rehydratie en de chemotherapie werd gestaakt. Op de 5e opnamedag ontwikkelde hij koorts, pijn in de rechter bovenbuik en werd hij suf en apathisch. Bloedonderzoek liet de volgende waarden zien (referentiewaarden tussen haakjes): leukocyten: 12,5 × 10⁹/l (3,5-11,0); absoluut aantal neutrofielen: 11,8 × 10⁹/l (2,0-7,0); CRP: 315 mg/l (< 10 mg/l); daarnaast bleek de nierfunctie te verslechteren. De thoraxfoto, het urinesediment en een echo van de bovenbuik lieten geen infectiehaard zien. Na het afnemen van materiaal voor kweken werd begonnen met toediening van het breedspectrumantibioticum ceftazidim 1 g 3 dd i.v. Na 1 dag werd de dosering ceftazidim aan de nierfunctie aangepast. Ciprofloxacine 200 mg 2 dd i.v. werd toegevoegd om een eventuele atypische pneumonie te behandelen.

Uit zowel het bloed als de feces van patiënt werd L. monocytogenes gekweekt. Daarop veranderden wij de antibiotische behandeling in amoxicilline 2 g 6 dd i.v. De sufheid en positieve uitslag van de bloedkweken voor L. monocytogenes deden een Listeria-meningitis of -encefalitis vermoeden. De geconsulteerde neuroloog vond bij het neurologisch onderzoek behalve sufheid geen bijzonderheden, met name geen nekstijfheid. Vanwege de achteruitgang van de klinische toestand van patiënt, de palliatieve setting en de wens van patiënt en zijn familie werd afgezien van een lumbaalpunctie. Patiënt overleed 4 dagen na het begin van de koorts.

Patiënt B, een 50-jarige mentaal geretardeerde man, werd vanwege een lokaal gevorderd rectumcarcinoom (T2N1M0) behandeld met neo-adjuvante chemo- en radiotherapie. De chemotherapeutische behandeling bestond uit capecitabine per os (825 mg/m² 2 dd gedurende de radiotherapie) en de bestraling uit 25 fracties van 2 Gy met een totale behandelduur van 5 weken.

3 dagen nadat patiënt de laatste capecitabinetabletten had ingenomen werd hij opgenomen met koorts, koude rillingen en hevige diarree. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een matig zieke man met een temperatuur van 38°C, vervellende hand- en voetzolen en een pijnlijke, rode anus. Het laboratoriumonderzoek liet de volgende waarden zien: leukocyten: 5,9 × 10⁹/l; absoluut aantal neutrofielen: 5 × 10⁹/l; CRP: 76 mg/l.

Differentiaaldiagnostisch dachten wij aan een radiatieproctitis, een mucositis na chemotherapie en een infectieuze gastro-enteritis. De vervellingen van handen en voeten passen bij het zogenaamde hand-voetsyndroom, een bekende bijwerking van capecitabine. Nadat bloed- en feceskweken waren afgenomen begonnen wij de behandeling met ceftriaxon 2 g i.v. en daarna 1 g 1 dd i.v., conform het sepsisprotocol in ons ziekenhuis. In de bloedkweken groeide een L. monocytogenes. De feceskweken bleven negatief. Na deze kweekuitslagen werd de ceftriaxon gestaakt en kreeg patiënt amoxicilline i.v.

Ondanks deze therapie bleef patiënt koorts houden. Ter analyse van de persisterende koorts lieten wij nader onderzoek doen. Het neurologisch onderzoek was bij herhaling niet afwijkend, reden om van een lumbaalpunctie af te zien. Een endocarditis werd middels echocardiografie uitgesloten. Ook 18-fluorodeoxyglucose-positronemissie-tomografie (FDG-PET) liet, behalve het beeld van een radiatieproctitis, geen infectiefocus zien. Uit analyse van het bloedbeeld bleek dat patiënt een algehele lymfopenie had. Aan de amoxicilline werd cotrimoxazol toegevoegd, waarop patiënt snel koortsvrij werd.

