artikel
Inleiding
Psoriasis is een veel voorkomende huidaandoening waarbij hyperproliferatie van de epidermis, veranderde keratinisatie en inflammatie op de voorgrond staan.12 Diverse standaardbehandelingen zijn beschikbaar: lokale toediening van corticosteroïden, behandeling met ditranol, teer, foto(chemo)therapie, methotrexaat en retinoïden. Deze behandelingen zijn echter niet onbeperkt toepasbaar vanwege diverse nevenwerkingen. Algemeen bekend is dat corticosteroïden bij langdurige applicaties atrofie van de huid kunnen veroorzaken. Versnelde veroudering van de huid en spinocellulaire carcinomen kunnen optreden na herhaalde kuren met foto(chemo)-therapie. Extracutane bijwerkingen zijn beschreven bij behandeling met methotrexaat en retinoïden.1-7 Mede daarom heeft het ontwikkelen van nieuwe therapieën een hoge prioriteit, waarbij gestreefd wordt naar een hoge effectiviteit en een lage toxiciteit.
Een rijke scala van experimentele farmaca is getest op bruikbaarheid bij de behandeling van psoriasis, zoals ciclosporine, fumaarzuur, van vitamine A-zuur afgeleide stoffen, remmers van ontstekingsmediatoren en vitamine D3-analogen.
In 1985 beschreven Morimoto en Kumahara het gunstige beloop van psoriasis bij een patiënt die wegens osteoporose het 1?-hydroxycholecalciferol (1?-(OH)-D3) kreeg toegediend.8 Dit werd de aanzet tot uitgebreider onderzoek. Uit een aantal onderzoeken met lokaal toegepast 1?,25-(OH)2-D3 en 1?,24-(OH)2-D3 bleek dat vitamine D3-analogen mogelijk van belang zijn bij de behandeling van psoriasis.9-12 Een belangrijke beperking is echter de hypercalciëmie die reeds optreedt indien enkele microgrammen actieve vitamine D3 in de circulatie komen. Tot voor kort was deze therapie dan ook beperkt toepasbaar.
De laatste jaren zijn enige vitamine D3-derivaten met een verminderde calcitrope werking ontwikkeld. Hierdoor is de behandeling van psoriasis met vitamine D3-derivaten weer in de belangstelling gekomen.
Werkingsmechanismen
Hypocalciëmie blijkt een ‘trigger’ te zijn voor exacerbatie van pustuleuze psoriasis.13 Beschreven is dat chloroquine, een middel waarvan bekend is dat het psoriasis kan induceren en verergeren, een verlaging van het 1?,25-(OH)2-D3-gehalte in het serum kan veroorzaken.1415 Deze gegevens duiden erop dat het calcium- en vitamine D3-metabolisme van betekenis zou kunnen zijn in de pathogenese van psoriasis.
Bij psoriasis is er een toegenomen proliferatie en een onvoldoende differentiatie van de keratinocyt. Tevens is er sprake van chronisch infiltraat bestaande uit T-lymfocyten en polymorfkernige granulocyten.
