Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker: welke ontlastingstest?

Opinie
Jan B.M.J. Jansen
Rien M.A. Blankenstein
Chris J. Mulder
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5744
Abstract
Download PDF

artikel

Naar verwachting gaat in september 2013 het landelijke bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker van start. In opdracht van het ministerie van VWS is het RIVM dit momenteel aan het voorbereiden. Een van de taken van het RIVM is om te beslissen over de immunologische ontlastingstest (iFOBT) die daarbij gebruikt gaat worden.

In ons land werd bij voorbereidende proefbevolkingsonderzoeken in Nijmegen, Amsterdam en Rotterdam gebruikgemaakt van de OC-Sensor-test als iFOBT. Destijds was dit de enige gecertificeerde iFOBT in ons land. Op basis hiervan heeft de Gezondheidsraad, na een kosten-batenanalyse, geadviseerd deze test te gaan gebruiken en daarbij een afkapwaarde van 75 ng/ml te hanteren.1 Op grond van de proefbevolkingsonderzoeken kan vrij betrouwbaar worden ingeschat hoeveel personen zullen deelnemen en hoeveel afwijkende testuitslagen er zullen worden gevonden, wat van groot belang is voor de capaciteitsplanning van de coloscopieen.1

Omdat er inmiddels naast de OC-Sensor-test nog andere gecertificeerde immunologische testen in omloop zijn gekomen, volgt het RIVM een procedure van aanbesteding en gunning. De resultaten van deze procedure, waarbij naast de OC-Sensor-test ook de MagStream-test en de FOB Gold-test door een kernteam van deskundigen werden beoordeeld, zijn recent openbaar gemaakt. Tot nagenoeg ieders verrassing heeft het RIVM de levering van de iFOBT niet aan de leverancier van de OC-Sensor-test, maar aan die van de FOB Gold-test gegund. Hierbij gaven de meerkosten van de OC-Sensor ten opzichte van de goedkopere FOB Gold-test de doorslag.

Verrassend, omdat er tot nu toe in ons land geen enkele ervaring is opgedaan met de FOB Gold-test en omdat elders uitgevoerd in-vitro-onderzoek heeft aangetoond dat de OC-Sensor vrijwel steeds beter scoort dan de MagStream en vaak veel beter dan de FOB Gold.2 In 2009 heeft de Britse National Health Service daarom al haar voorkeur uitgesproken voor de OC-Sensor.3

Bevolkingsonderzoek in Frankrijk en Italië

Het team van deskundigen dat door het RIVM is geraadpleegd, moest het verder doen met slechts een zeer beperkt aantal in-vivo-studies waarop veel kritiek is uit te oefenen. Vergelijkend bevolkingsonderzoek in Frankrijk vond weliswaar geen significante verschillen in percentages opgespoorde carcinomen en ‘advanced’ adenomen (poliepen met een diameter > 1 cm) tussen deze 3 iFOBT’s, maar deze studies werden uitgevoerd bij veel hogere afkapwaarden van de OC-Sensor (150-200 ng/ml) en de vergelijking was indirect.4,5 Bovendien hadden deze studies, ondanks een ogenschijnlijk hoog aantal deelnemers, te weinig power en hadden tenminste 40.000 personen per groep getest moeten worden om de gevonden verschillen in positieve testen tussen de OC-Sensor en FOB Gold als ‘statistisch niet significant’ af te kunnen doen.

In het Franse onderzoek gaven OC-Sensor-testen minder vaak een positieve uitslag (3,7%) dan FOB Gold-testen (5,2%), maar was de opbrengst aan carcinomen nagenoeg gelijk (0,28 vs. 0,29%) en gaf de OC-Sensor-test een iets betere opbrengst aan advanced adenomen dan de FOB Gold-test (1,20 vs. 0,98%). Vertaald naar een nationaal bevolkingsonderzoek leveren dergelijke bevindingen al gauw een verschil in enkele tienduizenden coloscopieën op, die – bij gelijkblijvende opbrengst – extra moeten worden uitgevoerd als de FOB Gold als test gebruikt gaat worden. De kosten die aan de extra coloscopieën zijn verbonden, zouden de meerkosten van de OC-Sensor ten opzichte van de goedkopere FOB Gold-test wel eens kunnen overschrijden.

Bij lagere afkapwaarden voor de OC-Sensor-test (100 ng/ml) bleek in een Italiaans onderzoek dat deze test 10-33% gevoeliger was dan de FOB Gold in het opsporen van advanced adenomen en carcinomen.6 Ook dit verschil was niet significant, vanwege het lage aantal carcinomen en advanced adenomen dat werd opgespoord in de relatief kleine groep van ruim 4000 onderzochte personen.