Uit de voedingsanamnese bleek dat patiënt na het lopen van een avondvierdaagse ter ere van zijn medaille een softijsje had gekregen, een mogelijke bron van de Listeria-infectie. Rauwe vlees- of visproducten en rauwmelkse kazen at hij niet. Na 4 weken intraveneuze behandeling met antibiotica werd patiënt in een goede conditie ontslagen. Kort na ontslag onderging hij een ongecompliceerde rectumresectie.

Beschouwing

Met bovenstaande casussen illustreren wij dat diarree en koorts, twee frequent voorkomende complicaties van chemotherapie, ook veroorzaakt kunnen worden door een infectie met een bijzondere verwekker als L. monocytogenes. Geen van beide patiënten had neutropenie.

Listeriose

De veroorzaker van listeriose, L. monocytogenes, is een grampositieve staaf die de bijzondere eigenschap heeft in het cytoplasma van de gastheercel te kunnen overleven. De bacterie kan zich van cel naar cel verspreiden zonder daarbij in de extracellulaire ruimte te komen. Op deze manier wordt contact met de humorale afweer van de gastheer vermeden.2 Condities, ziekten en behandelingen die de cellulaire immuunrespons aantasten (tabel 1) geven een verhoogd risico op een invasieve listeriose. Een verstoorde humorale afweer verhoogt het risico op een infectie met L. monocytogenes niet.

Infectie met L. monocytogenes vindt plaats door ingestie van besmet voedsel. Bij gezonde mensen met een intact immuunsysteem leidt ingestie van een groot inoculum tot een milde, zelflimiterende febriele gastro-enteritis. Bij mensen met een gecompromitteerde cellulaire immuniteit kan ingestie van een klein inoculum al leiden tot een bacteriëmie, een infectie van het centraal zenuwstelsel (meningitis, rombencefalitis of een hersenabces) of een focale infectie. In Nederland is listeriose een meldingsplichtige ziekte van groep C en een geval van listeriose moet binnen één werkdag worden gemeld bij de GGD.

Voedingsmiddelen als melk en zuivelproducten, waaronder softijs, vlees en vleesproducten, ongewassen groenten, vis en zeevruchten kunnen besmet zijn met L. monocytogenes.3 Omdat deze bacterie zich kan vermenigvuldigen bij koelkasttemperaturen, kunnen met name lang houdbare kant-en-klaar producten L. monocytogenes bevatten. Ook komt deze bacterie wijd verspreid voor in onze leefomgeving, zoals in de tractus digestivus van mens en dier, in het riool, het oppervlaktewater en de bodem.2

Bij 5% van de gezonde volwassenen vindt men L. monocytogenes in de feceskweek. Het is dus zeer waarschijnlijk dat ingestie van L. monocytogenes frequent gebeurt. Desondanks zijn ernstige infecties zeldzaam. Een surveillance van het RIVM in 2007 liet in Nederland een incidentie zien van 4,0 gevallen per 1.000.000 mensen.4 De incidentie van listeriose neemt de laatste jaren toe in meerdere Europese landen, waaronder Nederland. De oorzaak van deze toename is onzeker, maar zou het gevolg kunnen zijn van een toenemend aantal ouderen en immuungecompromitteerden of een toegenomen blootstelling aan gering besmette voedingsmiddelen.5 Patiënt B heeft de infectie met L. monocytogenes mogelijk opgelopen door het eten van een softijsje, bij patiënt A is de besmettingsbron onbekend.

Listeriose en kanker

De relatie tussen listeriose en maligne ziekten werd in 1967 voor het eerst beschreven.6 In 2 grote retrospectieve studies naar invasieve listeriose bij kankerpatiënten vond men een incidentie van 0,14-0,96 gevallen per 1000 opnames.7,8 Het merendeel van deze patiënten had een hematologische maligniteit (59-67%). Bij 34-41% van de patiënten was er sprake van een solide tumor. De meeste patiënten werden behandeld met chemotherapie (77%) en/of systemische glucocorticoïden (68-76%). De invasieve listeriose bestond het frequentst uit een bacteriëmie (74-90%) of een meningitis (21-36%). De sterfte ten gevolge van een invasieve listeriose was hoog, 35-39%. Het hebben van kanker is niet alleen een risicofactor voor het krijgen van een listeriose, het is ook een risicofactor voor overlijden aan listeriose.9

