Hypertensie door arteriële fibromusculaire dysplasie

Zie ook de artikelen op bl. 237, 241, 245 en 250.

Dames en Heren,

Omdat hypertensie bij 90 van de patiënten in wezen niet meer is dan louter een hoge bloeddruk – aangeduid met de treffende term essentiële of primaire hypertensie – lijkt zoeken naar een oorzaak van hypertensie een weinig bezielende bezigheid. Toch is het opsporen ervan belangrijk, omdat de therapeutische mogelijkheden bij secundaire hypertensie aanzienlijk kunnen zijn. De volgende ziektegeschiedenissen betreffen een vastomlijnd ziektebeeld als oorzaak voor de hypertensie, waarvan de behandeling echter niet altijd eenvoudig is.

Patiënt A, een 26-jarige vrouw, werd naar ons verwezen wegens moeilijk te behandelen hypertensie. Zij had voornamelijk hoofdpijnklachten. De hypertensie was 7 jaar tevoren ontdekt bij een controle vanwege het gebruik van de anticonceptiepil (levonorgestrel 250 µg-ethinylestradiol 50 µg). Het staken van de orale anticonceptie had op de bloeddruk geen invloed. Er was geen overmatig dropgebruik, wel rookte patiënte 30 sigaretten per dag. In de familie zou geen hypertensie voorkomen. De bloeddruk was zonder medicatie 180125 mmHg en met medicatie (een combinatie van atenolol, furosemide en amiloride) 14595 mmHg. Fundoscopie toonde licht vernauwde netvliesarteriën; papiloedeem of bloedingen waren niet aanwezig. In de bovenbuik was aan de rechter zijde een systolisch vaatgeruis hoorbaar. Het routine-laboratoriumonderzoek leverde geen afwijkende uitslagen op. Elektrocardiografie (ECG) en röntgenonderzoek van de thorax gaven evenmin afwijkende resultaten; er waren geen aanwijzingen voor hypertrofie van de linker ventrikel.

Omdat men bij een abdominaal vaatgeruis bij patiënten met hoge bloeddruk alert moet zijn op het bestaan van een vernauwing van één van de nierarteriën, werd scintigrafie van de nieren met ^99mTc-di-ethyltriamine-penta-azijnzuur (DTPA) uitgevoerd. Hierbij werd een vrijwel symmetrische opname en uitscheiding van het radiofarmacon door beide nieren gezien, met een rechts-linksverhouding van de opname van 4654 (dat is binnen het normale bereik). Hoewel dit tegen de aanwezigheid van een nierarterie-stenose pleit, werd toch angiografie van de nierarteriën verricht, gecombineerd met selectieve bloedafname uit de niervenen voor bepaling van de plasmarenine-concentratie. Bij angiografie kwam in beide nierarteriën over een vrij lang traject een serie vernauwingen aan het licht, waardoor de arteriën het aspect hadden van een zogenaamde rozenkrans of kralensnoer. De diagnose luidde ‘hypertensie bij fibromusculaire dysplasie in beide nierarteriën’.

Een aanwijzing dat deze dysplastische veranderingen ook werkelijk de oorzaak waren van de hypertensie, werd geleverd door de plasmareninewaarden, gemeten in de aorta en de beide niervenen (tabel). Hoewel de waarde van renine in de perifere circulatie binnen het normale bereik was, was er rechts in de niervene een verhoogde renineconcentratie ten opzichte van de arterie (hoge va-ratio). Waarschijnlijk droeg dus in ieder geval de rechter nier bij aan de bloeddrukverhoging, een bloeddrukverhoging die bestrijding vereiste met een combinatie van 3 middelen. Bovendien was het aannemelijk dat de linker nier niet adequaat op de bloeddrukverhoging kon reageren met toegenomen zoutuitscheiding, vanwege stenose in de linker nierarterie. Patiënte werd behandeld door middel van percutane transluminale renale ballonangioplastiek (PTRA). Rechts gelukte het goed het vernauwde traject met een balloncatheter te verwijden, links reikte de afwijking tot ver in de nier en kon intrarenaal slechts geringe dilatatie bereikt worden. Na deze procedure bleef patiënte hypertensie houden, doch deze was minder ernstig dan tevoren: zonder medicatie was de bloeddruk 150100 mmHg, met enalapril 12085 mmHg. Bij een recent spreekuurbezoek, 9 jaar na de behandeling, gebruikte patiënte nog steeds enalapril bij een ongewijzigde normale bloeddruk en een normale nierfunctie.

