Behandeling van laryngitis subglottica (pseudokroep): steroïden in plaats van stomen

Laryngitis subglottica (pseudokroep), uitgelokt door een virale verwekker, komt bij kinderen tot ongeveer 6 jaar veelvuldig voor (incidentie ongeveer 30 per 1000 kinderen per jaar). De piekincidentie ligt in het 2e en 3e levensjaar. Talrijke virussen kunnen dit ziektebeeld veroorzaken, waaronder para-influenzavirus type 1 en 2, influenzavirus type A, adenovirus, respiratoir syncytieel virus en enterovirussen. De diagnose wordt meestal gesteld op grond van het klinisch beeld, waarbij een acuut ontstane inspiratoire stridor, benauwdheid en blafhoest, met in het algemeen slechts matige temperatuurverhoging zonder hoge koorts, de belangrijkste symptomen vormen. De meeste patiënten hebben een mild verlopend ziektebeeld en herstellen spontaan in enkele dagen, zonder dat specifieke therapie nodig is. In ernstigere gevallen is opname in het ziekenhuis nodig om de progressie van de luchtwegobstructie te controleren en deze zo nodig te behandelen.

Een algemeen aanvaarde behandeling van laryngitis subglottica bestond tot voor enige jaren niet. In 1994 werd in dit tijdschrift een klinische les gepubliceerd waarin een aantal patiënten met laryngitis subglottica werd beschreven en de toentertijd vigerende inzichten met betrekking tot de behandeling van dit ziektebeeld werden uiteengezet.1 Als behandelingsopties werden genoemd: rust in combinatie met stomen met warme vochtige lucht, medicamenteuze behandeling met xylometazolineverneveling of systemisch toegediende corticosteroïden, en, zo nodig, intubatie om in de ernstigste gevallen een vrije luchtweg te garanderen.

De inzichten ten aanzien van de behandeling van laryngitis subglottica zijn de laatste jaren veranderd. Het effect van stomen met warme vochtige lucht, dat in ons land van oudsher bij de behandeling van laryngitis subglottica werd geadviseerd, is wetenschappelijk nooit onderbouwd.2 De rustgevende situatie die door deze behandeling voor het kind wordt gecreëerd is waarschijnlijk belangrijker dan het stomen zelf.3 Stomen is dus geen adequate behandeling en dient niet langer geadviseerd te worden, omdat hierdoor een andere, effectieve behandeling uitgesteld dreigt te worden. Door dit uitstel wordt de kans op het eventueel optreden van respiratoire insufficiëntie vergroot. Verneveling met epinefrine, vooral in Amerika in klinische situaties wel toegepast bij de behandeling van laryngitis subglottica, laat in het algemeen slechts een kortdurende verbetering zien, met een toename van symptomen nadien. In de laatste 8 jaar is een groot aantal onderzoeken gepubliceerd waarin een gunstig effect van corticosteroïden op het beloop van laryngitis subglottica is beschreven. Het gaat hierbij om laryngitis subglottica in verschillende graden van ernst, behandeld met systemisch toegediende of geïnhaleerde corticosteroïden. In dit artikel geven wij een overzicht van de resultaten van deze onderzoeken.

uitkomstvariabelen in klinische onderzoeken

Bij onderzoeken naar de effecten van verschillende behandelwijzen voor laryngitis subglottica zijn weinig objectieve beoordelingscriteria voorhanden. Daardoor is het moeilijk een objectief waardeoordeel over een bepaalde behandeling te geven. In de meeste onderzoeken is met name de ernst van de symptomen beoordeeld, gemeten volgens een ‘pseudokroepscore’. De meest gehanteerde score is die volgens Westley et al. (tabel).4 Bij deze methode worden gescoord: de mate van stridor (0-2), het aanwezig zijn van intercostale en (of) subcostale intrekkingen (0-3), het ademgeruis over de longen (0-2), kleur en eventuele cyanose (0-5) en veranderingen in het bewustzijn (0-5). Hoewel de maximale score aldus 17 bedraagt, hebben de meeste kinderen met laryngitis subglottica geen cyanose of verminderd bewustzijn en komen zij zodoende hooguit tot een totaalscore van 7. Dit is van belang, omdat daarmee de ruimte voor verbetering door een medicamenteuze of andere interventie relatief klein is. In de meeste onderzoeken wordt een verbetering van tenminste 2 punten klinisch relevant geacht.

