Welke patiënten met diabetes mellitus krijgen diabetische nefropathie?

Inleiding

De met een ‘dipstick’ aantoonbare proteïnurie (eiwituitscheiding meer dan 500 mg per 24 uur) is het eerste verschijnsel van diabetische nefropathie. Hoewel deze proteïnurie van patiënt tot patiënt in ernst kan variëren, zal de nierfunctie hierna progressief achteruitgaan en na 7-10 jaar tot terminale nierinsufficiëntie leiden. De prognose van diabetespatiënten met proteïnurie is uiterst somber: de sterfte is een factor 80 en 110 maal zo groot (mannen resp. vrouwen) als de verwachte sterfte bij de doorsneebevolking. De sterfte bij patiënten met diabetes mellitus zonder proteïnurie is duidelijk lager, maar toch nog twee- tot viermaal zo groot als verwacht.1 Zowel uremie als excessieve toename van atherosclerose, met de daaraan inherente gevolgen voor hart en bloedvaten, is verantwoordelijk voor deze slechte prognose.

Bij vrijwel iedere patiënt met een insuline-afhankelijke diabetes mellitus kunnen binnen enkele jaren na het ontstaan van de ziekte de histologische kenmerken van een diabetische glomerulosclerose worden aangetoond. Toch krijgt slechts 30 tot 40 van alle patiënten uiteinde lijk een klinisch manifeste nefropathie.2 De kans op diabetische nefropathie verschilt sterk van die op andere micro-angiopathische complicaties, zoals diabetische retinopathie. Geen enkele patiënt met insuline-afhankelijke diabetes mellitus blijft een diabetische retinopathie bespaard. Een patiënt met diabetes heeft na 40 jaar nog een even grote kans op proliferatieve diabetische retinopathie. Daarentegen is het risico van diabetische nefropathie het hoogst na 10-20 jaar en wordt daarna geleidelijk minder.2

Uit bovenstaande waarnemingen valt af te leiden dat bij slechts een deel van alle patiënten met insuline-afhankelijke diabetes mellitus zich diabetische nefropathie zal ontwikkelen. De verschillende factoren die het ontstaan en de progressie van diabetische nefropathie beïnvloeden, worden in dit overzicht besproken.

Hyperglykemie

Het ligt voor de hand dit verschil in ontstaan van diabetische nefropathie bij patiënten met insuline-afhankelijke diabetes mellitus te zoeken in de mate waarin de normale metabole controle verstoord is. Een aanhoudende proteïnurie blijkt samen te hangen met de hoogte van de gemiddelde bloedsuikerspiegels over langere tijd.3 Een in de loop der tijd verbeterde metabole controle is wellicht de verklaring voor het feit dat diabetische nefropathie minder voorkwam bij patiënten bij wie diabetes mellitus in 1949 dan bij hen bij wie deze aandoening in 1939 werd vastgesteld.3 Ook het beschikbaar komen van betere antibiotica en antihypertensiva en, daarmee samenhangend, afname van beschadiging van de nieren, kunnen hiertoe hebben bijgedragen.

Gecontroleerde onderzoekingen naar de invloed van een verbeterde metabole controle op een klinisch manifeste diabetische nefropathie (> 500 mg eiwit in de urine per 24 uur) toonde na een follow-up-duur van 1-2 jaar geen verschil.4 Hoewel deze studies beperkte aantallen patiënten betroffen, schijnt de progressie in deze fase van diabetische nefropathie niet meer bepaald te worden door een goede instelling van de diabetes. Zoals ook het geval is bij andere nieraandoeningen, leiden adaptatiemechanismen in de nieren, als reactie op een kritisch verlies aan nefronen, waarschijnlijk tot een irreversibele en progressieve nierinsufficiëntie. Een veranderde renale hemodynamiek met intraglomerulaire hypertensie lijkt mede van invloed te zijn.5

