artikel
Over het placebo-effect bestaan veel misvattingen. Zo leeft bij velen de opvatting dat een derde van alle patiënten reageert op placebo-behandeling, een misverstand dat gebaseerd is op ondeugdelijk onderzoek uit de jaren 50 van de vorige eeuw. Ook wordt het effect in de placebogroep van een klinisch onderzoek vaak verward met het placebo-effect. Immers, het waargenomen effect in de placebogroep bestaat uit meerdere componenten, zoals natuurlijk beloop, Hawthorne-effect (het –meestal positieve – effect dat optreedt bij onderzochten wanneer ze weten dat zij voorwerp van onderzoek zijn), regressie naar het gemiddelde en een eventueel placebo-effect. Daarnaast bestaat hét placebo-effect niet, net zoals hét antibiotica-effect of hét fysiotherapie-effect niet bestaat. Het geloof in het placebo-effect is groot, terwijl zowel de kwantiteit als de kwaliteit van de onderzoeksgegevens waarop dat geloof is gebaseerd, gering is.
Voorgaande zinnen zijn de samenvatting van een artikel over het placebo-effect dat ik bijna 15 jaar geleden in het Tijdschrift schreef.1 In de tussentijd is er weinig veranderd: het geloof is onveranderd groot, de hoeveelheid data is nog steeds gering, en ten opzichte van de toename van kennis die in de rest van de geneeskunde de afgelopen 15 jaar heeft plaatsgevonden, is de achterstand relatief gezien zelfs opgelopen.
Nieuwe data
Zo nu en dan verschijnt er echter een studie over het onderwerp met nieuwe, originele data.2 De auteurs van een recente systematische review zochten alle gerandomiseerde klinische trials waarin een experimentele behandeling ter voorkoming van migraine werd vergeleken met placebo-behandeling. Er werden 5 placebogroepen gedefinieerd op basis van de experimentele interventie: (a) ‘oraal farmacologisch’, (b) ‘oraal plantaardig, vitamine of homeopathisch’, (c) ‘injectie farmacologisch’, (d) ‘chirurgie en acupunctuur’ en (e) ‘elektromagnetische middelen en cognitieve gedragstherapie’. In de placebogroep van in totaal 26 studies waarin een oraal farmacologisch preparaat werd getest, rapporteerde 1 op de 5 patiënten (22%, 95%-BI: 17-28) een reductie van meer dan 50% in aanvalsfrequentie. Van alle patiënten die placebo-acupunctuur kregen (11 studies), rapporteerde 2 op de 5 (38%, 95%-BI: 30-47) een dergelijke afname. Het verschil tussen beide placebo-interventies (placebo-pil vs. placebo-acupunctuur) was statistisch significant (oddsratio: 1,9; 95%-BI: 1,3-2,7). De auteurs concluderen dat placebo-acupunctuur is gerelateerd met een grotere reductie van de aanvalsfrequentie dan inname van een placebo-pil.
Selectie- en informatiebias
Hoewel de systematische review van de hoogste methodologische kwaliteit is, is de interpretatie van de gevonden resultaten niet eenvoudig. De auteurs geven in de discussie aan dat de gevonden resultaten niet per se causaal hoeven te zijn, maar toch wordt in het manuscript regelmatig gesproken over ‘placebo treatment with [x] was associated with greater effects than placebo treatment with [y]’
Er zijn 2 redenen waarom een causale interpretatie van de resultaten lastig is. Ten eerste zullen de verschillende placebogroepen die met elkaar vergeleken worden onderling waarschijnlijk sterk van elkaar verschillen; er is selectiebias. Het is immers zeer aannemelijk dat de patiënten in de groep studies die een oraal, farmacologisch placebopreparaat onderzochten anders zijn dan de patiënten in de placebogroep van de acupunctuurstudies. Het is dan niet zozeer het verschil in de placebo-interventies dat er voor gezorgd heeft dat de aanvalsfrequentie tussen de placebogroepen verschillend was, maar meer de karakteristieken van de deelnemende patiënten. Ten tweede was de vergelijking tussen de verschillende placebogroepen niet geblindeerd, wat waarschijnlijk heeft geleid tot informatiebias. Doordat patiënten wisten in welke groep ze zaten, kan het verschil ook toegeschreven worden aan de kennis over in welke groep men is ingedeeld.
Placebo versus valproïnezuur
Waarom is het aannemelijker dat het grote verschil in aanvalsfrequentie tussen beide placebogroepen door bias komt dan door een werkelijk causaal effect van het type placebo? Een recente Cochrane-review over valproïnezuur, een anti-epilecticum dat bewezen effectief is ter preventie van migraine en ook als zodanig in de Nederlandse richtlijn over dit onderwerp is opgenomen, laat zien dat behandeling met valproïnezuur vergelijkbare getallen oplevert als behandeling met placebo’s in de review.3,4 Van alle patiënten die in de in de valproïnezuurstudies het placebomiddel kregen, rapporteerde 21% een afname van de aanvalsfrequentie van meer dan 50%. In de groep patiënten die valproïnezuur slikten was dit percentage 42% (relatief risico: 2,2; 95%-BI: 1,3-3,7). Ter vergelijking: de percentages uit de review waren 22% voor patiënten die een placebopil kregen en 38% voor patiënten die placebo-acupunctuur kregen. Geloven we werkelijk dat valproïnezuur, een geneesmiddel dat op meerdere punten in het centrale zenuwstelsel die waarschijnlijk betrokken zijn bij migraine aangrijpt, een even groot effect heeft op de preventie van migraine als placebo-acupunctuur?