Diagnostiek

Er zijn geen specifieke klinische verschijnselen waarop men de diagnose ‘invasieve listeriose’ kan stellen. Positieve bloed- of liquorkweken zijn nodig om de diagnose te kunnen stellen. Nekstijfheid ontbreekt bij de meeste patiënten met een Listeria-meningitis.2 Omdat de gebruikelijke voedingsbodems voor feceskweken de groei van L. monocytogenes remmen, wordt L. monocytogenes in ons ziekenhuis gekweekt met de ‘triple sugar bouillon’(TSB)-methode gedurende 21 dagen bij 4°C. Bij een positieve feceskweek blijft overigens onduidelijk wat de bron van besmetting is geweest en of patiënt reeds drager was of recent een besmetting heeft opgelopen.

Behandeling

De behandeling van een invasieve listeriose bestaat uit intraveneus amoxicilline (customid.duhs.duke.edu/NL/Main/Start.asp, zoek op ‘Listeria’). De intracellulaire concentratie van amoxicilline kan echter onvoldoende zijn om een complete eradicatie te bereiken. Voor een synergistische bactericide werking kan een aminoglycoside, bijvoorbeeld gentamicine, aan amoxicilline toegevoegd worden.2

Bij allergie voor amoxicilline kan men cotrimoxazol geven. Amoxicilline in combinatie met cotrimoxazol is volgens één retrospectieve studie zelfs effectiever dan de combinatie amoxicilline-gentamicine bij een Listeria-meningo-encefalitis.10 Dit kan worden verklaard doordat cotrimoxazol makkelijk in het intracellulaire milieu terechtkomt, terwijl een aminoglycoside deze eigenschap in veel mindere mate heeft. De relatief beperkte incidentie van een invasieve listeriose bij immuungecompromitteerde patiënten is waarschijnlijk het gevolg van de profylaxe met cotrimoxazol, die veelal gegeven wordt ter voorkoming van een Pneumocystis-pneumonie.

Cefalosporines zijn niet effectief in de behandeling van een infectie met L. monocytogenes.2 Bij zowel patiënt A als patiënt B werd gestart met een cefalosporine, waarop geen klinische verbetering werd gezien. Patiënt B werd zelfs pas koortsvrij nadat wij cotrimoxazol aan de amoxicilline hadden toegevoegd. De geadviseerde duur van de intraveneuze antibiotische behandeling is bij sepsis 2 tot 6 weken en bij meningitis 3 tot 6 weken.

Dames en Heren, koorts en diarree bij een oncologische patiënt kunnen veroorzaakt worden door een invasieve listeriose. Ofschoon L. monocytogenes wijd verspreid voorkomt in onze leefomgeving, is het een zeldzame oorzaak van deze klachten. Waakzaamheid is echter geboden, want de sterfte ten gevolge van invasieve listeriose bij een immuungecompromitteerde patiënt is hoog. Bij deze patiëntengroep leidt ingestie van besmet voedsel meestal tot een bacteriëmie of infectie van het centraal zenuwstelsel. De antibiotische behandeling van eerste keus bestaat uit amoxicilline i.v., eventueel in combinatie met een aminoglycoside of cotrimoxazol. Het is raadzaam de patiënt met een gecompromitteerde cellulaire immuniteit voedingsadviezen te geven (tabel 2).

Leerpunten

• Listeria monocytogenes komt wijd verspreid voor in onze leefomgeving

• Een infectie met Listeria loopt men op door het eten van besmet voedsel.

• Rauwmelkse kazen kunnen besmet zijn met Listeria.

• Bij gezonde mensen lijdt een besmetting met Listeria monocytogenes tot een milde, zelflimiterende gastro-enteritis.

• Patiënten met een gecompromitteerde cellulaire immuniteit hebben een verhoogd risico op een invasieve listeriose.

• De sterfte onder immuungecompromitteerde patiënten met listeriose is hoog.