In een vroeg stadium, gekenmerkt door micro-albuminurie, kan strikte metabole controle echter wel effect sorteren.6 Bij patiënten met een nauwgezette metabole controle door middel van voortdurende subcutane infusie van insuline, bestond, na een follow-up-duur van 2 jaar, een minder sterke toename en soms zelfs afname van de micro-albuminurie, dit in tegenstelling tot bij een conventioneel behandelde groep patiënten. Uit deze laatste groep toonden 5 patiënten progressie tot klinisch manifeste nefropathie, tegen geen van de patiënten met continue subcutane insuline-infusie. Gelijk met stabilisatie of afname van de micro-albuminurie werd ook een geringe daling van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) waargenomen. Blijkbaar heeft strikte metabole controle een gunstige invloed op de glomerulaire hyperfiltratie bij vroege diabetische nefropathie. Toch kan onvoldoende metabole controle, in casu hyperfiltratie, niet de enige factor zijn voor het ontstaan van diabetische nefropathie. Een ieder kent immers de patiënt met een zeer slecht ingestelde diabetes die ook na vele jaren geen belangrijke complicaties heeft ontwikkeld. Ook kan een hoge GFR (hyperfiltratie) nog voorkomen bij patiënten met langdurig bestaande diabetes mellitus type I, zonder dat er enige aanwijzing is voor nefropathie.7

Niet-enzymatische glycosylering, polyolen en hyperlipidemie

Ook andere biochemische veranderingen kunnen waarschijnlijk bijdragen tot ‘late’ diabetische complicaties waaronder nefropathie. Hyperglykemie kan leiden tot niet-enzymatische glycosylering van lichaamseiwitten (zogenaamde Amadori-produkten). In de praktijk wordt van deze glycosylering gebruik gemaakt bij het bepalen van het HbA₁-gehalte in het bloed als maat voor de metabole controle in de voorafgaande 2 maanden. Meer stabiele glycosyleringsprodukten van lichaamseiwitten (‘advanced glycosylation end products’) zouden door kruisverbindingen met matrixeiwitten schade kunnen veroorzaken.8 Verdikking van de glomerulaire basale membraan en verlies van negatieve lading zouden hiervan het gevolg kunnen zijn, met in een later stadium het ontstaan van poriëndefecten die een steeds minder selectieve proteïnurie veroorzaken. Ook intercapillaire mesangiale sclerose als uiting van gestoorde mesangiale efflux van (lipo)proteïnen en toegenomen secretie van verschillende groeifactoren zouden hieraan toe te schrijven zijn, evenals hyalinose en arteriosclerose van arteriën en arteriolen in de nieren. Farmacologische remming van deze glycosyleringsprocessen lijkt tot de mogelijkheden te gaan behoren, doch deze middelen zijn het dierexperimentele stadium nauwelijks gepasseerd.

Weefsels waarin complicaties ontstaan als gevolg van diabetes hebben verder gemeen dat zij onafhankelijk zijn van insuline wat betreft het transport van glucose over de celmembranen. Deze cellen worden daarom direct blootgesteld aan het te hoge glucosegehalte in het bloed. Een toegenomen stroom van glucose via de zogenaamde polyol-weg, die bestaat uit de enzymen aldosereductase en sorbitoldehydrogenase, leidt tot intracellulaire ophoping van sorbitol en fructose. Omdat de celmembraan voor deze stoffen niet doorgankelijk is, zou door een osmotisch effect schade worden aangericht. In geval van vorming van cataract lijkt dit juist te zijn. Voor complicaties in andere organen, zoals de nieren, lijken de eveneens voorkomende intracellulaire daling van het gehalte van myo-inositol, glutathion en ATP, evenals een verminderde activiteit van het voor de natrium-kaliumpomp belangrijke Na-K-ATPase, van groter belang. Bij dierexperimenteel diabetes-onderzoek bleken de aldosereductaseremmers niet alleen deze biochemische veranderingen te kunnen voorkomen, doch tevens functionele veranderingen zoals hyperfiltratie en micro-albuminurie te corrigeren.9 De resultaten van de eerste studies bij de mens moeten echter nog worden afgewacht.