Het toedienen van vitamine D3 aan keratinocyten in kweek geeft een remming van de proliferatie en een stimulering van de differentiatie. Enige biochemische principes zijn hierbij relevant. Proliferatie en differentiatie van de keratinocyt zijn calciumafhankelijk. Stimulatie van keratinocyten in kweek met 1?,25-(OH)2-D3 resulteert in een toegenomen calciuminstroming vanuit het extracellulaire compartiment.16 Diverse enzymsystemen welke betrokken zijn bij groei en differentiatie zijn calciumafhankelijk: transglutaminase, fosfolipase C, proteïnekinase C en fosfolipase A2. In keratinocyten blijkt 1?,25-(OH)2-D3 de toegenomen transcriptie van de bij groei en differentiatie betrokken ‘gene regulatory proteins’ c fos en c gen te remmen.17 Een dergelijke remming van proliferatie en stimulering van differentiatie is echter niet slechts voorbehouden aan de keratinocyt. De menselijke myeloïde cellijn HL-60 wordt eveneens in haar groei geremd en wordt tot differentiatie aangezet.18 Ook de groei van fibroblasten wordt geremd door 1?,25-(OH)2-D3.19 Vitamine D3-analogen blijken modulatoren van ontstekingsmechanismen. Indien men T-lymfocyten incubeert met 1?,25-(OH)2-D3 wordt de mitogeen-geïnduceerde proliferatie geremd.20 Op het niveau van de cytokinen is aangetoond dat de door interleukine-1 (IL-1) geïnduceerde activiteiten door 1,25-(OH)2-D3 worden geremd:21 men ziet een verminderde proliferatie van T-lymfocyten en een remming van de produktie van IL-2, IL-6 en interferon-?.2223
Het vrijkomen van arachidonzuur, een belangrijke ontstekingsmediator in de pathogenese van psoriasis, wordt geremd door 1?,25-(OH)2-D3, terwijl de chemotaxis en activering van de polymorfkernige granulocyt niet worden beïnvloed.24 Naast deze in vitro-gegevens zijn er ook in vivo-gegevens die aantonen dat vitamine D3-derivaten interfereren met het metabolisme van de keratinocyten en met diverse aspecten van inflammatie.25-28 Nadat de psoriasisplaques gedurende 1 week met calcipotriol, een vorm van 1?,25-(OH)2-D3, waren behandeld, werd plaatselijk een vermindering van het aantal polymorfkernige granulocyten waargenomen; epidermale hyperproliferatie in de plaque verminderde na 2 weken behandeling, terwijl de keratine 16-expressie en de accumulatie van T-lymfocyten pas na 4 weken in geringe mate verminderden; CD14-positieve cellen namen enigszins af, terwijl de dichtheid van Langerhans-cellen constant bleef.26 Ook na 12 weken behandeling was de dichtheid van het mononucleaire infiltraat nog aanzienlijk. Nadere analyse van het infiltraat wees uit dat het effect van calcipotriol op T-lymfocyten veel geringer was dan dat van betamethason-valeraat.28
Calcipotriol is het eerste vitamine D3-derivaat dat in enkele Europese landen werd geregistreerd. Deze stof is een zijketenmodificatie van 1?,25-(OH)2-D3. Calcipotriol en 1?,25-(OH)2-D3 remmen de proliferatie en stimuleren de differentiatie van keratinocyten in gelijke mate.2930 In vivo bleek calcipotriol ten minste 100 maal minder werkzaam dan 1,25-(OH)2-D3 wat betreft de inductie van hypercalciëmie en de mobilisatie van calcium uit het bot.29 Deze sterk verminderde invloed op het calciummetabolisme berust waarschijnlijk op het feit dat calcipotriol na resorptie in het lichaam zeer snel wordt geëlimineerd, waarbij mogelijk de veel kleinere affiniteit van calcipotriol tot het vitamine D-bindend eiwit een rol speelt.31 Verder onderzoek naar modificaties van 1,25-(OH)2-D3 is in een preklinisch stadium.3232
Klinische resultaten
Een samenvatting van de effectiviteit en de bijwerkingen van de verschillende vitamine D3-derivaten is te vinden in tabel 1.
Algemene behandeling met1?,25-(OH)2-D3.
Twee onafhankelijke groepen van onderzoekers beschreven gunstige resultaten in een open onderzoek bij de orale toediening van 1?,25-(OH)2-D3 bij psoriasis.912 Het maximale effect trad relatief laat op (3-8 maanden). Bij meer dan 75 van de patiënten trad een opmerkelijke vermindering van de huidafwijkingen op. Morimoto et al. beschreven een statistisch significante verhoging van het calciumgehalte in het serum die reeds optrad bij 0,5 µg per dag.9 Smith et al. toonden aan dat bij een dosis van 0,5-2,0 µgdag geen hypercalciëmie of hypercalciurie optreedt indien een eenmalige dosis in de late avond of nacht wordt gegeven.12 Ofschoon de patiëntengroepen relatief klein waren, mag men concluderen dat algemene behandeling met 1?,25-(OH)2-D3 een vermindering van de verschijnselen aan de huid bewerkt, maar dat deze behandeling vooralsnog het risico van een gestoorde calciumhuishouding inhoudt.