Conclusie
Naar mijn mening hebben de auteurs feitelijk niets meer laten zien dan een niet-gerandomiseerde, niet-geblindeerde vergelijking van een groep patiënten die er zelf voor kozen om met een placebo-pil behandeld te worden versus een groep patiënten die er zelf voor kozen om met placebo-acupunctuur te worden behandeld. Wat is hier aan de hand? Waarom accepteert JAMA Internal Medicine een artikel waarvan het onwaarschijnlijk is dat de resultaten valide zijn? Waarom vraagt het Tijdschrift om een commentaar op een dergelijk artikel? Waarom is de bespreking van dit onderzoek in de rubriek In het kort niet kritisch over de resultaten?5 Wellicht is het antwoord op deze vragen dat we het zo graag willen zien. We houden van ‘bewijzen’ die onze voorkeuren bevestigen, waardoor onvolkomenheden worden weggeredeneerd en de nadruk komt te liggen op de wenselijkheid van het resultaat.6 Kortom, in onderzoek naar het placebo-effect is de wens vaak de vader van de gedachte.
Literatuur
De Craen AJM. Dwalingen in de methodologie. XVII. Het placebo-effect. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:322-4.
Meissner K, Fässler M, Rücker G, et al. Differential effectiveness of placebo treatments – a systematic review of migraine prophylaxis. JAMA Intern Med. 2013;173:1941-51. doi:10.1001/jamainternmed.2013.10391
Linde M, Mulleners WM, Chronicle EP, McCrory DC. Valproate (valproic acid or sodium valproate or a combination of the two) for the prophylaxis of episodic migraine in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013;24:CD010611.
Commissie Kwaliteit van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Werkgroep Richtlijnen Hoofdpijn. Richtlijnen diagnostiek en behandeling chronisch recidiverende hoofdpijn zonder neurologische afwijkingen. Eerste herziening, 2007. www.neurologie.nl/publiek/beroepsinformatie/richtlijnen/nvn-richtlijnen, geraadpleegd op 12 januari 2014.
Thijs A. Niet alle placebo’s hebben hetzelfde effect – althans bij migraine. Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A7466.
Vandenbroucke JP, de Craen AJM. Alternative medicine: a ‘mirror image’ for scientific reasoning in conventional medicine. Ann Intern Med. 2001;135:507-13.
Artikelinformatie
Placebo-effect
Dit artikel had beter moeten geredigeerd worden. De zinsnede ‘treatment with [x] was associated with greater effects than treatment with [y]’ wijst op associatie, niet causatie. Anders was het gewoon "caused". Daarom was deze opinie ook beter niet geschreven geworden in zulke stellige bewoordingen. De observationele associaties zijn valide, onderbouwd en inhoudelijk verdedigbaar. Zijn vergelijking tussen valproïnezuur en acupunctuur is gebaseerd op het rethorische "Geloven we werkelijk dat valproïnezuur een even groot effect heeft op de preventie van migraine als placebo-acupunctuur?" Waarom niet? Acupunctuur heeft bekende effecten op pijn, zij het dat je overal mag prikken (en dus niet alleen langs de hypothetische meridianen; http://summaries.cochrane.org/CD001218/acupuncture-for-migraine-prophylaxis)
De gemaakte observaties zijn niet experimenteel, en vatbaar voor velerlei oorzaken van verstoring waar De Craen er enige van opnoemt. Dat geldt voor alle observationele waarnemingen. Daaruit concluderen dat ze niet valide zijn gooit alle observationele epidemiologie weg. Het nocebo effect is de spiegel van het placebo effect, en is gemakkelijker te onderzoeken, bvb bij niet-ioniserende electromagnetische straling aan laag vermogen. We kunnen patiënten al dan niet bestralen in een testsituatie waar het enige verschil deze straling is. Dat maakt de zekere uitspraak mogelijk: verbeelding zonder straling maakt ziek, straling zonder verbeelding heeft geen effect. Mocht het placebo effect niet bestaan, het nocebo effect zeker wel.