Bij patiënt B, een vrouw van 24 jaar, werd tijdens een keuring hypertensie geconstateerd. Zij had voortdurend een gevoel van druk op het hoofd, die geleidelijk in ernst toenam. Bij opname in de kliniek was de bloeddruk zonder medicatie 180120 mmHg. In epigastrio was een systolisch geruis hoorbaar, in de flanken werd geen geruis gehoord. De resultaten van het routine-laboratoriumonderzoek en het ECG en de thoraxfoto's waren normaal. Scintigrafisch onderzoek van de nieren met ^99mTc-mercapto-acetyl-triglycine (MAG3) toonde vertraagde opname en uitscheiding van het radiofarmacon door de rechter nier, met een rechts-linksverhouding van de opname van 3862 (dit is afwijkend). Bij angiografie bleek dat rechts 2 nierarteriën aanwezig waren, met distaal in de bovenpoolsarterie een stenose met poststenotische dilatatie. Bloedmonsters ter bepaling van plasmarenine werden afgenomen tijdens medicamenteuze therapie met een calciumantagonist (amlodipine). Dit middel beïnvloedt de renineconcentratie nauwelijks. De renineconcentratie in de aorta was sterk verhoogd (zie tabel). De verhouding van de renineconcentratie in de niervene ten opzichte van die in de aorta (va-ratio) was aan de aangetaste rechter zijde wel binnen het normale bereik, maar aan de contralaterale zijde abnormaal laag, hetgeen wijst op suppressie van de renineproduktie aan die kant.

De diagnose luidde dan ook ‘renovasculaire hypertensie door fibromusculaire dysplasie in de rechter nierarterie’. Na succesvolle dilatatie van de afwijking in de aangetaste arterie door middel van PTRA daalde de bloeddruk tot 11580 mmHg. De nierfunctie bleef na de ballondilatatie ongestoord. De bloeddrukwaarden in het daaropvolgende jaar waren gemiddeld 12075 mmHg zonder medicatie.

Bij patiënt C, een vrouw van 44 jaar, was op 15-jarige leeftijd een verhoogde bloeddruk ontdekt. Zij had geen klachten. In de familie kwam geen hypertensie voor. Patiënte werd toen wij haar zagen niet behandeld. De bloeddruk was 180105 mmHg zonder medicatie. In de buik werd geen geruis gehoord. Bij deze patiënte werd bij MAG3-renografie nauwelijks asymmetrie gevonden in de opname van het radiofarmacon (rechts-linksverhouding: 4357), maar de uitscheiding van het radiofarmacon door de rechter nier geschiedde trager dan die door de linker. Bij angiografie bleken rechts 2 nierarteriën aanwezig, die beide over een lang traject vernauwingen met ‘kralensnoer’-aspect vertoonden (figuur, afbeelding a). De bloedmonsters ter bepaling van de plasmarenine-concentratie werden afgenomen terwijl patiënte combinatietherapie gebruikte: calciumantagonist, ‘angiotensine-converting enzyme’ (ACE)-remmer en bètablokker (zie de tabel). ACE-remmers veroorzaken verhoging van de reninespiegels, bètablokkers daarentegen verlaging. Het effect op de arteriële of perifeerveneuze reninespiegels is daarom niet goed voorspelbaar. De va-renine-ratio over de nieren wordt door deze medicatie echter niet beïnvloed.

Bij patiënte werd in het veneuze bloed afkomstig uit de rechter nier een hogere concentratie renine gemeten dan in het arteriële bloed, terwijl de linker nier geen renine aan het bloed afleverde (zie de tabel). Daarom werd de rechter nier met de langgerekte stenosen van de 2 arteriën oorzakelijk geacht voor de hypertensie en werd na selectieve catheterisatie de onderste arterie met behulp van PTRA gedilateerd. Hierna was de doorgankelijkheid van die arterie duidelijk toegenomen (zie de figuur, afbeelding b). De bloeddruk was na deze procedure echter onveranderd, zodat de antihypertensie-medicatie niet gestaakt kon worden. Na enkele maanden werd daarom ook dilatatie van de bovenste rechter nierarterie uitgevoerd. In de eerste 3 maanden na dilatatie was de bloeddruk 14590 mmHg, maar 8 maanden later was deze gestegen naar 170100 mmHg zonder medicatie.

Fibromusculaire dysplasie wordt gedefinieerd als: een niet-atherosclerotische en niet-inflammatoire vaatziekte van middelgrote arteriën. Hoewel de aandoening haar bekendheid te danken heeft aan het vóórkomen in de nierarteriën, is dit zeker niet de enige locatie; ook in de A. carotis, de A. vertebralis, de A. subclavia, de intestinale arteriën en in de iliofemorale arteriën is fibromusculaire dysplasie beschreven, steeds met min of meer specifieke symptomen, afhankelijk van het stroomgebied van de aangetaste arterie. Bij een kwart van de patiënten komt fibromusculaire dysplasie in 2 of meer organen voor.1

Het min of meer specifieke symptoom van fibromusculaire dysplasie van één of meer nierarteriën is hypertensie. Het is het verband tussen deze vorm van nierarterie-stenose en de verhoogde bloeddruk, dat de aanleiding vormde tot het bespreken van deze patiënten. Het onderkennen van dit verband is problematisch, omdat enerzijds fibromusculaire dysplasie een zeldzame oorzaak is van hypertensie en anderzijds het opheffen van de stenose niet altijd tot voldoende daling van de bloeddruk leidt, zodat de oorzakelijke rol van de stenose dan onduidelijk is.

