Zwarte urine of zwart oogwit? Denk aan alkaptonurie
Open

Casuïstiek
23-12-2013
Nanda P. Gubbels, Merijn H. Sijbrand en Ron Onstenk

Achtergrond

Alkaptonurie is een zeldzame stofwisselingsziekte met een deficiëntie in het gen voor homogentisinezuuroxidase. Hierdoor hoopt het homogentisinezuur op, wat leidt tot afzetting van pigment in het steun- en bindweefsel in het lichaam. Dit geeft klachten en symptomen in verschillende orgaansystemen zoals premature artrose, donker verkleurde urine, zwarte sclerae, zwartverkleuring van de aortakleppen en een toegenomen kans op nier- en galstenen. Diverse specialisten kunnen patiënten tegenkomen met deze ziekte. De diagnose wordt vaak gemist.

Casus

Wij beschrijven een 69-jarige vrouw die vanwege gewrichtsklachten werd geopereerd, waarbij zwart kraakbeen opviel. Zij bleek ook al jarenlang oog- en hartklachten te hebben. Pas op late leeftijd werd zij gediagnosticeerd met alkaptonurie.

Conclusie

Curatieve behandeling van alkaptonurie is niet mogelijk, maar vroege herkenning kan de kwaliteit van leven wel verhogen. Preventieve controles en begeleiding zijn dan ook noodzakelijk.

Inleiding

Als meer beroepsbeoefenaars op de hoogte zouden zijn van de kenmerken van alkaptonurie zou die diagnose al bij de eerste symptomen gesteld kunnen worden. Nu gebeurt dat vaak pas op latere leeftijd, omdat de ziekte uiterst zeldzaam is en de pathognomonische symptomen daardoor gemist worden.

Het belangrijkste en meest in het oog springende symptoom van alkaptonurie is zwartverkleuring van het kraakbeen en van de urine en andere lichaamsexcreten. Zowel de patiënt zelf als diens ouders zouden dergelijke signalen kunnen zien, maar de ziekte zou ook aan het licht kunnen komen bij een bezoek aan de huisarts, kinderarts, kno-arts, thoraxchirurg, internist, oogarts, dermatoloog, gynaecoloog en met name aan de reumatoloog en orthopeed.

Wij beschrijven hier een patiënte die al vanaf zeer jonge leeftijd zichtbare afwijkingen had die pasten bij alkaptonurie. Omdat niemand de symptomen had herkend werd de diagnose pas gesteld toen zij 69 jaar oud was. Ondanks het ontbreken van adequate therapie is vroege onderkenning van alkaptonurie van belang voor de kwaliteit van leven.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 69-jarige vrouw, kwam bij de orthopeed met schouder- en knieklachten. Wegens ernstige aortaklepstenose was bij patiënte eerder een hartklep vervangen. Bij lichamelijk onderzoek had zij schouder- en knieklachten passend bij artrose. Verder viel een verkleuring op van haar oogwit, neuspunt en oorschelpen (figuur 1). Röntgenfoto’s van de schouder en knie lieten het beeld van artrose zien. Beeldvormend onderzoek van de lage wervelkolom toonde een forse intravertebrale artrose, spondylose, ankylose en discusversmalling.

Vanwege de schouderklachten werd de schouderkop vervangen door een prothese. Peroperatief zagen wij een bijzondere zwartverkleuring van het resterende kraakbeen van de humeruskop. Dit werd geduid als mogelijk het gevolg van een eerdere haemarthros. Enkele maanden later volgde een artroscopie van de knie, waarbij opnieuw opvallende zwartverkleuring opviel, dit keer van zowel de condylen als de menisci (figuur 2). Ook nu kon de patholoog geen duidelijke verklaring voor de zwartverkleuring vaststellen. Bij navraag bleek de urine van patiënte zwart te verkleuren, net als transpiratievlekken in haar kleding. Omdat hierdoor de verdenking rees op de ziekte alkaptonurie werd haar urine vervolgens geanalyseerd op verhoging van de concentratie homogentisinezuur. Die waarde bleek inderdaad verhoogd, waarmee de diagnose ‘alkaptonurie’ was bevestigd.

Beschouwing

Alkaptonurie is een zeldzame, familiaire, autosomaal recessieve aandoening. Door een deficiëntie in het gen voor homogentisinezuuroxidase, een enzym in het fenylalanine-tyrosinemetabolisme, hoopt homogentisinezuur (HGZ) zich op (figuur 3). Het accumulerende HGZ wordt omgezet in de toxische metaboliet benzoquinonazijnzuur, een voorloper van het polymere pigment dat wordt afgezet in bindweefsel. Dit pigment kleurt onder ander het kraakbeen, de urine en andere lichaamsexcreten zoals zweet, zwart. De toxische metaboliet wordt ook verantwoordelijk gehouden voor een reactie met het kraakbeen wat leidt tot degeneratie van het weefsel.1

Bij patiënten is er meestal sprake van de trias van symptomen: zwartverkleuring van het kraakbeen ofwel ochronose, ernstig degeneratieve kraakbeenafwijkingen op jonge leeftijd ofwel premature arthrosis deformans, en een verhoogde uitscheiding van HGZ in de urine wat na ongeveer 24 h blootstelling aan zonlicht leidt tot zwartverkleuring van de urine. De zwarte urine is vaak een van de eerste klinische symptomen. Het heeft een belangrijke diagnostische betekenis omdat het een goedkope en eenvoudige manier is om de aandoening aan te tonen. De premature arthrosis deformans komt klinisch vaak tot uiting in de vorm van ankylose en spondylose van de lumbosacrale wervelkolom en artrose van de knieën. Dit treedt meestal al op in de late adolescentie. Vaak valt echter pas op latere leeftijd bij operaties het zeer verrassende en curieuze beeld van zwartverkleurd kraakbeen op.

