Verworven hypopituïtarisme bij volwassenen; diagnostiek en optimalisatie van substitutietherapie
Open

Stand van zaken
14-07-1996
W.W. de Herder, A.J. van der Lely en S.W.J. Lamberts
Zie ook de artikelen op bl. 1429, 1436, 1441, 1445, 1449 en 1455.

De hypothalamus-hypofysevoorkwab-doelwitorgaan-assen zijn nauwkeurig afgestelde regelsystemen. De hypofysaire hormonale secretie wordt meestal gestimuleerd en in een enkel geval geremd door hypothalame hormonen. Vervolgens stimuleren de hypofysaire hormonen weer specifieke endocriene en soms niet-endocriene doelwitorganen elders in het lichaam. De hormonen welke door de endocriene klieren uitgescheiden worden, remmen de hypothalame of hypofysaire secretie via negatieve terugkoppelingsmechanismen.

Hormonale deficiënties kunnen primair of secundair zijn. Primair houdt in dat het doelwitorgaan is uitgevallen, secundair houdt in dat het stimulerende hypofysaire hormoon is uitgevallen, waardoor in tweede instantie het doelwitorgaan ook uitvalt. Hypofysaire hormonale deficiëntie kan enerzijds het gevolg zijn van deficiëntie van het regulerende hypothalame hormoon en anderzijds berusten op een intrinsieke hypofysaire afwijking.

Hypopituïtarisme kan partieel of volledig zijn. De klinische manifestaties variëren, afhankelijk van de ernst en de uitgebreidheid van de hypofysaire uitval.12

In dit overzichtsartikel bespreken wij de oorzaken en de kliniek van verworven hypopituïtarisme bij volwassenen. Daarnaast komt een aantal aspecten van hormonale substitutietherapie van volwassenen aan de orde.

OORZAKEN VAN VERWORVEN HYPOPITUÏTARISME BIJ VOLWASSENEN

De oorzaken van verworven hypopituïtarisme staan weergegeven in tabel 1. De bekendste zijn: afwijkingen in het hypofysaire gebied, met name hypofysetumoren, hypothalame tumoren en cysten, ontstekingen en vaatafwijkingen in het gebied rondom de sella turcica, alsmede uitwendige radiotherapie op de schedel of radiotherapie van het hypofysaire gebied.1-3

Hypofysetumoren.

De geschatte prevalentie van hypofysetumoren varieert tussen 4 en 10.45 Bij zowel hormonaal secretoire als niet-secretoire tumoren kan hypopituïtarisme voorkomen. Uitval van meerdere hypofysaire hormonen komt het meest voor bij patiënten met hypofysemacroadenomen (tumorgrootte per definitie > 10 mm). Hierbij is de groeihormoonsecretie vaak het eerst uitgevallen.2 Hypofysaire hormonale uitval bij hypofysetumoren treedt op door één van de volgende oorzaken, of door een combinatie:

– compressie van normaal hypofyseweefsel door tumorweefsel;

– verstoring van de bloedtoevoer naar de overigens gezonde hypofyse;

– onderbreking van de toevoer van regulerende hypothalame hormonen, bijvoorbeeld door onderbreking van het poortadersysteem tussen hypothalamus en hypofyse.

Hypopituïtarisme kan reversibel zijn, bijvoorbeeld na selectieve chirurgische verwijdering van lokaal tumorweefsel, of na medicamenteuze tumorschrompeling.6-8 Beschadiging van hypothalaam of hypofysair weefsel, bijvoorbeeld door chirurgie, bloeding of radiotherapie, is meestal irreversibel en in die gevallen zal levenslange hormonale substitutie noodzakelijk zijn.12

Hypofysechirurgie.

Het ontstaan van postoperatief hypopituïtarisme is afhankelijk van de volgende factoren:

– de grootte van de hypofysetumor;

– de mate van verdringing en destructie van gezond hypofyseweefsel dat aan de tumor grenst;

– de uitgebreidheid van de neurochirurgische ingreep.