Bij hypertensie wordt in 1-5 van de gevallen een nierarterie-stenose gevonden.23 Bij ongeveer een kwart van de patiënten wordt de vernauwing veroorzaakt door fibromusculaire dysplasie, bij de overige door atherosclerose van de nierarteriën.4 Fibromusculaire dysplasie wordt onderscheiden in 3 vormen, op grond van het weefseltype dat dysplastisch is geworden: tunica intima, media of adventitia. Tunica media-fibroplasie wordt bij circa 85 van alle vormen van fibromusculaire dysplasi gevonden en is röntgenologisch herkenbaar aan het karakteristieke ‘rozenkrans’- of ‘kralensnoer’-aspect. Ter plaatse van de vaatwandvernauwingen zijn bij histopathologisch onderzoek richels van compact bindweefsel aanwezig, die worden afgewisseld met een dunne tunica media-wand, waar het bloedvat wijder is, soms met vorming van een aneurysma.5 Behalve aan het weefselaspect is fibromusculaire dysplasie ook te herkennen aan de plaats; kenmerkend in de nier is aantasting van het distale deel van de A. renalis, soms in combinatie met afwijkingen in de vertakkingen.

Helaas levert de anamnese nauwelijks een bijdrage tot de diagnose ‘fibromusculaire dysplasie’. Een zeer hoge bloeddruk bij een jonge vrouw moet zeker aan het ziektebeeld doen denken. Het gebruik van orale anticonceptie kan bij een dergelijke patiënte echter ook aan hypertensie bijdragen. Soms is hoge bloeddruk bij een patiënt met fibromusculaire dysplasie pas een korte periode bekend. Dit zou kunnen wijzen op een snelle ontwikkeling van de dysplastische afwijkingen, maar het kan ook een weerspiegeling zijn van de ernst van de hypertensie. Een klassiek geruis in epigastrio wordt bij een nierarterie-stenose gehoord bij 46-75 van de patiënten; het is echter ook bij 10-33 van de patiënten met essentiële hypertensie te horen.67

Het routine-laboratoriumonderzoek biedt evenmin aanknopingspunten voor de diagnose; ondanks vaak verhoogde renine- en aldosteronspiegels blijft de kaliumconcentratie gewoonlijk binnen het normale gebied. Zelfs bij dubbelzijdige fibromusculaire dysplasie is de nierfunctie meestal normaal.

De diagnose ‘fibromusculaire dysplasie’ is met behulp van angiografie over het algemeen niet moeilijk te stellen. Bij patiënten A en C was een duidelijk ‘kralensnoer’-aspect van de nierarteriën zichtbaar. Als alleen een enkele insnoering te zien is met poststenotische dilatatie, zoals bij patiënte B, kunnen de leeftijd van de patiënt en het ontbreken van (risicofactoren voor) atherosclerose bijdragen aan het stellen van de juiste diagnose.

Diagnostiek; pathofysiologie

Het cruciale punt in de diagnostiek is het aantonen van een oorzakelijk verband tussen de dysplastische vaatwandafwijkingen en de verhoogde bloeddruk. Fibromusculaire dysplasie in de nierarteriën hoeft niet altijd gepaard te gaan met hypertensie. Kennis van de pathofysiologie van renovasculaire hypertensie biedt houvast bij het aantonen van een oorzakelijk verband. Verlaging van de perfusiedruk ten gevolge van stenose van de nierarterie leidt tot verhoogde renineproduktie door de nier. Dit heeft tot gevolg dat de spiegel van renine in het perifere bloed stijgt en daardoor de omzetting van angiotensinogeen-angiotensine I tot angiotensine II. Door de vaatvernauwende werking van angiotensine II en ook door de zoutretinerende werking van dit peptide, zowel via aldosteron als door een directe invloed op de nier, ontstaat hypertensie. Bloeddrukverhoging en renale zoutretentie, en ook angiotensine II zelf, onderdrukken de renale produktie van renine, zodat de spiegels van renine, angiotensine II en aldosteron weer dicht bij de normale bovengrens of zelfs binnen het normale bereik komen te liggen. Gegeven het bestaan van de hypertensie, is de produktie van renine echter nog steeds als te hoog te beschouwen.