Afwijkingen in het lipidenmetabolisme zouden ook van belang kunnen zijn bij het ontstaan en de progressie van diabetische nefropathie. Bij patiënten met diabetes type I bestaat een duidelijke correlatie tussen de mate van albuminurie en de stijging van cholesterol-, VLDL-, LDL- en triglyceridengehalten in het bloed. Dit is niet afhankelijk van de mate van metabole controle.10 De oorzaak van deze toenemende afwijkingen in het lipidenspectrum is niet geheel duidelijk. Een toename van de lipoproteïnensynthese in de lever als aspecifieke reactie op het albumineverlies lijkt slechts ten dele verantwoordelijk. Deze toename van lipoproteïnen zou, door ophoping in het mesangium, tot glomerulosclerose leiden.11 Medicamenteuze verlaging van de lipidenspiegels van het plasma vermindert bij dieren de ernst van niet-diabetische glomerulosclerose.12 Nadere gegevens met betrekking tot diabetische glomerulosclerose ontbreken tot nu toe.

Het is onbekend of bepaalde patiënten gevoeliger zijn voor deze biochemische veranderingen dan andere. De waarde van zowel primaire als secundaire preventie moet nog worden vastgesteld. In ieder geval zijn bij patiënten met diabetes mellitus normale lipidenconcentraties in het plasma gewenst vanwege het effect op hart en bloedvaten.

Verstoorde hemorreologie en neiging tot intraglomerulaire trombose

Bij diabetes mellitus neemt de viscositeit van het bloed toe en de vervormbaarheid van de erytrocyten af. Deze afwijkingen zijn duidelijker naarmate de metabole ontregeling ernstiger is en wanneer microvasculaire complicaties bestaan. Aanvankelijk kan, door strikte metabole controle, deze hyperviscositeit verdwijnen. Op den duur is dat niet meer mogelijk, mede door irreversibele beschadiging van het vaatendotheel. Een samenhang tussen deze verhoogde viscositeit en de progressie van diabetische nefropathie wordt verondersteld.13 De toenemende viscositeit en de verminderde flexibiliteit van de erytrocyten zouden door stijging van de intraglomerulaire druk leiden tot de voor diabetes kenmerkende stijging van de filtratiefractie en vervolgens tot proteïnurie. Stase van bloed dan wel trombose in de glomerulus zou tot het ontstaan van glomerulosclerose bijdragen. Deze verstoringen in de microcirculatie en de intraglomerulaire neiging tot trombose worden versterkt door dysfunctie van het endotheel, die zich o.a. uit door een verminderde produktie van prostaglandine-I₂, een krachtige vaatverwijder en remmer van de bloedplaatjesaggregatie. Een toegenomen neiging tot aggregatie van bloedplaatjes, met vrijkomen van tromboxaan A₂ (een vaatvernauwer en plaatjesaggregator) en groeifactoren zoals de ‘platelet-derived growth factor’, en een vermindering van de fibrinolytische activiteit doen de sclerose toenemen.14 In geval van een bestaande diabetische nefropathie zijn deze factoren bij de progressie van glomerulosclerose zeker van betekenis. Histologisch werd een duidelijk verband aangetoond tussen de mate van occlusie van renale capillairen en de aanwezigheid van een manifeste nefropathie.15 Voorts kon met een combinatie van acetylsalicylzuur en dipyridamol een minder snelle progressie van de nefropathie worden bereikt.16 In de fase van micro-albuminurie is een gunstig effect van tromboxaansynthetase-remming beschreven.17 De rol die een veranderde hemorreologie speelt bij het ontstaan van diabetische nefropathie is nog niet duidelijk;18 activering van bloedplaatjes lijkt in ieder geval van ondergeschikt belang.19

Dieet

Ook veranderingen in dieet zouden van invloed kunnen zijn bij het ontstaan van klinisch manifeste nefropathie. Al meer dan 20 jaar is bekend dat nieraandoeningen bij patiënten die weinig eiwitten gebruiken, relatief weinig progressief zijn. Een reductie van het eiwitgehalte in het dieet kan ook een manifeste diabetische nefropathie gunstig beïnvloeden.20 In een vroeg stadium kunnen, onafhankelijk van bloeddruk en glucosewaarden van het bloed, de micro-albuminurie en de GFR worden verminderd.20 Opvallend is dat daling van de GFR niet gepaard gaat met een vergelijkbare daling van de renale plasmastroom, hetgeen resulteert in een daling van de filtratiefractie. De component uit het eiwit-beperkte dieet die verantwoordelijk is voor deze gunstige effecten, is nog onbekend. Een eiwit-arm dieet bestaat in het algemeen ook uit een laag gehalte aan vet en fosfaat. Bij een dergelijk dieet kan een verlaging van het lipidengehalte van het plasma worden gevonden.