Het moge duidelijk zijn dat totale hypofysectomie vrijwel altijd panhypopituïtarisme en vaak diabetes insipidus tot gevolg heeft. Bij selectieve verwijdering van hypofysetumorweefsel blijft de hypofysaire hormonale uitval vaak beperkt. Dit kan bijvoorbeeld van belang zijn voor jonge vrouwen en mannen die op termijn kinderen willen, waarbij de gonadotrofinesecretie het liefst gespaard wordt. Vrijwel altijd zijn postoperatieve hypofysefunctietests noodzakelijk om de door de operatie veroorzaakte schade nauwkeurig in kaart te brengen.910

Radiotherapie van het hypothalamushypofysegebied.

Een onvolledige verwijdering van een hypofysetumor moet vaak gevolgd worden door bestraling van het hypothalamushypofysegebied om uitgroei van een tumorrestant en hormonale hypersecretie te remmen of om tumorrecidief te voorkomen. Ook wordt radiotherapie wel primair toegepast bij patiënten met een hypofysetumor bij wie een primair neurochirurgische benadering gecontraïndiceerd is (bijvoorbeeld vanwege een cardiologische of pulmonale aandoening).

Er bestaan verschillende vormen van radiotherapie van de hypofyse: naast de conventionele uitwendige radiotherapie zijn er recentelijk ook diverse soorten van radiochirurgie ontwikkeld.31112 Met name bij de conventionele uitwendige radiotherapie kan het gezonde hypothalame en hypofysaire weefsel zich in het bestralingsveld bevinden en zodanig beschadigd worden, dat op termijn hormonale uitval kan ontstaan. Ook hier geldt weer dat de hypothalame en hypofysaire uitval volledig of partieel kan zijn en kan optreden nog voordat de hormonale hypersecretie door de tumor(rest) tot rust gekomen is. Het is niet goed te voorspellen wanneer deze uitval optreedt, zodat in de follow-up regelmatige endocriene controle geïndiceerd is.313 Uiteraard is het van belang om de symptomen van hypofysaire hormonale uitval ook aan de patiënt uit te leggen, zodat deze reeds in een vroeg stadium van uitval de arts zal raadplegen. Totale schedelbestraling, bijvoorbeeld voor hersentumoren, lymfomen of leukemie, heeft meestal op termijn primair schadelijke gevolgen voor de hypothalamus, veel minder voor de hypofyse.14 Ook bestraling van het hoofdhalsgebied kan behalve tot primaire hypothyreoïdie uiteindelijk leiden tot de uitval van één of meerdere functies van de hypofysevoorkwab.15

Hypofyseapoplexie.

Hypofyseapoplexie is een acuut ziektebeeld, dat veroorzaakt wordt door bloeding of infarcering, vaak in een tevoren (nog) niet onderkende hypofysetumor.

Klinische verschijnselen kunnen zijn: acute ernstige hoofdpijn, vermindering van de visus, uitval van de motorische oogzenuwen (N. oculomotorius, N. trochlearis en N. abducens) en verminderd bewustzijn. Een niet onderkende secundaire bijnierschorsinsufficiëntie kan leiden tot shock. De diagnose wordt gesteld door middel van CT met röntgencontrast of door MRI met T1- en T2-gewogen opnamen van het gebied van de hypofyse.617 Hypofysaire insufficiëntie post partum als gevolg van bloeding of hypovolemie staat beter bekend onder de naam ‘syndroom van Sheehan’.1819 De overige oorzaken van verworven hypopituïtarisme zoals vermeld in tabel 1 zijn zeldzamer en worden in dit overzicht buiten beschouwing gelaten.

KLINIEK VAN VERWORVEN HYPOPITUÏTARISME BIJ VOLWASSENEN

Voor de kliniek van hypopituïtarisme is het van belang welke hypofyse-eindorgaan-assen zijn uitgevallen, hoe ernstig deze uitval is en hoe snel deze is ontstaan. Zo kan uitval van de hypofyse-bijnierschors-as zodanig zijn, dat er basaal nog net voldoende cortisolsecretie is, maar dat deze ontoereikend is wanneer zich een intercurrente infectie voordoet of wanneer de patiënt een operatie moet ondergaan.