Betrouwbare conclusies mogelijk?

Vanwege de geringe prevalentie van advanced adenomen en carcinomen in de bevolking, is het de vraag of betrouwbaar vergelijkend onderzoek in korte tijd überhaupt wel haalbaar is. Immers, bij een relatief laag aantal deelnemers van enkele duizenden personen kan een gevoeligheidsverschil van 33% tussen de testen al gebaseerd zijn op slechts 2 gemiste carcinomen in een van de testen.6 Er moeten dus vele tienduizenden personen worden onderzocht om betrouwbare gegevens te verkrijgen.

In Nederland wil het RIVM nu, zo kort voor de aanvang van het bevolkingsonderzoek, beide testen zowel in vitro als in een proefbevolkingsonderzoek met elkaar vergelijken, om zo een afkapwaarde voor de FOB Gold-test te bepalen die overeenkomt met 75 ng/ml voor de OC-Sensor. Vanwege de haast die geboden is, wil het RIVM dit doen in een 4e ronde van een lopend proefbevolkingsonderzoek,7 waar slechts 2500 personen aan deelnemen, bij wie het merendeel van de prevalente coloncarcinomen al is ontdekt in eerdere rondes. Hoe wil men dan betrouwbare conclusies gaan trekken? Is het verantwoord om met schaars ZonMw-geld een kostbare studie met enkele duizenden personen op te zetten om dan geconfronteerd te worden met onzekere uitkomsten? Wat voor consequenties verbindt men daar dan aan?

Wij vragen ons daarom af waarom zo kort voor de start van het Nederlandse bevolkingsonderzoek een andere keuze dan de OC-Sensor wordt overwogen en waarom een eventueel vergelijkend onderzoek niet later uitgevoerd zou kunnen worden, binnen het dan lopende bevolkingsonderzoek. Bovendien wordt hiermee veel, kostbaar en zorgvuldig uitgevoerd Nederlands onderzoek – waarop de Gezondheidsraad haar advies heeft gebaseerd – zomaar aan de kant geschoven, ten faveure van een mogelijk inferieure test die in Nederland nooit is onderzocht. Door deze gunning ontstaat onnodige onzekerheid over de haalbaarheid, opbrengst en kosten van het bevolkingsonderzoek naar coloncarcinoom en is het nog maar de vraag of met de gunning wordt voldaan aan het criterium ‘economisch meest voordelige aanbieding’.

Literatuur
  1. Gezondheidsraad. Bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Publicatienr. 2009/13. Den Haag: Gezondheidsraad; 2009.

  2. Guittet L, Guillaume E, Levillain R, Beley Ph, Tichet J, Lantieri O, et al. Analytical comparison of three quantitative immunochemical faecal occult blood test for colorectal cancer screening. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20:1492-501 Medline. doi:10.1158/1055-9965.EPI-10-0594

  3. Lamph SA, Bennitt WE, Brannon CR, Halloran SP. Evaluation Report: Immunochemical faecal occult blood tests. Guildford: NHS/Guildford Medical Device Evaluation Centre; 2009.

  4. Faivre J, Dancourt V, Denis B, Dorval E, Piette C, Perrin Ph, et al. Comparison between a guaiac and three immunochemical faecal occult blood tests in screening for colorectal cancer. Eur J Cancer. 2012;48:2969-76. Medline

  5. Faivre J, Dancourt V, Manfredi S, et al. Positivity rates and performances of immunochemical faecal occult blood tests at different cut-off levels within a colorectal cancer screening programme. Dig Liver Dis. 2012;44:700-4 Medline. doi:10.1016/j.dld.2012.03.015

  6. Rubeca T, Rapi S, Confortini M, et al. Evaluation of diagnostic accuracy of screening by fecal occult blood testing. Comparison of FOBGold and OCSensor assays in a consecutive prospective screening series. Int J Biol Markers. 2006;21:157-61 Medline.

  7. Van Veldhuizen H, Bonfrer JM, Kuipers EJ. Ontlastingstest bevolkingsonderzoek darmkanker. Goede kwaliteit tegen een goede prijs. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6330

Auteursinformatie

Elkerliek Ziekenhuis, afd. MDL-ziekten, Helmond.

Prof.dr. J.B.M.J. Jansen, mdl-arts.

Vrije Universiteit medisch centrum, Amsterdam.