Niet alleen de hoeveelheid maar ook het soort eiwit lijkt van belang. Vegetariërs hebben een lagere GFR, bloeddruk en albumine-excretie dan mensen die vergelijkbare hoeveelheden dierlijke eiwitten nuttigen.21 Tenslotte heeft beperking van eiwitten een gunstig effect op het immuunsysteem.

Hieruit volgt dat een bepaalde aanpassing van het dieet het ontstaan van diabetische glomerulosclerose kan beïnvloeden. Vergelijkend epidemiologisch onderzoek naar de invloed van het dieet op het voorkomen van diabetische nefropathie moet nog worden verricht. Hetzelfde geldt voor het effect op lange termijn van eiwitbeperking op het ontstaan en de progressie van diabetische nefropathie. Toch lijkt het zinvol bij patiënten met diabetes mellitus een dieet met een hoog eiwit- (en verzadigd vet-)gehalte te vermijden, en een matige beperking in te stellen bij een gestoorde nierfunctie.

Hypertensie

Tot enkele jaren geleden werd aangenomen dat hypertensie bij diabetische nefropathie een gevolg was van deze complicatie. Er is echter een aantal aanwijzingen die voor een meer complexe relatie tussen bloeddruk en diabetische nefropathie pleiten. Patiënten met een meer dan 40 jaar bestaande ongecompliceerde diabetes mellitus hebben in het algemeen een normale bloeddruk; de bloeddruk is zelfs lager dan in leeftijd en geslacht overeenkomstige controlepersonen.22 Ook komt nefropathie eerder voor wanneer de diabetes op oudere leeftijd is ontstaan.3 Diabetici die in de loop der jaren een hogere bloeddruk krijgen, schijnen een speciale risicogroep te vormen voor het ontwikkelen van manifeste nefropathie.

Er bestaat een duidelijk verband tussen de hoogte van de bloeddruk en de mate van albuminurie.23 Ook is een duidelijk verband aangetoond tussen een lichte toename van de bloeddruk (volgens de WHO-criteria nog binnen de norm) en het later manifest worden van nefropathie.24 Dat een verhoogde bloeddruk zou bijdragen tot het ontstaan van manifeste nefropathie wordt ondersteund door de veelvuldig geciteerde bevindingen bij obductie van een patiënt met diabetes mellitus, hypertensie en unilaterale stenose van de nierarteriën.25 De klassieke histologische afwijkingen van diabetische nefropathie waren beperkt gebleven tot de nier met normale arteriën. De andere nier, die door stenose beschermd was tegen de verhoogde arteriële bloeddruk, toonde slechts lichte ischemische veranderingen.