Een vrijwel complete uitval van een hypofyse-eindorgaan-as laat zich meestal gemakkelijk diagnosticeren. De patiënt heeft klachten passend bij de gemeten verlaagde waarde van het eindorgaanhormoon, bijvoorbeeld cortisol, thyroxine, testosteron bij de man en oestradiol bij de vrouw. Tegelijkertijd zijn de spiegels van de hypofysaire stimulerende hormonen (in dit geval respectievelijk adrenocorticotroop hormoon (ACTH), thyreoïd-stimulerend hormoon (TSH), luteïniserend hormoon (LH) en (of) follikel-stimulerend hormoon (FSH)) normaal of verlaagd. In het geval van partiële deficiënties zijn er meestal dynamische endocriene tests nodig om de diagnose hard te maken.

Vaak zijn de symptomen van secundaire hormonale uitval gelijk aan die van primaire uitval. De symptomen staan weergegeven in tabel 2. Prolactine staat onder invloed van de tonische remming van dopamine. De differentiaaldiagnose van hyperprolactinemie wordt in een apart overzichtsartikel elders in dit tijdschrift besproken.20 Hypoprolactinemie veroorzaakt waarschijnlijk geen herkenbare klinische symptomen.12

LABORATORIUMONDERZOEK BIJ HYPOPITUÏTARISME VAN VOLWASSENEN

Om de uitval van een hypofyse-eindorgaan-as biochemisch vast te leggen, kan zoals vermeld in sommige situaties reeds volstaan worden met een bepaling van basale spiegels van het hormoon van het doelwitorgaan, in combinatie met een spiegelbepaling van het stimulerende hypofysaire hormoon. Vaak zijn echter dynamische tests noodzakelijk om partiële deficiënties aan te tonen dan wel uit te sluiten. Een overzicht van de biochemische diagnostiek en de endocriene stimulatietests wordt gegeven in tabel 2 en 3. De tests worden verder niet in detail besproken.1221

RADIOLOGISCHE DIAGNOSTIEK BIJ ONVERKLAARD HYPOPITUÏTARISME

Nadat hypopituïtarisme is vastgesteld, is beeldvormend onderzoek van de hypothalamus en van de hypofyseregio's meestal geïndiceerd. In het algemeen wordt meer diagnostische informatie verkregen met behulp van MRI, voor en na toediening van een paramagnetisch contrastmiddel, dan met behulp van CT, voor en na toediening van röntgencontraststof. In eerste instantie is er geen plaats voor overzichtsröntgenfoto's van schedel en sella turcica. In geselecteerde gevallen kan het nuttig zijn om CT- en MRI-beelden van het hypothalamushypofysegebied met elkaar te vergelijken, bijvoorbeeld bij de diagnostiek van craniofaryngiomen.1617

