We moeten nu nog blijven testen, testen, testen

Klinische praktijk
Bert Mulder
Ginny Mooij
Marino van Zelst
Alexander W. Friedrich
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2021;165:D6450
Abstract
Download PDF

Elders in het NTvG rekenden Doesburg-van Kleffens en collega’s ons voor dat het massaal testen van gezonde personen voor toegang tot evenementen geen zinnige en zuinige zorg is. Maar een nuancering is op z’n plaats. Wij stellen dat Testen voor Toegang wel degelijk de transmissie van SARS-CoV-2 kan verminderen.

Iets waar nogal eens verwarring over ontstaat in de discussie over de zin en onzin van testen is dat tests om 2 verschillende redenen kunnen worden uitgevoerd. Enerzijds worden tests gebruikt als diagnosticum, om een ziekte op te sporen wanneer dat consequenties heeft voor de behandeling. Anderzijds kunnen tests worden ingezet als screeningsinstrument met als doel om de verspreiding van een overdraagbare ziekte te voorkomen. Testen kan dus deel uitmaken van curatieve zorg of van publieke zorg en infectiepreventie. In hun artikel stellen Doesburg-van Kleffens en collega’s dat het massaal testen van asymptomatische personen voor toegang tot evenementen geen zinnige en zuinige zorg is. We delen de mening van de auteurs dat testen in Nederland door garantiecontracten met veel verspilling van zorgbudget gepaard gaat. Helder is dat deze budgetten beter aan zorg besteed kunnen worden. En om miljoenen te betalen voor testen die niet worden verricht is ook zeker onzinnig. Toch zijn wij van mening dat het massaal testen voor toegang een belangrijke aanvullende maatregel is om de pandemie te bedwingen.

Testen als instrument voor populatiescreening

Testen voor toegang kan een aantal doelen dienen. In de eerste plaats verschaft het informatie over de prevalentie van de infectie in een a- of presymptomatische populatie. Zo wees het laagdrempelige testbeleid in de noordelijke provincies en Brabant aan het begin van de pandemie uit dat iemand al besmettelijk kan zijn vóórdat hij of zij klachten ontwikkelt. Doesburg en collega’s stellen dat de relevantie van ‘de kans op asymptomatische, ziekmakende, virusoverdracht’ afhangt van interpretatie, of iemand een ‘believer of non-believer’ is zou bepalend zijn, omdat de meningen hierover verdeeld zouden zijn. De auteurs maken daarbij geen onderscheid tussen werkelijk asymptomatische en presymptomatische verspreiding. Dat het virus presymptomatisch overgedragen kan worden, staat niet ter discussie. Onderzoeksresultaten over de significantie van presymptomatische overdracht lopen uiteen. In een recente meta-analyse van meer dan 350 onderzoeken naar pre- en asymptomatische transmissie vertoonde 42,8% van de mensen SARS-CoV-2 op het moment van testen geen symptomen. De onderzoekers schatten dat 35,1% van de mensen met de infectie nooit klinische symptomen ontwikkelt en dus echt asymptomatisch is.6 Wij delen de conclusie van deze meta-analyse dat verspreiding via pre- of asymptomatische personen van belang is en onopgemerkt blijft als surveillance zich uitsluitend richt op symptomatische gevallen. Testen voor Toegang wordt daarmee een vorm van surveillance.

Populatiescreening bij lage prevalentie

Doesburg en collega’s stellen dat het vaststaat dat we in Nederland momenteel een zeer lage prevalentie zien. Daarover kun je met circa 10% positieve GGD-tests discussiëren, maar zelfs als we uitgaan van een lage prevalentie, kan (gerichte) populatiescreening als Testen voor Toegang zinnig zijn. Het doel is het reduceren van grote clusters (‘superspreading’) onder groepen burgers met hoge mobiliteit en een grote diversiteit aan sociale contacten. Doesburg et al. gebruiken hun getallenvoorbeelden onzorgvuldig door zowel met de gegevens van Fieldlab als de Cochrane review te werken. Wanneer we, zoals in de Cochrane review, uitgaan van een specificiteit van 99% zou in ieder geval 1% van de bezoekers positief moeten testen, zelfs al heeft niemand van hen covid-19. Dat zijn heel andere getallen dan de 0,15% die bij de Fieldlabs gezien zijn, waarschijnlijk doordat de specificiteit van de tests nog hoger ligt dan 99%. Wat we, uitgaande van de Cochrane-getallen, wél kunnen leren is dat testen voor toegang ervoor zorgt dat de kans dat een ziek persoon het festival binnenkomt, met 70% afneemt. Het risico op een fout-positieve testuitslag is dus klein bij een hoge prevalentie en een test met een specificiteit van > 99%. Het klopt dat bij een lage prevalentie (rond de 1%), het aantal fout-positieve testuitslagen ongeveer even groot wordt als de correct-positieve testuitslagen. Bovendien daalt bij hoge prevalenties het aantal fout-positieven, omdat er minder niet-besmette personen zijn die een fout-positieve testuitslag kunnen hebben. Dat is naar onze mening geen reden om niet te willen testen.