Locale behandeling met 1?,25-(OH)2-D3 en 1?,24-(OH)2-D3.
Een lokale behandeling met 1?,25-(OH)2-D3 resulteert in een relatief snelle respons vergeleken met de algemene behandeling. De effectiviteit van 1?,25-(OH)2-D3 en 1?,24-(OH)2-D3 is vergelijkbaar. Na 2 weken behandeling werd een begin van een verbetering vastgesteld. Het maximale effect werd bereikt tussen 1 en 2 maanden behandeling.9101232 Bij gebruik van 1?,25-(OH)2-D3 in een relatief lage concentratie (15 µgg in vaseline) kon een eerste verbetering reeds na 2-4 dagen worden waargenomen.32
Indien de derivaten 1-2 maal daags worden geappliceerd in vaseline onder plastic occlusie toont 66-84 van de patiënten opmerkelijke verbetering of zelfs volledige remissie van de plaques. Ook bij 2 maal daags appliceren van 1?,24-(OH)2-D3 zonder occlusie zijn bij enkele patiënten gunstige resultaten gerapporteerd.91012 Maar 1?,25-(OH)2-D3 in ‘medium chain triglycerides’ was niet effectief bij psoriasis;33 een vette basis resulteert in een betere biologische beschikbaarheid van 1?,25-(OH)2-D3. In deze onderzoeken zijn geen veranderingen van het serumcalcium- of fosfaatgehalte beschreven. Toch wordt een verhoging van de dosis boven 4 µgg als ongewenst beschouwd wegens de mogelijke hypercalciëmische werking van deze applicaties. Irritatie van de huid werd door geen van de auteurs vermeld.
Lokale behandeling met calcipotriol
Kragballe et al. toonden voor het eerst door middel van een dubbelblind onderzoek aan dat calcipotriol in een crèmebasis een antipsoriatische werking heeft.34 Er werd vastgesteld dat een concentratie van 50 µgg zalf de beste is.36 De eerste 2 weken van de behandeling is de verbetering het opmerkelijkst en gedurende de daaropvolgende 4 weken zet de verbetering geleidelijk door.37 In alle met placebo gecontroleerde onderzoeken bleek er een groot statistisch significant verschil te bestaan tussen behandeling met calcipotriol en placebobehandeling.34-36 Slechts 1 patiënt in deze onderzoeken toonde een matige verbetering bij de placebobehandeling.34 Bij een groep van 8 patiënten die in ons centrum werden behandeld met calcipotriol gedurende 12 maanden werden in het geheel geen veranderingen van het serumcalcium- en fosfaatgehalte waargenomen.26
In een dubbelblind vergelijkend onderzoek van calcipotriol en betamethason (een klasse III-corticosteroïd) bij 345 patiënten bleek calcipotriol klinisch effectiever te zijn.37 De procentuele reductie van de veel gebruikte Psoriasis Area Severity Index (PASI) was 68,8. Tabel 2 geeft een overzicht van de procentuele reductie van de PASI voor enige andere behandelingen die aangewend worden bij een plaque-psoriasis van beperkte omvang. Volgens deze score is de behandeling met calcipotriol ongeveer even effectief als korte contacttherapie met afwasbare ditranol-zalven (0,5-3) en enigszins effectiever dan de behandeling met betamethason.38
In de trials met calcipotriol zijn geen algemeen-lichamelijke bijwerkingen waargenomen. Het serumcalciumen fosfaatgehalte bleven onveranderd tijdens de behandeling.3637 Onlangs werd echter melding gemaakt van een hypercalciëmie bij een patiënte met een zeer uitgebreide exfoliatieve psoriasis die 2 maal de maximaal toegestane hoeveelheid calcipotriol gebruikt had. Na staken van het calcipotriol-gebruik verdween de hypercalciëmie.39 Overmatig gebruik van calcipotriol dient te worden voorkomen; een patiënt mag niet meer dan 100 g zalf per week gebruiken. Calcipotriol dient niet te worden toegepast onder occlusie; Bower et al. namen het ontstaan van hypercalciëmie waar bij deze toepassingsvorm.40 Irritatie van de huid rondom de plaques werd gezien bij 4-10 van de patiënten.3637 Bijna altijd verdween deze irritatie ondanks voortgezette behandeling; bij 0,6 van de patiënten werd de behandeling echter gestaakt om deze reden.37 Vooral de gelaatshuid is gevoelig voor calcipotriol.