HORMONALE SUBSTITUTIETHERAPIE BIJ VOLWASSENEN

Het doel van hormonale substitutietherapie is herstel van de serumconcentraties van de hormonen van de hypofyse-eindorgaan-as binnen het normale gebied. Hierbij is het van essentieel belang, dat aan patiënten een goede uitleg over het begrip ‘substitutie’ wordt gegeven, omdat er bij hen vaak (ten onrechte) angst bestaat voor de bekende bijwerkingen van deze ‘levenslang’ toe te dienen medicamenten. Secundaire bijnierschorsinsufficiëntie bij volwassenen wordt in het algemeen behandeld met hydrocortison 20-30 mg, verdeeld over 15-20 mg 's morgens en 5-10 mg 's avonds, om zo het normale dagnachtritme van cortisol enigszins na te bootsen. Men kan overwegen om de medicatie te verdelen over 3 in plaats van 2 doses, bijvoorbeeld in het geval dat patiënten 's middags klagen over hoofdpijn of excessieve moeheid. Het is in het algemeen niet zinvol om de juistheid van de instelling op de substitutietherapie te controleren door middel van bepalingen van de serumcortisolspiegel of van de uitscheiding van cortisol in de urine. Het is van groot belang dat de patiënt goed geïnformeerd wordt over de details van het schema voor corticosteroïdenstress bij medische calamiteiten en dat deze geadviseerd wordt een SOS-medaillon bij zich te dragen. Een voorbeeld van een advies zoals dit in ons ziekenhuis wordt gegeven, staat in tabel 4. Omdat de aldosteronsecretie niet primair ACTH-afhankelijk is, is mineralocorticoïdsubstitutie bij secundaire bijnierschorsinsufficiëntie niet nodig. Levothyroxine wordt 1 maal daags, bij voorkeur nuchter, toegediend. De dosering wordt getitreerd op geleide van de vrije- of de totale-T4-spiegel in het serum. Bij patiënten met grote hypofysetumoren zijn bepalingen van het TSH namelijk niet bruikbaar.

Premenopauzale vrouwen kunnen behandeld worden met een oestrogeenprogestativumcombinatie of met een oraal anticonceptivum. Het doel van deze substitutietherapie is preventie van vroege osteoporose en atherosclerose. Er kan gekozen worden uit verschillende typen oestrogenen (geconjugeerde oestrogenen en oestradiol) en verschillende toedieningswegen: per os, transdermaal, via injecties van een depotvloeistof of door implantatie van een staafje. Het belangrijkste verschil tussen orale en parenterale toediening is het verschil in effect op de lever, welke bij orale toediening sterker is. In principe wordt met de meeste gecombineerde therapieën voor oestrogeenprogestageensubstitutie een menstrueel patroon opgewekt. Hierbij zal echter geen ovulatie optreden. Bij eventuele zwangerschapswens kan succesvolle ovulatie-inductie worden bewerkstelligd door toediening van FSH als recombinant humaan FSH of als bestanddeel van humaan menopauzaal gonadotrofine (hMG).22 Bij deze therapie is er een verhoogde kans op meerlingzwangerschap en ovariële hyperstimulatie. Bij hypothalame disfunctie kan parenterale pulsatiele toediening van gonadotrofine-‘releasing’ hormoon (gonadoreline) worden overwogen. Deze therapievorm is echter duur en het meest complex.23

Therapie met androgeensubstitutie zal idealiter moeten leiden tot het verdwijnen van de klinische verschijnselen van androgeentekort en tot normale serumwaarden van testosteron, dihydrotestosteron en oestradiol. Testosteron wordt meestal elke 2 tot 4 weken intramusculair geïnjecteerd als depotpreparaat van 50-300 mg testosteron in een estervorm (bijvoorbeeld testosteron als enanthaat of als proprionaat). Soms wordt de serumtestosteronspiegel net vóór de volgende injectie gemeten als graadmeter voor de instelling van de patiënt op de substitutietherapie.2425 In de toekomst mag veel worden verwacht van transdermale testosteronpleisters, welke dagelijks aangebracht dienen te worden op het scrotum of op de buikhuid.12 Orale preparaten, zoals testosteronundecanoaat en mesterolon, hebben een zwakkere androgene werking en kunnen hepatotoxisch zijn. Tevens kan de instelling op deze therapievorm niet worden gecontroleerd door middel van serumbepalingen van testosteron of dihydrotestosteron.2425

Therapieën met androgeensubstitutie leiden overigens meestal niet tot herstel van de fertiliteit. Bij mannen met een postpuberaal hypogonadotroop hypogonadisme (hierbij is de testikelgrootte vaak > 4 ml) wordt getracht de spermatogenese op gang te brengen door middel van therapie met LH, in de vorm van humaan choriongonadotrofine. In tegenstelling tot het prepuberale hypogonadotrope hypogonadisme is bij deze patiënten stimulatie met FSH (als recombinant humaan FSH of als bestanddeel van hMG) vaak niet nodig. Pulsatiele gonadorelinetoediening kan toegepast worden bij patiënten met secundair hypogonadisme op basis van een hypothalame afwijking, waarbij in principe een normale hypofysefunctie mogelijk is.2627