Onafhankelijk hiervan blijft de voorspellende waarde voor de detectie van een bepaald micro-organisme relevant, net als de invloed van het op grote schaal uitvoeren van een test op de verspreiding van een micro-organisme. Testen voor Toegang heeft namelijk ook een remmende werking: personen die in aanraking zijn geweest met een positief getest persoon of zelf lichte, maar niet herkenbare klachten hebben, zullen eerder besluiten niet naar een dergelijke gelegenheid of evenement te gaan, als zij het risico lopen dat ze toch niet worden binnengelaten. Ook imperfecte tests dragen bij aan het verminderen van de transmissie. Een kanttekening hierbij is dat we het met de auteurs eens zijn dat sneltests met een sensitiviteit van slechts 70% ten opzichte van de PCR-test als gouden standaard slecht bruikbaar zijn voor toegangstesten. Deze sensitiviteit was echter niet homogeen verdeeld en lag veel hoger (circa 95%) voor het deel van positieve PCR-uitslagen met een ‘cycle threshold’(Ct)-waarde van < 32, wat correspondeert met het besmettelijke deel van de bezoekerspopulatie.11

Kosten

Fout-positieve testuitslagen zijn vooralsnog niet geheel te voorkomen. Een bijkomende vraag is dan ook of het redelijk is om burgers uit te sluiten van evenementen, terwijl zij wellicht geen besmettingsrisico vormen. Hoewel het onwenselijk is, zien wij dit als een onvermijdelijk en acceptabel nevenverschijnsel, omdat er geen betere alternatieve manieren zijn waarop evenementen als het Eurovisiesongfestival, betaald voetbal, de Olympische Spelen of de Formule 1 door kunnen gaan. De afweging is hier niet alleen een puur medische, maar ook een politiek-economische, waarbij potentiële bezoekers of deelnemers vooraf over de spelregels van deelname moeten worden geïnformeerd.

Het is daarbij onverkwikkelijk dat de infrastructuur voor Testen voor Toegang nu leegstaat, terwijl er wel betaald wordt om die overeind te houden. Het motto: ‘de brandweer wordt ook niet per brand betaald’ gaat hier in onze beleving niet op, omdat dezelfde tests door bestaande operationele Nederlandse microbiologische laboratoria kunnen worden uitgevoerd. Deze laboratoria zijn altijd gewoon per verrichtte test betaald. De keuze om het grootste deel van de tests in Gelderland door een Belgisch lab uit te laten voeren is inefficiënt, terwijl tegelijkertijd de mogelijkheid om innovatie, opleiding en infrastructuur in eigen regio te versterken onbenut wordt gelaten. Hierdoor wordt de samenwerking tussen GGD en regionale laboratoria gefrustreerd, net als aanvullende diensten door regionale laboratoria, zoals de toevoeging van een snelle variant PCR-test.14 We hopen nadrukkelijk dat deze situatie dit najaar weer normaliseert.

Literatuur

  1. ‘Test, test, test’: WHO chief’s coronavirus message to world. Reuters. 16 maart 2020

  2. Noordelijke provincies laten landelijk beleid los en testen massaal zorgmedewerkers. De Groene Amsterdammer. 22 maart 2020.

  3. Kluytmans-van den Bergh MFQ, Buiting AGM, Pas SD, et al. Prevalence and clinical presentation of health care workers with symptoms of coronavirus disease 2019 in 2 Dutch hospitals during an early phase of the pandemic. JAMA Netw Open. 20203:e209673. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.9673. Medline

  4. Mahmood M, Ilyas NU, Khan MF, Hasrat MN, Richwagen N. Transmission frequency of COVID-19 through pre-symptomatic and asymptomatic patients in AJK: a report of 201 cases. Virol J. 2021;18:138. doi:10.1186/s12985-021-01609-w. Medline

  5. Ren X, Li Y, Yang X, et al. Evidence for pre-symptomatic transmission of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in China. Influenza Other Respir Viruses. 2021;15:19-26. doi:10.1111/irv.12787. Medline

  6. Sah P, Fitzpatrick MC, Zimmer CF, et al. Asymptomatic SARS-CoV-2 infection: a systematic review and meta-analysis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118:e2109229118. doi:10.1073/pnas.2109229118. Medline

  7. Mercer TR, Salit M. Testing at scale during the COVID-19 pandemic. Nat Rev Genet. 2021 Jul;22:415-26. doi:10.1038/s41576-021-00360-w. Medline

  8. Public health criteria to adjust public health and social measures in the context of COVID-19. Annex to Considerations in adjusting public health and social measures in the context of COVID-19. Genève: WHO; 2020.