Combinatie van calcipotriol met andere antipsoriatica ligt voor de hand. Tot op heden zijn hierover echter nog weinig gegevens bekend.
De gegevens over de remissieduur na behandeling met calcipotriol zijn nog beperkt. In een Nijmeegse onderzoeksgroep bleek 50 van de patiënten binnen 4 weken weer een begin van een recidief te hebben, waarbij geen verschil kon worden vastgesteld met de remissieduur na behandeling met betamethason-valeraat.27 Na ditranol-behandeling bleek de helft van de patiënten een begin van een recidief te hebben binnen 6 weken.41
Richtlijnen
Welke vitamine D3-analoog?
Gedurende de laatste 5 jaren is onze kennis van de antipsoriatische werking van vitamine D3-analogen toegenomen door gecontroleerde onderzoeken. Tot op heden is calcipotriol het enige vitamine D3-derivaat waarvan duidelijk is dat de dosis die een gewenst resultaat oplevert, aanzienlijk lager is dan de dosis waarbij een stoornis van het calciummetabolisme optreedt. In het klinisch onderzoek zijn geen veranderingen in het calciummetabolisme vastgesteld bij toepassing van concentraties die voor het merendeel der patiënten een gunstig resultaat geven.
Het verdient aanbeveling om de behandeling te staken nadat een maximale verbetering is opgetreden (4-8 weken). Indien de verschijnselen bij de patiënt snel recidiveren, kan men een onderhoudsbehandeling met calcipotriol overwegen.
Plaats van behandeling met vitamine D3-analogen.
Voor chronische plaque-psoriasis van geringe tot matige uitgebreidheid kan men kiezen uit een thuisbehandeling met een lokaal toegepast corticosteroïd, teer of ditranol.25 Bij meer gedissemineerde psoriasis is een behandeling met ultraviolet (UV)-B-fototherapie of fotochemotherapie (‘psoralen ultraviolet A’, PUVA) aangewezen. Bij therapieresistente vormen kan men kiezen voor methotrexaat of etretinaat.1-6 Een scala van lokale therapieën voor de behandeling van psoriasis is voorhanden. Men kan echter geen van deze behandelingen door de jaren heen onbeperkt blijven toepassen. De thuisbehandeling met ditranol is weliswaar zeer veilig, maar men dient rekening te houden met verkleuringen en mogelijke irritatie van de huid.5 Ook bij de behandeling met koolteer dient men voorzorgsmaatregelen te nemen in verband met verkleuringen. Chronisch lokaal toepassen van corticosteroïden is gecontraïndiceerd wegens atrofie van de huid met ontwikkeling van striae.12 Daarom is het van belang dat het repertoire van therapieën voor psoriasis wordt uitgebreid.
Patiënten met een stoornis van het calciummetabolisme dient men vooralsnog niet met vitamine D3-analogen te behandelen. Over de resultaten bij uitgebreide psoriasis (> 40 van het lichaamsoppervlak) zijn nog onvoldoende gegevens bekend om deze aandoening zonder controle van het serumcalciumgehalte te kunnen behandelen. Indien de patiënt minder dan 100 g zalf (calcipotriol 50 µgg) gebruikt, bestaat geen risico van hypercalciëmie. Op basis van de huidige gegevens kunnen wij concluderen dat vitamine D3-derivaten een belangrijke plaats kunnen innemen bij de lokale behandeling van psoriasis.