Diabetes insipidus wordt bij voorkeur behandeld door zorg te dragen voor voldoende vochtinname (water) en therapie met (analoga van) vasopressine. Hierbij geniet tegenwoordig het desmopressine de voorkeur. Naast een parenterale toedieningsvorm is er voor dagelijks gebruik ook een intranasale toedieningsvorm en sinds enkele jaren ook een tabletvorm. De dosering wordt ingesteld op geleide van de klinische symptomen en de uitslagen van het laboratoriumonderzoek. Meestal komt men uit op een onderhoudsdosering van 10-20 µg 2 dd intranasaal of 0,1-0,2 mg 3 dd per os.2829

In de laatste jaren zijn veel nieuwe gegevens ter beschikking gekomen over de gunstige effecten van therapie met groeihormoonsubstitutie bij volwassenen.30 Recentelijk is de indicatie voor deze therapie bij volwassenen met groeihormoondeficiëntie in Nederland geregistreerd. Aanvulling met groeihormoon van reeds gedurende lange tijd toegepaste substitutietherapie met cortisol, thyroxine en geslachtssteroïden hebben de kwaliteit van leven bij veel patiënten met panhypopituïtarisme in belangrijke mate verbeterd.31 Op het stellen van de indicatie voor groeihormoonsubstitutietherapie van volwassenen en het doseren van groeihormoon bij deze patiëntengroep,32 wordt in een ander artikel in dit tijdschrift nader ingegaan.33

CONCLUSIES

Hypopituïtarisme is goed diagnosticeerbaar en behandelbaar. Wanneer een patiënt eenmaal goed op therapie is ingesteld, is therapiewijziging zelden noodzakelijk, behalve in het geval van een intercurrente infectie of andere medische calamiteit, waarbij de dosering hydrocortison verhoogd dient te worden. Levenslange follow-up is hoe dan ook nodig, maar een goede kwaliteit van leven en volledige arbeidsgeschiktheid zijn bij een optimaal ingestelde en opgebouwde substitutietherapie voor vrijwel alle patiënten bereikbaar geworden.

Literatuur

  1. Blondell RD. Hypopituitarism. Am Fam Physician1991;43:2029-36.

  2. Vance ML. Hypopituitarism. N Engl J Med1994;330:1651-62.

  3. Klijn JGM, Lamberts SWJ, Woerkom-Eijkenboom WMH van,Treurniet-Donker AD, Seeverens HJJ, Lange SA de, et al. Long-term follow upafter external pituitary irradiation of pituitary adenomas. In: Lamberts SWJ,Tilders FJH, Veen EA van der, Assies J, editors. Trends in diagnosis andtreatment of pituitary adenomas. Amsterdam: Free University Press,1984:359-72.

  4. Hall WA, Luciano MG, Doppman JL, Patronas NJ, Oldfield EH.Pituitary magnetic resonance imaging in normal human volunteers: occultadenomas in the general population. Ann Intern Med 1994;120:817-20.

  5. Teramoto A, Hirakawa K, Sanno N, Osamura Y. Incidentalpituitary lesions in 1,000 unselected autopsy specimens. Radiology 1994;193:161-4.

  6. Ayers JW. Reversible ‘hypopituitarism’ anddisappearance of microadenoma in a prolactinoma patient treated withbromocriptine. Fertil Steril 1983;40:846-8.

  7. Arafah BM, Kailani SH, Nekl KE, ‘Gold RS, Selman WR.Immediate recovery of pituitary function after transsphenoidal resection ofpituitary macroadenomas. J Clin Endocrinol Metab 1994;79: 348-54.

  8. Arafah BM. Reversible hypopituitarism in patients withlarge non-functioning pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:1173-9.

  9. Laws jr ER. Pituitary surgery. Endocrinol Metab Clin NorthAm 1987;16:647-65.

  10. Laws jr ER, Thapar K. Surgical management of pituitaryadenomas. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1995;9:391-405.