De kern van de methodologische kritiek is een definitieprobleem: De Craen serveert elders het artikel van Beecher uit 1955 af als ondeugdelijk omdat Beecher het effect in de placebogroep van een onderzoek verwarde met het placebo effect. Dat placebo effect wordt geherdefinieerd als iets dat enkel indirect meetbaar is (de symbolische betekenis), om vervolgens te besluiten dat het niet bestaat of niet is onderzocht bij gebrek aan directe metingen. Dat negeert het centrale principe van de gerandomiseerde trial. Die kan nooit het directe effect van enige behandeling waarnemen. De therapietrouw is nooit absoluut en er zijn steeds cruciale en onmeetbare verschillen tussen trouwe en ontrouwe deelnemers. Het centrale principe is daarom de "intention to treat". Als "intention to treat" is het placebo effect gemakkelijk meetbaar, en komt het overeen met Beecher's effect in de placebogroep.
Voluit geschreven kunnen we de JAMA conclusies herschrijven als "volgens het intention to treat principle observeerden we een groter effect van placebo acupunctuur en van placebo heelkunde dan van placebo pillen in placebo gecontroleerde trials". Geloven we dat? Ik denk dat weinig artsen daaraan twijfelen. De opmerkingen van De Craen zijn terecht, waar hij er op wijst dat het placebo effect heel wat meer is dan enkel het symbolische effect. Dat doet niets af aan het grote effect dat het nemen van placebo neemt op symptomen van ziekte.
Luc Bonneux
Placebo-effect (antwoord auteur)
De zinsnede “treatment with [x] was associated with greater effects than treatment with [y]” wijst op causatie. Bonneux is wellicht op het verkeerde gezet door gebruik van het woord associatie. Mijn causale interpretatie komt echter door gebruik van het woord effect. Een effect is een gevolg op een gebeurtenis die optreedt als resultaat van die gebeurtenis. Hadden de auteurs geschreven dat ‘after treatment with [x] a larger proportion of patients reported ….’, dan was inderdaad geen sprake geweest van een causale interpretatie.
Voorts stelt Bonneux “De gemaakte observaties zijn niet experimenteel, en vatbaar voor velerlei oorzaken van verstoring waar De Craen er enige van opnoemt. Dat geldt voor alle observationele waarnemingen. Daaruit concluderen dat ze niet valide zijn gooit alle observationele epidemiologie weg.” Observationeel onderzoek is inderdaad gevoelig voor verschillende vormen van verstoring, waardoor voorzichtigheid is geboden bij de interpretatie. Dat neemt niet weg dat de validiteit van observationeel onderzoek hoog kan zijn. Er is echter geen twijfel dat juist bij de evaluatie van effecten van medische behandelingen, en dan met name de beoogde effecten, observationeel onderzoek geen goed onderzoeksdesign is. Dus, in dit geval is een observationale onderzoeksopzet verre van ideaal.
In klinisch-wetenschappelijk onderzoek worden gerandomiseerde trials uitgevoerd omdat het al dan niet optreden van een gebeurtenis na een behandeling bij 1 persoon niet causaal geinterpreteerd kan worden. Door de randomisatie ontstaan 2 groepen die prognostisch vergelijkbaar zijn, waardoor verschillen in uitkomst op groepsniveau veelal causaal geinterpreteerd kunnen worden. Causaliteit is dus inderdaad iets wat indirect, op groepsniveau, wordt gemeten. Het centrale principe van de gerandomiseerde trial is dus de vergelijkbaarheid van prognose (afwezigheid van selectie bias). De “intention to treat” analyse van de data is er om deze vergelijkbaarheid van prognose tussen de behandelgroepen in stand te houden, en heeft dus alleen indirect invloed op een causale interpretatie.
De door Bonneux voorgestelde conclusie van het JAMA artikel is onjuist. Ten eerste waren alle analyses in het artikel volgens het “intention to treat” principe uitgevoerd. Daarnaast gebruikt ook Bonneux ook het woord effect. In de review is geen groter effect van placebo acupunctuur geobserveerd ten opzichte van placebo pillen. Naar mijn mening verschilden de patienten in de acupunctuur trials zo veel van de patienten in de pillen trials, dat het resultaat beter verklaard kan worden door selectie bias dan door een effect van het verschil in placebo.
De stelling dat bij onderzoek naar het placebo-effect de wens vader van de gedachte is, zou wel eens waar kunnen zijn.
Ton de Craen
Effect van placebo (2)
De eerste defintie van effect (Engels) is "a change that results when something is done or happens" (Webster dictionary). Dat is niet noodzakelijk causaal. Inderdaad, de strikt causale verklaring is de tweede defintie, volgens de Webster dictionary ("cause and effect").
Overigens kunnen we deze creatieve interpretatieslag achterwege laten. Dit is de conclusie van het artikel volgens het abstract:
"Sham acupuncture and sham surgery are associated with higher responder ratios than oral pharmacological placebos. Clinicians who treat patients with migraine should be aware that a relevant part of the overall effect they observe in practice might be due to nonspecific effects and that the size of such effects might differ between treatment modalities".
De eerste zin is puur beschrijvend, de tweede zin is zeer voorzichtig geformuleerd. Het woord placebo valt niet. De Craen kan een nieuwe linguïstische discussie opzetten over de causale lading van het begrip "non-specific effect", maar dit lijkt dan toch op woordenklieverij.
Luc Bonneux