  9. Korevaar DA, Gopalakrishna G, Cohen JF, Bossuyt PM. Targeted test evaluation: a framework for designing diagnostic accuracy studies with clear study hypotheses. Diagn Progn Res. 2019;3:22. doi:10.1186/s41512-019-0069-2. Medline

  10. Whiting P, Leeflang M, de Salis I, et al. Guidance was developed on how to write a plain language summary for diagnostic test accuracy reviews. J Clin Epidemiol. 2018;103:112-9. doi:10.1016/j.jclinepi.2018.07.008. Medline

  11. Gremmels H, Winkel BMF, Schuurman R, et al. Real-life validation of the Panbio™ COVID-19 antigen rapid test (Abbott) in community-dwelling subjects with symptoms of potential SARS-CoV-2 infection. EClinicalMedicine. 2021;31:100677. doi:10.1016/j.eclinm.2020.100677. Medline

  12. Slater HC, Ross A, Ouédraogo AL, et al. Assessing the impact of next-generation rapid diagnostic tests on Plasmodium falciparum malaria elimination strategies. Nature. 2015;528:S94-101. doi:10.1038/nature16040. Medline

  13. Trendonderzoek ‘Naleving van en draagvlak voor de basis gedragsregels’. Bilthoven: RIVM; 2021.

  14. Molenkamp R, Fanoy E, Derickx L, et al. Supplementing SARS-CoV-2 genomic surveillance with PCR-based variant detection for real-time actionable information, the Netherlands, June to July 2021. Euro Surveill. 2021;26. doi:10.2807/1560-7917.ES.2021.26.40.2100921. Medline

Auteursinformatie

Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, afd. Medische Microbiologie, Nijmegen: dr. B. Mulder, arts-microbioloog (tevens: lid Red Team C19 NL). Red Team C19 NL: dr. G. Mooij, antropoloog. Wageningen University & Research, departement Dierwetenschappen, afd. Quantitatieve Veterinaire Epidemiologieen, Wageningen: M. van Zelst, MSc, infectieziekten modelleur (tevens: lid Red Team C19 NL). UMC Groningen, afd. Medische Microbiologie, Groningen: prof.dr. A. W. Friedrich, arts-microbioloog.

Contact B. Mulder

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: er zijn mogelijke belangen gemeld bij dit artikel. ICMJE-formulieren met de belangenverklaring van de auteurs zijn online beschikbaar bij dit artikel.

Verantwoording

Amrish Baidjoe en Gowri Gopalakrishna van het Redteam C19 NL brachten kritische verbeteringen aan in het manuscript.

Auteur Belangenverstrengeling
Bert Mulder ICMJE-formulier
Ginny Mooij ICMJE-formulier
Marino van Zelst ICMJE-formulier
Alexander W. Friedrich ICMJE-formulier
Massaal testen is geen zinnige en zuinige zorg
Dit artikel is gepubliceerd in het dossier
Covid-19

Gerelateerde artikelen

Reacties

Fritsander
Lahr

19 oktober 2021 - 15:16

In tegenstelling tot het artikel van Doesburg-Van Kleffens dat het massaal testen van gezonde personen voor toegang tot evenementen geen zinnige en zuinige zorg is, betogen auteurs dat dit wel het geval zou zijn. Ook zouden grote evenementen anders niet gehouden kunnen worden.

In hun reactie geven ze een aantal argumenten die niet juist zijn.

Allereerst zou testen voor toegang informatie verschaffen over de prevalentie van de infectie in een a- of presymptomatische populatie. Wat is het nut hiervan? Je weet al dat je gezonde mensen test. Zieke mensen gaan niet naar een evenement, kroeg of restaurant. De prevalentie zal dus heel laag zijn en blijkt kleiner dan 0,1-0,15%. Hoeveel van deze mensen krijgen daadwerkelijk klachten? Kort gezegd: het al zeer lage aantal echt besmettelijke personen zal nauwelijks nieuwe besmettingen kunnen veroorzaken.

Auteurs betogen dat de prevalentie veel hoger is dan Doesburg-Van Kleffens aangeven door te stellen dat 10% van de GGD testen positief zijn. Hier slaan ze de plank helemaal mis. De populatie die bij TvT getest wordt is een heel andere dan die bij de GGD komt. TvT populatie bestaat voor het grootste deel uit jonge, gezonde mensen die bovendien als ze besmet zouden raken voor het overgrote deel niet ernstig ziek worden. En, ze hebben bij testen bijna nooit symptomen. Bij de GGD komen vooral mensen die klachten hebben en waarvan een niet onaanzienlijk deel via een PCR test hoopt een herstel bewijs te bemachtigen. In die populatie zullen meer mensen positief testen. Ze testen niet om alleen naar de kroeg te kunnen.