Literatuur
Mier PD, Kerkhof PCM van de. Textbook of psoriasis.London: Churchill Livingstone, 1985
Kerkhof PCM van de. Methotrexaat ter behandeling vanpsoriasis. Ned Tijdschr Geneeskd1987; 131: 2345-8.
Kerkhof PCM van de. Teer in de dermatologie.Ned Tijdschr Geneeskd 1989; 133:2067-70.
Vet AAMW de, Pennings BJH, Kerkhof PCM van de. Behandelingvan psoriasis met ditranol. NedTijdschr Geneeskd 1992; 136: 214-7.
Dooren-Greebe RJ van, Kerkhof PCM van de, Steijlen PM,Happle R. Acitretinetherapie bij verhoorningsstoornissen.Ned Tijdschr Geneeskd 1990; 134:1995-2000.
Kerkhof PCM van de. Cumulatief toxische effecten vanchronische behandelingen. Med Contact 1986; 41: 1464-5.
Morimoto S, Kumahara Y. A patient with psoriasis cured by1 alpha-hydroxyvitamin D3. Med J Osaka Univ 1985; 35: 51-4.
Morimoto S, Yoshikawa K, Kozuka T, et al. An open study ofvitamin D3-treatment in psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 1986; 115:421-9.
Kato T, Rokugo M, Terui T, Tagami H. Successful treatmentof psoriasis with topical application of active vitamin D3 analogue, 1alpha,24-dihydroxycholecalciferol. Br J Dermatol 1986; 115: 431-3.
Czarnetzki BM. Vitamin D3 in dermatology: a criticalappraisal. Dermatologica 1989; 178: 184-8.
Smith EL, Pincus SH, Donovan L, Holick MF. A novelapproach for the evaluation and treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol1988; 19: 516-28.
Risum G. Psoriasis exacerbated by hypoparathyroidism withhypocalcemia. Br J Dermatol 1973; 89: 309-12.
O'Leary T, Jones G, Yip A, Lohnes D, Cohanim M,Yendt ER. The effects of cloroquine on serum 1,25-dihydroxy-vitamin D andcalcium metabolism in sarcoidosis. N Engl J Med 1986; 315: 727-30.
Baker H. The influence of chloroquine and related drugson psoriasis and keratoderma blenorrhagicum. Br J Dermatol 1966; 78:161-6.
Bittiner B, Bleehen SS, Nacneil S.1α,25-(OH)2-vitamin D3 increases intracellular calcium inhuman keratinocytes. Br J Dermatol 1991; 124: 230-5.
McDonnell DP, Mangelsdorf DJ, Pike JW. Molecular cloningof complementary DNA encoding the avia receptor for vitamin D. Science 1987;235: 1214-7.
Tanaka H, Abe E, Miyaura C, et al. 1alpha,25-Dihydroxycholecalciferol and a human myeloid leukaemia cell line(HL-60). Biochem J 1982; 204: 713-9.
Clemens TL, Adams JS, Horiuchi N, et al. Interaction of1,25-dihydroxyvitamin D3 with keratinocytes and fibroblasts from skin ofnormal subjects and a subject with vitamin-D-dependent rickets, type II: amodel for study of the mode of action of 1,25-dihydroxyvitamin D3. J ClinEndocrinol Metab 1983; 56: 824-30.
Rigby WFC, Stacy T, Fanger MW. Inhibition of T lymphocytemitogenesis by 1,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol). J Clin Invest 1984; 74:1451-5.
Müller K, Svenson M, Bendtzen K.1,25-Dihydroxyvitamin D3 and novel vitamin D analogue MC903 are potentinhibitors of human interleukin 1 in vitro. Immunol Lett 1988; 17:361-6.
Oxholm A, Oxholm P, Staberg B, Bendtzen K. Expression ofinterleukin 6-like molecules and tumour necrosis factor after topicaltreatment with a new vitamin D analogue (MC 903). Acta Derm Venereol (Stockh)1989; 69: 385-90.
