Ximelagatran, een orale trombineremmer zonder de noodzaak van geregelde stollingscontrole
Open

Commentaar
21-10-2003
R.G. Tieleman

Tijdens het begin van het in september 2003 gehouden congres van de European Society of Cardiology zijn de resultaten van 2 grote trials op het gebied van orale antistolling gepresenteerd. De conclusies van deze studies kunnen belangrijke consequenties hebben voor patiënten die – vaak levenslang – gebruik moeten maken van de antistollingsmiddelen acenocoumarol of fenprocoumon. Zoals bekend betreft het hier zeer werkzame antistollingsmiddelen, die echter een smalle therapeutische breedte hebben. Voorts zijn er grote interindividuele verschillen tussen patiënten op het punt van dosisbehoefte en bestaan er veelvuldige interacties met andere medicijnen, voedingseigenschappen en bijvoorbeeld alcoholgebruik. Dit alles maakt frequente bewaking van het antistollingsniveau aan de hand van de ‘international normalized ratio’ (INR) en desgewenst dosisaanpassing van de orale antistollingsmedicatie noodzakelijk, wat door de patiënt vaak als lastig wordt ervaren. Verder komt het ondanks een adequate inzet van de Nederlandse trombosediensten regelmatig voor dat de INR zich niet in het therapeutische gebied bevindt.1 Hiermee bestaat er een reële kans op bloedingen of op onderbehandeling met trombose als gevolg.

Nieuwe ontwikkelingen op het gebied van orale antistolling kondigen mogelijke vervangers aan van acenocoumarol en fenprocoumon. Een van deze alternatieven is de trombineremmer ximelagatran. Het betreft hier een orale prodrug van het actieve melagatran, dat bindt aan de actieve plaats van trombine, waardoor de omzetting van fibrinogeen naar fibrine wordt geremd. Ximelagatran werkt snel, met een plasmapiekconcentratie binnen 2 h na inname en een plasmahalfwaardetijd van 4-5 h. Excretie vindt voornamelijk plaats via de nieren.

Een groot voordeel van ximelagatran ten opzichte van de coumarinederivaten is dat het middel een voorspelbaar farmacokinetisch profiel heeft. Verder is de werkzaamheid onafhankelijk van factoren als geslacht, ras, gewicht en voeding. Ook is er geen beïnvloeding van het cytochroom-P450-systeem, waardoor de kans op interacties met andere geneesmiddelen afneemt. Hierdoor is het niet meer nodig het antistollingsniveau routinematig te controleren. Met andere woorden, de effectiviteit van acenocoumarol wordt gecombineerd met het gemak van acetylsalicylzuur.

ximelagatran bij atriumfibrilleren tenminste even goed, maar veiliger dan warfarine

In de ‘Stroke prevention by oral thrombin inhibitor in atrial fibrillation’(SPORTIF-III)-trial werden in een gerandomiseerde ongeblindeerde (‘open label’-)studieopzet de veiligheid en effectiviteit van ximelagatran vergeleken met die van het coumarinederivaat warfarine op het punt van het voorkómen van trombo-embolische complicaties bij patiënten met atriumfibrilleren en tenminste 1 risicofactor voor trombo-embolie (Olsson SB. Stroke prevention using the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran, compared with dose-adjusted warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III). European Society of Cardiology, hotline session, 2 September 2003. Wenen, Oostenrijk). In totaal werden 3407 patiënten uit 259 centra in 23 landen (Europa, Azië en Australië) gerandomiseerd voor behandeling met ximelagatran 36 mg 2 dd of met warfarine (streef-INR: 2,0-3,0). De gemiddelde follow-upduur bedroeg 17 maanden. In een ‘intention to treat’-analyse bleek ximelagatran even effectief als warfarine in het voorkómen van trombo-embolie (figuur). Bij per-protocolanalyse ‘on treatment’-analyse) was ximelagatran zelfs beter dan warfarine in de preventie van trombo-embolie (relatieve-risicoreductie: 41; p = 0,018). Bovendien was het totaal aan bloedingscomplicaties (variërend van hematomen tot ernstige bloedingen) bij de met ximelagatran behandelde patiënten lager dan in de warfarinegroep (respectievelijk 25,5 en 29,7; p = 0,007), maar dit gold niet voor de ernstige bloedingscomplicaties (respectievelijk 1,3 en 1,8; verschil niet significant). Deze resultaten zijn des te opmerkelijker, daar de INR-controle in de warfarinegroep in deze studie zeer nauwgezet werd toegepast, met een gemiddelde INR van 2,5 en een INR binnen het streefgebied gedurende 81 van de tijd.