Andere uitkomstvariabelen die gebruikt worden, zijn: algemene klinische indruk, transcutaan gemeten zuurstofverzadiging, noodzaak tot ziekenhuisopname, duur van de ziekenhuisopname en noodzaak tot intubatie.

systemische corticosteroïden

Er zijn talrijke onderzoeken verricht naar de effecten van corticosteroïden bij laryngitis subglottica. Aanvankelijk kon geen effectiviteit worden aangetoond, maar methodologische fouten leken hierbij een belangrijke verklaring.5 Enige jaren geleden werd een meta-analyse met betrekking tot de effectiviteit van systemische corticosteroïden bij ernstige gevallen van laryngitis subglottica gepubliceerd. In deze analyse werden duidelijk gunstige effecten gezien van intramusculaire toediening van dexamethason (0,6 mg/kg) ten aanzien van de klinische verbetering op korte termijn; ook bleken intubatie en reïntubatie minder vaak noodzakelijk en kon de duur van intubatie worden beperkt.6 In een recent placebogecontroleerd onderzoek werd een gunstig effect aangetoond van een eenmalige gift dexamethason (0,15 mg/kg) per os op het beloop van de symptomen bij 100 kinderen met matig ernstige laryngitis subglottica, die ambulant behandeld werden.7 Door dezelfde onderzoekers werden tevens verschillende doseringen (0,15 mg/kg, 0,3 mg/kg en 0,6 mg/kg) dexamethason oraal toegediend en vergeleken bij 120 opgenomen kinderen met laryngitis subglottica, waarbij alle doseringen even effectief bleken te zijn.8

inhalatiecorticosteroïden

Acute laryngitis subglottica

Inhalatiecorticosteroïden

De eerste berichten over het gebruik van inhalatiecorticosteroïden bij laryngitis subglottica komen uit Hongarije.9 Karoliny et al. behandelden 29 kinderen met de aandoening door middel van verneveling van beclometason.9 In hun publicatie noemen zij de gebruikte doseringen niet. Bij 14 kinderen verbeterde het klinisch beeld binnen één uur. Bij 15 van de 18 kinderen die geen behandeling met inhalatiecorticosteroïden kregen, trad een doorgaande verslechtering op. Dit onderzoek was echter noch placebogecontroleerd, noch dubbelblind van opzet. Sinds 1993 is ook in de westerse literatuur een aantal onderzoeken verschenen dat wel aan deze voorwaarden voldoet.10-12

In deze onderzoeken werd telkens eenmalige behandeling met 2000 ?g budesonide, toegediend per jetvernevelaar, vergeleken met placebo. De conclusies zijn eensluidend: een statistisch significante, alsook klinisch relevante verbetering van de pseudokroepscore werd gezien in de met budesonide behandelde groepen, waarbij ziekenhuisopname minder vaak of korter nodig was. Het is opvallend dat deze drie onderzoeken eenzelfde opzet kennen met een vaste dosering budesonide toegediend per jetvernevelaar. Dosis-effectonderzoeken, waarin een optimaal doseringsschema van budesonide bij laryngitis subglottica wordt vastgesteld, zijn tot op heden niet verricht. Johnson et al. verrichtten een onderzoek waarbij dexamethason werd verneveld in verschillende doseringen (10, 15 of 20 mg), naargelang het lichaamsgewicht ( 12 kg).13 Hoewel een klinische verbetering werd waargenomen na 4 uur, hield dit niet lang aan en werd geen vermindering van de noodzaak tot ziekenhuisopname gezien. De auteurs concludeerden daarom dat een dergelijke therapie met dexamethasonverneveling niet aangeraden moet worden.

In een onderzoek waarin 17 patiënten met matig ernstige symptomen van laryngitis subglottica werden behandeld met het inhalatiecorticosteroïd fluticason (toegediend als dosisaërosol: 2 × 1000 ?g met een interval van 30 min met behulp van een voorzetkamer met neus-mondmasker (Babyhaler; Glaxo Wellcome, Zeist)), konden wij geen gunstig therapeutisch effect van deze behandeling ten opzichte van placebo vaststellen.14 De waarschijnlijkste verklaring voor het ontbreken van een dergelijk effect moet volgens ons gezocht worden in onvoldoende depositie van medicatie in de subglottische regio bij de gekozen toedieningsvorm.

Inhalatiecorticosteroïden versus systemische corticosteroïden

In een onderzoek, waarin dexamethason oraal (0,6 mg/kg) werd vergeleken met budesonideverneveling (2000 ?g) bij in het ziekenhuis opgenomen kinderen met laryngitis subglottica, bleken beide behandelregimes even effectief wat betreft symptoomreductie en vereiste ziekenhuisopnameduur.15

In een ander placebogecontroleerd onderzoek werd onderzocht of toevoeging van budesonideverneveling (2000 ?g) aan oraal toegediend dexamethason (0,6 mg/kg) zinvol was.16 Vier uur na verneveling werd in de met budesonide behandelde groep bij 86 van de kinderen een klinisch en statistisch significant lagere symptoomscore gevonden tegenover een verbetering bij 56 van de kinderen die alleen dexamethason per os hadden gekregen.

Inhalatiecorticosteroïden versus epinefrineverneveling

Fitzgerald et al. deden een vergelijkend onderzoek naar de effecten van behandeling met epinefrineverneveling (4 mg) versus verneveling van budesonide (2000 ?g) bij kinderen met laryngitis subglottica.17 De kinderen uit beide onderzoeksgroepen toonden een vergelijkbare verbetering van het symptomenbeeld. Eerder werd aangenomen dat het effect van epinefrineverneveling slechts kortdurend aanhoudt, zodat de kinderen tenminste 6 uur nadien geobserveerd moesten worden. In een aantal onderzoeken ging men het gebruik na van epinefrineverneveling in combinatie met systemische steroïden.18-20 De toegevoegde waarde van epinefrine bij de behandeling met corticosteroïden bleek slechts gering.