De hypothese dat het ontstaan van hypertensie ook het klinisch manifest worden van diabetische nefropathie bepaalt, wordt gesteund door de waarneming dat hypertensie meer voorkomt bij ouders van patiënten met diabetische nefropathie dan bij ouders van patiënten met insuline-afhankelijke diabetes zonder tekenen van nefropathie.26 Inmiddels is door andere onderzoekers aangetoond dat bij patiënten met manifeste nefropathie of met micro-albuminurie een verhoogde activiteit van het natrium-lithium-tegentransport in de rode bloedcellen bestaat.2728 De activiteit van dit celmembraan-kation-transport wordt grotendeels genetisch bepaald. Een verhoogde activiteit wordt als teken van verhoogd risico voor essentiële hypertensie aangemerkt. Van alle patiënten met een verhoogd natrium-lithium-tegentransport hadden juist patiënten met een slechte metabole controle een manifeste diabetische nefropathie. Daarentegen was er ook een aantal patiënten met nefropathie zonder verhoogde activiteit van dit celmembraan-kation-transport. Het mechanisme dat verantwoordelijk is voor het verband tussen predispositie voor hypertensie en later manifest worden van nefropathie, is nog niet opgehelderd. Ook is het nog de vraag of de verstoringen in het celmembraan-kation-transport van belang zijn voor de pathogenese van een verhoogde bloeddruk. Wel blijken kinderen met normale bloeddruk van ouders met hypertensie een hogere GFR en renale plasmastroom te hebben dan kinderen met normale bloeddruk van ouders met normale bloeddruk.29 In geval van vasodilatatie van de afferente vaten van de glomeruli door een onvoldoende metabole controle van een gelijktijdig aanwezige diabetes mellitus zouden deze afwijkingen van de renale hemodynamiek nog eens worden versterkt en door middel van intraglomerulaire drukverhoging tot diabetische glomerulosclerose kunnen leiden. Bij een patiënt met een licht verhoogde bloeddruk kan, door afferente vasodilatatie tijdens onvoldoende metabole controle, deze verhoogde perfusiedruk direct tot in de glomeruli worden doorgegeven, met alle schadelijke gevolgen van dien. Is eenmaal een manifeste nefropathie ontstaan, dan kan een verhoogde arteriële bloeddruk, onafhankelijk van de mate van metabole controle, tot schade leiden door de inmiddels gestoorde autoregulatie die de nier, onder normale omstandigheden, tegen te hoge of te lage druk beschermt.30

Goede regulatie van de bloeddruk is de meest effectieve manier om bij diabetische nefropathie progressie tegen te gaan.31 Ook de proteïnurie neemt dan duidelijk af.32 Bij beginnende diabetische nefropathie met een lichte verhoging van de bloeddruk die doorgaans binnen de norm blijft, leidt behandeling met antihypertensiva tot afname van de micro-albuminurie.33 Of hiermee ook verdere progressie tot een manifeste nefropathie kan worden voorkomen, is nog onbekend. Ook op dit terrein dient nog veel onderzoek te worden verricht, in het bijzonder naar het effect van antihypertensieve behandeling bij patiënten met een verhoogd risico, dat wil zeggen met een hoog natrium-lithium-tegentransport, zelfs wanneer bij hen nog geen sprake is van micro-albuminurie. Toch lijkt het van nut om patiënten met een insuline-afhankelijke diabetes mellitus die een stijging van hun bloeddruk tonen, met antihypertensiva te behandelen. Hoewel gecontroleerde onderzoekingen nog moeten plaatsvinden, lijkt aan de angiotensine ‘converting’ enzym-remmers in dit opzicht een bijzondere plaats toegekend te moeten worden. Afgezien van de bloeddrukverlagende werking, zouden deze middelen door hun specifieke effecten op de renale hemodynamiek een bijzonder gunstige invloed op de aangetaste nier hebben.34

Conclusies

Het ontstaan van klinisch manifeste nefropathie bij patiënten met insuline-afhankelijke diabetes mellitus lijkt te worden bepaald door een genetische predispositie voor hypertensie en door onvoldoende metabole regulatie. Onvoldoende metabole regulatie leidt via vasodilatatie van de afferente vaten tot glomerulaire hyperfiltratie en micro-albuminurie. Een verhoogde viscositeit van het bloed en een verminderde vervormbaarheid van de erytrocyten dragen hier eveneens toe bij. Ook het dieet (eiwitten en vetten) kan van invloed zijn. De rol van de zogenaamde advanced glycosylation end products en de ophoping van polyolen met de daarbij behorende biochemische afwijkingen is onduidelijk. Met het stijgen van de bloeddruk wordt waarschijnlijk een vicieuze cirkel in gang gezet, die uiteindelijk tot manifeste diabetische nefropathie leidt. Meer inzicht in het ontstaan van nefropathie heeft inmiddels geleid tot 3 duidelijke richtlijnen: (a) strikte metabole controle, (b) vroegtijdige behandeling van verhoogde bloeddruk en (c) vermindering van het gehalte aan eiwit (en verzadigd vet) in de voeding. De plaats van aldosereductaseremmers en glycosyleringsremmers moet nog worden bepaald.

Wij danken prof.dr.A.J.M.Donker voor de kritische beoordeling van het manuscript.