De enige belangrijke bijwerking was het tijdelijk en reversibel verhoogd zijn van de serumactiviteit van het leverenzym alanineaminotransferase (ALAT) bij 6,5 van de met ximelagatran behandelde patiënten versus 0,7 in de warfarinegroep. Dit leidde overigens niet tot klinische symptomen.

ximelagatran als orale antistollingsbehandeling na een myocardinfarct

De tweede grote ximelagatranstudie betrof een trial van secundaire preventie na een myocardinfarct.2 Recente studies bij patiënten met een acuut coronair syndroom hebben het belang van additionele antistolling door middel van clopidogrel3 of acenocoumarol4 5 naast een onderhoudstherapie met acetylsalicylzuur aangetoond: placebogecontroleerde toevoeging van clopidogrel aan acetylsalicylzuur gedurende gemiddeld 9 maanden verlaagde het optreden van de gecombineerde onderzoeksuitkomst (niet-fataal myocardinfarct, beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaak) van 11,4 naar 9,3 (p < 0,001);3 in de Deense studie reduceerde warfarine toegevoegd aan acetylsalicylzuur deze onderzoeksuitkomst van 20 naar 15 gedurende 4 jaar follow-up;4 in het Nederlandse onderzoek was het optreden van niet-fataal myocardinfarct, overlijden of ernstige recidiverende ischemie gedurende een mediane follow-up- duur van 12 maanden in de acetylsalicylzuurgroep 9 en in de warfarinegroep 5 (p = 0,05).5

Bij patiënten met een recent myocardinfarct werd de effectiviteit van ximelagatran oraal vergeleken met placebo ten aanzien van het optreden van de gecombineerde onderzoeksuitkomst ‘overlijden, niet-fataal myocardinfarct of ernstige recidiverende ischemie’.2 Binnen 2 weken na het myocardinfarct werd gestart met de toediening van ximelagatran (24, 36, 48 of 60 mg) 2 dd oraal, of met placebo, beide toegevoegd aan de standaardbehandeling met acetylsalicylzuur 160 mg 1 dd. Verdeeld over de diverse studiemedicatiegroepen werden in totaal 1883 patiënten onderzocht.

Toevoeging van ximelagatran aan acetylsalicylzuur resulteerde in een reductie van de gecombineerde uitkomst van 16,3 in de placebogroep naar 12,7 bij de met ximelagatran behandelde patiënten. Opmerkelijk was de afwezigheid van een dosis-effectrelatie wat betreft het vóórkomen van de gecombineerde uitkomst in de verschillende ximelagatrangroepen. Uit het onderzoek blijkt dat ximelagatran voor deze indicatie waarschijnlijk niet onderdoet voor de coumarinederivaten.

Zoals gebruikelijk in trials met additionele antistolling naast het gebruik van acetylsalicylzuur3-5 ging de winst in reductie van trombotische processen ten koste van een geringe toename in bloedingscomplicaties: het optreden van ernstige bloedingscomplicaties steeg van 0,9 naar 1,8. Daarnaast trad er ook in deze studie bij een substantieel percentage van de patiënten een meestal voorbijgaande stijging van de ALAT-activiteit in het bloed op. In tegenstelling tot de preventie van de gecombineerde uitkomst bestond er voor zowel de bloedingscomplicaties als de leverfunctiestoornissen een duidelijke dosis-effectrelatie. Ximelagatran in de dosering van 24 mg 2 dd had in deze studie het gunstigste effect met de minste bijwerkingen.

gaat ximelagatran de coumarinederivaten vervangen?