Afd. Klinische Chemie: prof.dr. R.M.A. Blankenstein, klinisch chemicus.

Afd. MDL-ziekten: prof.dr. C.J. Mulder, mdl-arts.

Contact prof.dr. J.B.M.J. Jansen (jbmjjansen@hotmail.com)

Verantwoording

Belangenconflict en financiële ondersteuning: formulieren met een belangenverklaring van de auteurs zijn beschikbaar bij dit artikel op www.ntvg.nl (zoeken op A5744; klik op ‘Belangenverstrengeling’).
Aanvaard op 26 februari 2013

Auteur Belangenverstrengeling
Jan B.M.J. Jansen ICMJE-formulier
Rien M.A. Blankenstein ICMJE-formulier
Chris J. Mulder ICMJE-formulier
Ontlastingstest bevolkingsonderzoek darmkanker
Heb je nog vragen na het lezen van dit artikel?
Check onze AI-tool en verbaas je over de antwoorden.
ASK NTVG

Ook interessant

Reacties

Marie-Louise
Heijnen

De Magstream-test is niet beoordeeld in de aanbestedingsprocedure omdat de leverancier daarvan geen offerte heeft uitgebracht. De derde gegadigde was Biopharm met de Clonatest i-FOB.

Marie-Louise Heijnen, RIVM- Centrum voor Bevolkingsonderzoek

Jan BMJ prof. dr.
Jansen

Terecht wijst Heijnen erop dat in de aanbesteding niet de Magstream®- maar de Clonatest® is meegewogen. Deze omissie is ontstaan doordat het RIVM niet erg scheutig is geweest met het verstrekken van informatie over het aanbestedingsproces en is niet relevant voor ons betoog.

In hun verweer beroepen van Veldhuizen, Bonfrer en Kuipers zich op een AMC studie waarin beide testen in-vitro zijn vergeleken. Ook met een nieuwe buffer scoort de FOBgold® hierin significant (p=0.0002) slechter dan de OCSensor®( www.bevolkingsonderzoekdarmkanker.nl).  Dit bevestigt eerdere publicaties en geeft aan dat aspecifieke interferentie in antigen-antilichaambinding een belangrijke negatieve rol speelt(1). Volgens de opponenten mag de FOBgold® desalniettemin gewoon gebruikt gaan worden in een bevolkingsonderzoek, omdat er in de hele range van gemeten hemoglobinewaarden, evenveel waarden boven als onder een nullijn liggen, gevormd door de gevonden waarde voor de OCSensor® af te trekken van die voor de FOBgold®. Hierbij wordt geen rekening gehouden met de drempelwaarde van de testen op basis waarvan mensen een coloscopie ondergaan. De gevonden verschillen manifesteren zich vooral rond deze drempelwaarden. Juist in dat gebied lijken er meer punten onder de nullijn te liggen ten gunste van de OCSensor®, terwijl bij hogere waarden het omgekeerde het geval lijkt.

Dat er in dit lage meetgebied weldegelijk verschillen zijn wordt gesteund door het Franse proefbevolkingsonderzoek: Bij een gelijk aantal gevonden carcinomen, worden er met de FOBgold® 18% minder advanced adenomen (die minder bloeden) gevonden dan met de OCSensor®. Bovendien moeten er 34% meer coloscopieën voor worden uitgevoerd.

In een bevolkingsonderzoek kan dit dus weldegelijk leiden tot enkele tienduizenden onnodige coloscopieën. Alle gepubliceerde data, geven nu dus aan dat de OCSensor®, al dan niet significant, beter is dan de FOBgold®. Om gelijkwaardigheid van beide testen bij het opsporen van darmkanker te onderzoeken dienen beide testen na een grondige poweranalyse bij dezelfde personen vergeleken te worden. Omdat darmkanker bij maximaal 0.7% van de doelgroep voorkomt, moeten vele tienduizenden personen benaderd worden. Nu gebeurt dit op het laatste moment in een beperkt proefbevolkingsonderzoek, zonder adequate poweranalyse, zodat nooit betrouwbaar kan worden geconcludeerd dat beide testen gelijkwaardig zijn in het opsporen van darmkanker en ontstaat er een te groot risico dat er verkeerde beslissingen worden genomen voor het bevolkingsonderzoek.

Jan BMJ Jansen

Mede namens

Rien MA Blankenstein en

Chris JJ Mulder.

1.         JBMJ Jansen. Radioimmunoassay of cholecystokinin in tissue and plasma. Thesis Katholieke Universiteit Nijmegen. Krips Repro Meppel 1984.