Bendtzen K, Müller K. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2 D3) and a metabolite, MC 903, are potentinhibitors of interleukin 1. Clin Exp Rheumatol 1987; 5 (Suppl 2):59.
Tanaka Y, Klauck TM, Jubiz W. In vivo effects of1,25-dihydroxyvitamin D3 and minerals on synthesis of leukotriene B4 and5-hydroxyeicosatetraenoic acid by rat peritoneal neutrophils. ProstaglandinsLeukot Essent Fatty Acids 1988; 32: 9-14.
Kato T, Terui T, Tagami H. Topically active vitamin D3analogue 1 alpha,24-dihydroxy-cholecalciferol, has an anti-proliferativeeffect on the epidermis of guinea pig skin. Br J Dermatol 1987; 117:528-30.
Jong EMGJ de, Kerkhof PCM van de. Simultaneous assessmentof inflammation and epidermal proliferation in psoriatic plaques duringlong-term treatment with vitamin D3 analogue MC 903: modulations andinterrelations. Br J Dermatol 1991; 124: 221-9.
Mare S de, Jong EMGJ de, Kerkhof PCM van de. DNA contentand Ks8.12 binding of the psoriatic lesion during treatment with the vitaminD3 analogue MC 903 and betamethasone. Br J Dermatol 1990; 123:291-5.
Verburgh CA, Nieboer CA. Local application of vitaminderivative MC 903 in psoriasis: influence on cellular infiltrate, Langerhanscells and keratinocyte markers. J Invest Dermatol 1989; 93: 310.
Binderup L, Bramm E. Effects of a novel vitamin Danalogue MC 903 on cell proliferation and differentiation in vitro and oncalcium metabolism in vivo. Biochem Pharmacol 1988; 37: 889-95.
Kragballe K, Wildfang L. Calcipotriol (MC 903), a novelvitamin D3 analogue stimulates terminal differentiation and inhibitsproliferation of cultured human keratinocytes. Arch Dermatol Res 1990; 282:164-7.
Kissmeijer A, Binderup L. Calcipotriol (MC 903):pharmacokinetics in rats and biological activities of metabolites. BiochemPharmacol 1991; 41: 1601-6.
Holick MF. Vitamin D and the skin: photobiology,physiology and the therapeutic efficacy for psoriasis. In: Heersche JNM,Kanis JA, eds. Bone and mineral research. Amsterdam: Elsevier SciencePublishers, 1990: 313-66.
Kerkhof PCM van de, Bokhoven M van, Zultac M, CzarnetzkiBM. A double blind study of topical 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 inpsoriasis. Br J Dermatol 1989; 120: 661-4.
Kragballe K, Beck HI, Sogaard H. Improvement of psoriasisby a topical vitamin D3 analogue (MC 903) in a double-blind study. Br JDermatol 1988; 119: 223-30.
Staberg B, Roed-Petersen J, Menné T. Efficacy oftopical treatment in psoriasis with MC 903, a new vitamin D analogue. ActaDerm Venereol (Stockh) 1989; 69: 147-50.
Kragballe K. Treatment of psoriasis by the topicalapplication of the novel calcipotriol analogue calcipotriol (MC 903). ArchDermatol 1989; 125: 1647-52.
Kragballe K, Tore Gjertzen B, Hoop D de, et al.Doubleblind, rightleft comparison of calcipotriol and betamethasonevalerate in treatment of psoriasis vulgaris. Lancet 1991; 337:193-6.
Mare S de, Calin N, Hartog G den, Erp PEJ van, KerkhofPCM van de. The relevance of salicylic acid in the treatment of plaquepsoriasis with dithranol creams. Skin Pharmacology 1989; 4: 459-64.
Dwyer C, Chapman RS. Calcipotriol and hypercalciaemia.Lancet 1991; 338: 764-5.
Bower M, Colston KW, Stein RC, et al. Topicalcalcipotriol treatment in advanced breast cancer. Lancet 1991; 337:701-2.
Kerkhof PCM van de, Mali JWH. Low dose PUVA maintenancein psoriasis following Igram therapy. Br J Dermatol 1981; 104:681-4.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Reacties