In eerdere studies is reeds gebleken dat ximelagatran effectief is in het voorkomen van postoperatieve diepveneuze trombose6 en recidief van veneuze trombo-embolie.7 Gezien de bovengenoemde resultaten van de 2 recente studies lijkt ximelagatran een aantrekkelijk alternatief voor de sinds 50 jaar veelgebruikte coumarinederivaten. Dit heeft met name te maken met het betrouwbare farmacokinetische profiel van deze orale trombineremmer. Enerzijds leidt dit tot een groter gebruiksgemak, doordat de noodzaak tot frequente monitoring van het antistollingsniveau vervalt, anderzijds zal in de praktijk de grotere therapeutische breedte leiden tot een hogere effectiviteit en veiligheid in vergelijking met acenocoumarol.

Een ander potentieel voordeel is dat een gebruiksvriendelijker medicijn mogelijk vaker voorgeschreven zal gaan worden. Uit een recente registratiestudie naar de behandeling van atriumfibrilleren is bijvoorbeeld bekend dat acenocoumarol bij slechts 40 van de patiënten voor wie het is geïndiceerd, wordt voorgeschreven.8 Wanneer ximelagatran met een lagere drempel wordt voorgeschreven, zal op bevolkingsniveau per saldo de effectiviteit in de preventie van trombo-embolie nog groter zijn (maar waarschijnlijk zullen zich ook meer bloedingscomplicaties voordoen).

Of deze positieve bevindingen opwegen tegen het bij een substantieel percentage van de patiënten vóórkomen van duidelijke, maar meestal voorbijgaande en asymptomatische leverfunctiestoornissen is nog niet bekend. Alvorens ximelagatran bij grote patiëntengroepen voorgeschreven kan worden, is het wenselijk meer duidelijkheid te verkrijgen omtrent de klinische betekenis van deze leverfunctiestoornissen. Indien frequente INR-controle plaats moet maken voor een geregelde controle van de leverfuncties, gaat een deel van het voordeel van ximelagatran weer verloren.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Veeger NJGM, Piersma M, Meer J van der. Individualvariations in level of oral anticoagulation in patients with venousthromboembolism (VTE) as predictor of clinical outcome abstract.J Thromb Haemost 2003;1:P1412.

  2. Wallentin L, Wilcox RG, Weaver WD, Emanuelsson H, GoodvinA, Nyström P, et al. Oral ximelagatran for secondary prophylaxis aftermyocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial. The ESTEEMinvestigators. Lancet 2003;362:789-97.

  3. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, FoxKK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acutecoronary syndromes without ST-segment elevation. The Clopidogrel in UnstableAngina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. N Engl J Med2001;345:494-502.

  4. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H.Warfarin, aspirin or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:969-74.

  5. Es RF van, Jonker JJ, Verheugt FW, Deckers JW, Grobbee DE.Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): arandomised controlled trial. Lancet 2002; 360:109-13.

  6. Eriksson BI, Bergqvist D, Kälebo P, Dahl OE,Lindbratt S, Bylock A, et al. Ximelagatran and melagatran compared withdalteparin for prevention of venous thromboembolism after total hip of kneereplacement: the METHRO II randomised trial. Lancet2002;360:1441-7.

  7. Eriksson H, Wåhlander K, Lundström T, BillingClason S, Schulman S. Extended secondary prevention with the oral directthrombin inhibitor ximelagatran for 18 months after 6 months ofanticoagulation in patients with venous thromboembolism: a randomizedcontrolled trial. The THRIVE III investigators abstract. Blood2002;100:81a.

  8. Frykman V, Beerman B, Ryden L, Rosenqvist M. Management ofatrial fibrillation: discrepancy between guideline recommendations and actualpractice exposes patients to risk for complications. Medical Products Agency.The Swedisch Society of Cardiology. Eur Heart J2001;22:1954-9.