Inhalatiecorticosteroïden versus xylometazolineverneveling

Hoewel in de dagelijkse praktijk enige jaren geleden wel toegepast, zijn er met betrekking tot verneveling van xylometazoline bij laryngitis subglottica geen gepubliceerde gegevens beschikbaar. Vergelijkende onderzoeken van xylometazolineverneveling versus corticosteroïden ontbreken eveneens.

Recidiverende laryngitis subglottica

Inhalatiecorticosteroïden

Osvath et al. bestudeerden het nut van inhalatiecorticosteroïden als preventief toegediende medicatie bij kinderen met recidiverende episoden met laryngitis subglottica.21 Er kregen 43 kinderen ofwel onderhoudstherapie 2 maal daags gedurende een langere periode ofwel, naar het inzicht van de ouders, vanaf de eerste prodromi van een mogelijk nieuwe episode met laryngitis subglottica. Tweederde van het aantal aldus behandelde kinderen kreeg geen aanvallen van laryngitis subglottica meer en ook het aantal ziekenhuisopnamen bij kinderen die nog wel laryngitis-subglottica-aanvallen kregen, nam sterk af.

In dit onderzoek suggereren de auteurs dat onderhoudstherapie met inhalatiecorticosteroïden voor enkele kinderen met frequent recidiverende laryngitis subglottica wellicht een optie is. Het onderzoek is echter niet placebogecontroleerd uitgevoerd. Gezien het gunstige en snelle effect van steroïden bij een acuut recidief lijkt tussentijdse preventieve behandeling in het algemeen niet aangewezen.

werkingsmechanisme

De aangehaalde onderzoeken laten duidelijk de effectiviteit van corticosteroïden bij de behandeling van laryngitis subglottica zien. Hun werkingsmechanisme daarbij is niet goed bekend. De anti-inflammatoire effecten van steroïden berusten waarschijnlijk op de remming van de synthese van verscheidene inflammatoire eiwitten, waardoor de inflammatoire kettingreactie wordt tegengegaan. Hiervoor is beïnvloeding van de eiwitsynthese nodig via de intracellulaire glucocorticoïdreceptor. Het duurt tenminste 2 uur alvorens een dergelijk effect via de veranderde eiwitsynthese kan worden waargenomen.22-24 Opvallend is echter het snelle effect van steroïden bij laryngitis subglottica (binnen 30 min). Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door de belangrijke vasoconstrictieve eigenschappen van steroïden. De afname van het subglottische oedeem zou dan berusten op het afnemen van de capillaire verwijding en de doorlaatbaarheid. Ook hierdoor zal de concentratie van pro-inflammatoire factoren afnemen. Er kan dus sprake zijn van een combinatie van enerzijds een snelwerkend mechanisme (vasoconstrictie), dat de snelle verbetering teweegbrengt, en anderzijds een trager mechanisme (uitdoven van de inflammatoire cascade), dat de aanhoudende verbetering bewerkstelligt. 2526 Het is mogelijk dat, wanneer de corticosteroïden in voldoende concentratie lokaal worden toegediend, met name vasoconstrictie nog sneller intreedt. Indien dit zo is (onderzoeken wijzen dit vooralsnog niet uit), verdient verneveltherapie de voorkeur boven systemische toediening van steroïden.

conclusie

Behandeling met stomen met warme vochtige lucht bij laryngitis subglottica dient niet langer te worden geadviseerd. In milde gevallen van laryngitis subglottica is in het algemeen geen specifieke behandeling noodzakelijk. In ernstiger gevallen dient een behandeling met corticosteroïden te worden gestart. Enigszins arbitrair kan hierbij een pseudokroepscore van 4 of hoger worden aangehouden (zie de tabel). Een eenmalige dosis corticosteroïden is meestal effectief. Hierbij zijn dexamethason per os (0,15 mg/kg lichaamsgewicht) en budesonideverneveling met een jetvernevelaar (2 mg) even effectief. Het effect van andere corticosteroïden bij acute laryngitis subglottica is onvoldoende onderzocht. Op theoretische gronden werken inhalatiecorticosteroïden wellicht sneller dan systemische steroïden en hebben ze minder bijwerkingen. In een eenmalige lage orale dosis is dexamethason echter volkomen veilig, meestal gemakkelijk toe te dienen en veel goedkoper dan budesonideverneveling.

Na toediening van corticosteroïden is observatie van het kind door ouders en (of) arts aangewezen, zodat men zich kan overtuigen van het gunstige effect van de ingestelde therapie. Dit wordt in het algemeen snel bereikt (uiterlijk binnen 2 h, maar veelal binnen 30 min). Indien echter verbetering van de symptomen na toediening van corticosteroïden uitblijft of zelfs verdere progressie van respiratoire symptomen optreedt, is opname in het ziekenhuis geïndiceerd.