De renale renineproduktie kan worden gemeten door het arterioveneuze verschil in de plasmarenine-concentratie over de nier te vermenigvuldigen met de renale plasmadoorstroming. Het arterioveneuze verschil in renine is echter meestal klein ten opzichte van de afzonderlijke waarden in arterie en vene. Daarbij komt dat de nauwkeurigheid van de reninebepaling recht evenredig is met de hoogte van de uitkomst. Het arterioveneuze verschil in renine is daarom vaak niet nauwkeurig te meten. Bovendien zijn er nog geen praktische technieken voorhanden om de eenzijdige nierdoorbloeding te bepalen. We moeten ons daarom behelpen met bepaling van deverhouding tussen de renineconcentratie in de niervene en de concentratie in de nierarterie. Is deze ratio gelijk aan 1, dan wordt er door de nier geen renine aan de perifere circulatie afgegeven, is deze ratio > 1, dan is dit wel het geval. Bij essentiële hypertensie is de va-renine-ratio 1,10-1,45. Een verhoogde ratio wijst niet noodzakelijkerwijs op verhoogde produktie, maar kan ook het gevolg zijn van afgenomen nierdoorbloeding. Hoe het ook zij, een verhoogde ratio over de nier met arteriestenose wijst erop dat de anatomische afwijking functionele gevolgen heeft. Deze functionele betekenis van één eenzijdige stenose wordt bevestigd door een verlaagde va-renine-ratio aan de niet-aangetaste kant. Bij een dubbelzijdige nierarterie-stenose is vaak één zijde de oorzaak van de hypertensie, hetgeen zich eveneens uit de renine-ratio's laat afleiden.

Behandeling

Indien bij een patiënt het verband tussen de fibromusculaire dysplasie en de hypertensie aannemelijk is gemaakt, wordt hiermee de keuze van behandeling vergemakkelijkt. Over het algemeen wordt gestreefd naar het opheffen van de vernauwing(en) in de aangetaste arterie. Chirurgisch is dit mogelijk door reconstructie van de A. renalis of door het aanleggen van een aortorenale omleiding. Vanaf circa 1978 is behandeling door middel van PTRA gangbaar geworden. Bij 37-57 van de patiënten wordt na PTRA of chirurgie een normale bloeddruk bereikt, gedefinieerd als een diastolische bloeddruk 18-12 Het aantal complicaties na PTRA of chirurgie is bij fibromusculaire dysplasie veel geringer (circa 3) dan bij atherosclerose (circa 8), hetgeen vooral is toe te schrijven aan het ontbreken van extrarenale atherosclerose bij de meeste patiënten met fibromusculaire dysplasie.

Onze patiënte A had aan beide zijden een nierarterie met fibromusculaire dysplasie. De va-renine-ratio was aan de rechter kant duidelijk verhoogd, met ontbreken van renineafgifte aan de linker kant. Op grond van deze gegevens werd de rechter nier als oorzaak gezien van de hypertensie en werden de vernauwingen in de rechter nierarterie gedilateerd. Het resultaat is bevredigend: er is normotensie bereikt onder behandeling met één bloeddrukverlagend middel.

Patiënte B had fibromusculaire dysplasie in één van haar nierarteriën aan de rechter zijde, met een duidelijk verhoogde renineconcentratie in de perifere circulatie. Hoewel de va-renine-ratio over de rechter nier volgens onze criteria niet verhoogd was, was deze stenose functioneel toch belangrijk, blijkens de verhoogde renineconcentratie in de perifere circulatie en blijkens de verlaagde ratio aan de gezonde kant. Na PTRA is deze patiënte van haar hypertensie genezen.

Bij patiënte C waren de 2 nierarteriën aan de rechter zijde beide door fibromusculaire dysplasie aangetast. De verhoogde renineconcentratie in de perifere circulatie is moeilijk te duiden; deze kan het gevolg zijn van de behandeling met een ACE-remmer, maar kan ook passen bij de nierarterie-stenose. De va-renine-ratio over de rechter nier was laag normaal en over de linker nier duidelijk verlaagd. Het laatste wees erop dat de stenose aan de rechter kant functionele betekenis had. Bij deze patiënte was het verband tussen de hypertensie en de aanwezigheid van nierarterie-stenose echter het minst overtuigend en was ook het resultaat van de behandeling met PTRA het minst duidelijk.

Dames en Heren, patiënten met hypertensie en fibromusculaire dysplasie van de nierarteriën zijn een uitdaging voor de behandelende arts, omdat deze beide afwijkingen niet noodzakelijkerwijs oorzakelijk met elkaar verbonden zijn. Indien dit verband wel kan worden vastgesteld, blijkt ballondilatatie bijzonder effectief te zijn.