  11. Plowman PN. Radiotherapy for pituitary tumours.Baillieres Clin Endocrinol Metab 1995;9:407-20.

  12. Wolbers JG. Stereotactische radiochirurgie.Ned Tijdschr Geneeskd1995;139:1119-23.

  13. Nelson PB, Goodman ML, Flickenger JC, Richardson DW,Robinson AG. Endocrine function in patients with large pituitary tumorstreated with operative decompression and radiation therapy. Neurosurgery1989;24:398-400.

  14. Constine LS, Woolf PD, Cann D, Mick G, McCormick K,Raubertas RF, et al. Hypothalamic-pituitary dysfunction after radiation forbrain tumors. N Engl J Med 1993;328:87-94.

  15. Samaan NA, Vieto R, Schultz PN, Maor M, Meoz RT, SampiereVA, et al. Hypothalamic, pituitary and thyroid dysfunction after radiotherapyto the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8:1857-67.

  16. Herder WW de, Lamberts SWJ. Imaging of pituitary tumours.Baillieres Clin Endocrinol Metab 1995;9:367-89.

  17. Elster AD. Modern imaging of the pituitary. Radiology1993;187:1-14.

  18. Cardoso ER, Peterson EW. Pituitary apoplexy: a review.Neurosurgery 1984;14:363-73.

  19. Barkan AL. Pituitary atrophy in patients withSheehan's syndrome. Am J Med Sci 1989;298:38-40.

  20. Lely AJ van der, Herder WW de, Hofland LJ, Lamberts SWJ.Prolactinoom; diagnostiek en behandeling.Ned Tijdschr Geneeskd1996;140:1445-9.

  21. Newman GH, Macdonald IA, Allison SP. Testing the anteriorpituitary: hypoglycaemia produced by continuous intravenous insulin infusion.BMJ (Clin Res Ed) 1983;287:571-4.

  22. Schoot DC, Harlin J, Shoham Z, Mannaerts BM, Lahlou N,Bouchard P, et al. Recombinant human follicle-stimulating hormone and ovarianresponse in gonadotrophin-deficient women. Hum Reprod1994;9:1237-42.

  23. Blacker CM. Ovulation stimulatio,n and induction.Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21:57-84.

  24. Bhasin S, Kretser DM de, Baker HW. Pathophysiology andnatural history of male infertility. J Clin Endocrinol Metab1994;79:1525-9.

  25. Bhasin S. Androgen treatment of hypogonadal men. J ClinEndocrinol Metab 1992;74:1221-5.

  26. Plymate S. Hypogonadism. Endocrinol Metab Clin North Am1994; 23:749-72.

  27. Matsumoto AM. Hormronal therapy of male hypogonadism.Endocrinol Metab Clin North Am 1994;23:857-75.

  28. Buonocore CM, Robinson AG. The diagnosis and managementof diabetes insipidus during medical enmergencies. Endocrinol Metab ClinNorth Am 1993;22:411-23.

  29. Thompson CJ. Polyuric states in man. Baillieres ClinEndocrinol Metab 1989;3:473-97.

  30. Binnerts A, Swart GR, Wilson JH, Hoogerbrugge N, Pols HA,Birkenhäger JC, et al. The effect of growth hormone administration ingrowth hormone deficient adults on bone, protein, carbohydrate and lipidhomeostasis, as well as on body composition. Clin Endocrinol (Oxf)1992;37:79-87.

  31. Lamberts SW, Valk NK, Binnerts A. The use of growthhormone in adults: a changing scene. Clin Endocrinol (Oxf)1992;37:111-5.

  32. Boer H de, Blok GJ, Veen EA van der. Clinical aspects ofgrowth hormone deficiency in adults. Endocr Rev 1995;16:63-86.

  33. Boer H de, Veen EA van der. Groeihormoondeficiëntieen -substitutie bij volwassenen. Ned TijdsChr Geneeskd1996;140:1441-5.