Zelfs al zou er een superspread zijn in de gezonde, jonge TvT populatie, hoe erg is dat dan? Vrijwel niemand wordt echt ziek en als ze ziek worden, blijven ze thuis en besmetten ze niemand meer.

Verder concluderen auteurs dat de specificiteit van de antigeen snel testen gebruikt voor TvT hoger is dan de 99% uit de Cochrane review omdat maar 0,1-0,15% positief test. Deze conclusie is onjuist. In de experimenten waar de specificiteit wordt gemeten, worden de effecten van verstorende factoren middels een goede proefopzet zoveel mogelijk weggenomen. Dit lukt in de praktijk niet.

TvT is bedoeld om besmettingen te voorkomen door besmettelijke mensen op te sporen. Hierbij wordt aangegeven dat 70% van de besmettelijken wordt gevonden en dus geen anderen kan besmetten. Maar heeft dit wel zin? Bij een prevalentie in de TvT populatie van 1 op 1.000 ofwel 10 op 10.000 haal je er 7 uit en hou je er 3 op de 10.000 over. Een reductie van 7 op 10.000 ofwel 0,07%. Daarbij komt nog dat slechts een heel klein deel van de geïnfecteerde mensen daadwerkelijk ziek wordt. En hier ga je dan 100.000-den mensen voor testen. Dit is zinloos en het geld dat dit kost, kan veel beter aan andere zorg besteed worden. Daarnaast wordt een veelvoud van de echte positieven ten onrechte uitgesloten van hun activiteit.

Gezien de lage prevalentie bij mensen die naar grote evenementen gaan, kunnen deze ook zonder testen prima worden gehouden zoals in vele staten in de VS al maanden tot een jaar gebeurt.

Als er bijna niemand besmettelijk is in de te testen groepen, zul je er ook bijna geen vinden en dat is zonde van alle energie en geld.

Fritsander Lahr

Bert
Mulder

21 oktober 2021 - 14:01

De heer Lahr meent een aantal argumenten te zien die niet juist zouden zijn. Dat testen voor toegang informatie verschaft over de prevalentie van de infectie in een a- of presymptomatische populatie weerlegt hij niet maar stelt slechts de vraag: wat is het nut hiervan?  Hij gaat hierbij voorbij aan het feit dat zijn argument “Zieke mensen gaan niet naar een evenement” onjuist is omdat het hier gaat over a- en presymptomatische mensen die juist niet ziek zijn.

Vervolgens wordt onze stelling dat je met circa 10% positieve GGD-tests kan discussiëren of in Nederland de prevalentie zeer laag is weggezet als “betogen”. Dhr. Lahr slaat hier de plank mis met de bewering dat “Bij de GGD vooral komen mensen (…) waarvan een niet onaanzienlijk deel via een PCR test hoopt een herstel bewijs te bemachtigen. In die populatie zullen meer mensen positief testen.” TvT en GGD zijn allereerst aparte niet-uitwisselbare patiëntenstromen. Mensen die met een ander doel komen dan voor risico-gericht testen, zullen er altijd toe leiden dat minder mensen positief zullen testen.

Dhr. Lahr vraagt zich vervolgens af in hoeverre het erg is dat er superspread events ontstaan in de gezonde jonge populatie. Hoe erg dat is hebben we in juli 2021 gezien toen die gezonde jonge populatie de ruimte kreeg om de nachthoreca te bezoeken, waardoor er vele superspread events ontstonden. Dit leidde tot een aanzienlijke toename in besmettingen, opnames en vermijdbare sterfte. Tevens bleek eerder al dat de gezonde jonge superspread populatie van middelbare scholieren de aanjager van verdere besmettingen in de gehele populatie waren.

Verder stelt de heer Lahr onterecht dat bij het bepalen van de specificiteit van de antigeen sneltesten  verstorende factoren weggenomen zouden worden. In de praktijk is in Nederland de specificiteit van sneltesten bepaald door in parallelle praktijksituaties gewoon met de GGD PCR mee te testen.  

Wij geven niet aan dat slechts 70% van de besmettelijke personen wordt gevonden maar bevestigen juist dat dit percentage te laag zou zijn en dat in de praktijk de detectiekans op potentiële superspreaders bij hoge virale load juist veel hoger ligt.

Dhr. Lahr stelt tot slot dat gezien de lage prevalentie bij mensen die naar grote evenementen gaan, deze ook zonder testen prima kunnen worden gehouden maar wij betwijfelen oprecht of zonder testen grote evenementen als het Eurovisiesongfestival, betaald voetbal, de Olympische Spelen of de Formule 1 zonder testen door hadden kunnen gaan.