Daarnaast kunnen zich ook cardiovasculaire problemen voordoen. Ochronotisch pigment slaat neer in de intima van de aorta, het endocard, de kransslagaders en aortakleppen en kan onder andere aortaklepstenose tot gevolg hebben. Verder kunnen als gevolg van een verhoogde HGZ-waarde nierstenen, galstenen en speekselklierstenen ontstaan.2

Als verkleuring van de urine wijst op alkaptonurie kan de diagnose bevestigd worden met de –– duurdere – analyse op verhoogde uitscheiding van HGZ of eventueel met DNA-onderzoek op mutaties in het gen voor homogentisinezuuroxidase.3

Onze patiënte had nooit met medisch specialisten gesproken over een andere zwartkleuring dan die van haar oogwit, voordat de orthopeed er naar vroeg. Dat zij dit onvermeld liet heeft er waarschijnlijk toe geleid dat de diagnose pas laat werd gesteld. Mogelijk heeft daarbij ook een rol gespeeld dat de oogarts de ziekte niet kende.

Therapie

Een goede behandeling voor alkaptonurie is er nog niet. Onderzoek daarnaar vindt nauwelijks plaats aangezien de aandoening zeldzaam is en een incidentie heeft van 1:1.000.000.2,4 Tot nu toe is de behandeling gericht op verlaging van de oxidatie van de toxische metaboliet HGZ (zie figuur 1). Dat kan via een eiwitarm dieet dat de aanvoer van fenylalanine vermindert, het basisaminozuur in de oxidatieketen van HGZ. Dieetrestricties voor het leven zijn echter een zware belasting voor de patiënt en er is dan intensieve specialistische supervisie nodig, met name tijdens de groeiperiode. Bovendien zijn er geen onderzoeken bekend die de effectiviteit van een dieet op de lange termijn bevestigen.1 Antioxidanten als ascorbinezuur (vitamine C, aanbevolen dosering: 1000 mg/dag) remmen verschillende stappen in het oxidatieproces van HGZ; recent is dit in kleine studies ook aangetoond voor nitisinon. Er zijn geen grote klinische trials bekend die de effectiviteit van antioxidanten bevestigen en ook de bijwerkingen van nitisinone bij langdurig gebruik zijn niet onderzocht.1,2

Omdat afdoende behandeling ontbreekt is begeleiding en regelmatige controle op dit moment het belangrijkste onderdeel van de behandeling. Zo kunnen ernstige complicaties voorkómen worden of tijdig worden behandeld en kan de kwaliteit van leven worden behouden. Er moet structureel plaats zijn voor een multidisciplinaire aanpak met fysiotherapie, pijnmanagement, cardiovasculaire en internistische controle en zo nodig gewrichtsvervangende therapie. Een belangrijke rol is weggelegd voor de reumatoloog, die osteoartrose vroegtijdig kan herkennen en patiënten met gewrichtsklachten op jonge leeftijd kan begeleiden. Om klachten te voorkómen is voor deze patiëntengroep een gezonde leefstijl extra belangrijk: voldoende bewegen, niet roken en overgewicht vermijden.

Onze patiënte kreeg uiteindelijk een knieprothese. Voor behandeling van haar rugklachten werd zij verwezen naar de pijnpoli. De oogarts en de cardioloog waar patiënte bekend is werden ingelicht over de diagnose ‘alkaptonurie’.

Conclusie

De ziekte alkaptonurie is zeldzaam en wordt daarom vaak niet herkend. De symptomen zijn echter zeer kenmerkend en herkenbaar. Patiënten die zonder het te weten de aandoening hebben zijn erbij gebaat als alkaptonurie meer bekendheid krijgt. Waarschijnlijk zult u na het lezen van dit artikel bij een zwarte neuspunt of zwarte luier direct aan de diagnose ‘alkaptonurie’ denken. Al is het maar één enkele keer in uw carrière dat u een patiënt met deze aandoening tegenkomt.

Leerpunten

  • Alkaptonurie is een weinig voorkomende stofwisselingsziekte met pigmentafzetting in kraakbeen, steunweefsel en lichaamsexcreten.

  • De aandoening is al op jonge leeftijd relatief eenvoudig te herkennen aan donker verkleurde urine en premature artrose.

  • Een behandeling voor alkaptonurie is tot op heden niet bekend.

  • Vroege herkenning is belangrijk zodat de patiënt leefstijladviezen kan krijgen en complicaties tijdig kunnen worden behandeld.


Literatuur

  1. Ranganath LR, Jarvis JC, Gallagher JA. Recent advances in management of alkaptonuria. J Clin Pathol. 2013;66:367-73 Medline. doi:10.1136/jclinpath-2012-200877

  2. Ffolkes LV, Brull D, Krywawych K. Aortic stenosis in cardiovascular ochronosis. J Clin Pathol. 2007;60:92-3. doi:10.1136/jcp.2005.032417

  3. Janssens PMW, Janssen M, de Jong JGN. Een man met familiaire artrose, ochronose, donkerverkleurde urine en zwart oorsmeer. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneeskunde. 2003;28: 333-6.

  4. Laxon S, Lakshminarayan R, Timmis O. Living with alkaptonuria. BMJ. 2011;343:d5155. doi: 10.1136/bmj.d5155.