Vergiftiging door lood

Zie ook het atikel op bl. 1091.

Inleiding

Vergiftiging door lood veroorzaakt een ziektebeeld dat reeds eeuwen geleden voor het eerst werd beschreven en als een van de eerste beroepsziekten werd onderkend.1 Hoewel de blootstelling aan lood de afgelopen tientallen jaren sterk is verminderd, komen loodvergiftigingen nog steeds regelmatig voor. Met het verbeteren van de kwaliteit van het analytisch toxicologisch onderzoek en een beter inzicht in de pathofysiologie van loodvergiftigingen is duidelijk geworden dat lood ook bij lagere concentraties in het bloed toxische verschijnselen kan geven. Intoxicatie door anorganische loodverbindingen is verreweg de meest voorkomende vorm van loodintoxicatie. Over deze vorm van loodintoxicatie handelt dit artikel.

Loodvergiftiging kan zich op verschillende manieren presenteren, waardoor het stellen van de diagnose kan worden bemoeilijkt. De symptomen zijn vaak niet specifiek van aard en hangen onder andere af van de intensiteit en de duur van de blootstelling. Bij chronische intoxicaties door lood kunnen andere symptomen worden waargenomen dan bij acute intoxicaties (tabel 1).2 Soms zal niet direct duidelijk zijn dat blootstelling aan lood heeft plaatsgevonden. Bij de anamnese moet uitvoerig worden ingegaan op arbeidsomstandigheden, hobby's en woonomstandigheden van de patiënt om mogelijke expositie vast te stellen. Indien het de patiënt bekend is dat blootstelling aan lood heeft plaatsgevonden, dan is het van belang te weten of gevolgen van deze blootstelling te verwachten zijn.

Expositie aan lood kan in verschillende situaties plaatsvinden. Chronische blootstelling wordt vooral waargenomen bij mensen die beroepshalve in contact komen met lood (tabel 2). Uiteraard spelen in de arbeidssituatie vroege opsporing en preventie van de blootstelling aan lood een belangrijke rol. Daarnaast komen mensen buiten de arbeidssituatie in aanraking met lood. Hierbij valt te denken aan verontreiniging van het milieu door lood, blootstelling aan lood op schietbanen, afbijten van oude loodbevattende verflagen of achterblijven van loodhoudende kogeltjes in het lichaam (jachtaccidenten).4 Ook afgifte van lood aan dranken die in kristallen karaffen worden bewaard, zou een bron van loodblootstelling kunnen zijn.5

Kinetiek

Blootstelling aan lood kan tot gevolg hebben dat opname van lood in het lichaam plaatsvindt. Door deze belasting van het lichaam kunnen effecten ontstaan. Opname van lood vindt vooral plaats via ingestie en inhalatie. Na ingestie wordt ongeveer 5 tot 15 van de hoeveelheid lood opgenomen, voornamelijk in de dunne darm. Bij kinderen is de gastro-intestinale resorptie groter dan bij volwassenen, ongeveer 50.67 Inhalatie van loodbevattende damp of stof leidt tot een opname van 10 tot 30 van het ingeademde lood.7 Anorganische loodverbindingen worden via de intacte huid niet opgenomen; organische loodverbindingen, zoals tetra-ethyllood, kunnen zo echter wel snel worden geresorbeerd. Wanneer blootstelling aan lood tijdens de zwangerschap plaatsvindt, kan dit leiden tot een toegenomen loodbelasting van de foetus, omdat lood de placenta kan passeren. De loodconcentratie in het bloed van de foetus is vrijwel gelijk aan die in het bloed van de moeder.6

Na resorptie vindt verdeling van lood in het lichaam plaats. Hierbij zijn drie compartimenten belangrijk, waartussen uitwisseling mogelijk is. Het eerste compartiment, het bloed, bevat ongeveer 4 van de hoeveelheid lood in het lichaam. Het grootste deel van het lood in dit compartiment bevindt zich in de erytrocyten. Lood in dit compartiment kan snel worden uitgewisseld naar andere compartimenten. De halfwaardetijd is ongeveer 35 dagen. Het tweede compartiment omvat huid, spieren, organen zoals lever, nieren en hersenen en delen van het skelet (beenmerg, trabeculaire bot) en bevat ongeveer 2 van de totale hoeveelheid lood in het lichaam. De uitwisseling verloopt wat langzamer dan in het eerste compartiment en de halfwaardetijd is 30 tot 40 dagen. Het derde compartiment bevat de grootste hoeveelheid lood, ongeveer 94 van het totaal. Dit lood bevindt zich voornamelijk in het compacte bot en heeft een zeer lange halfwaardetijd, 20 tot 30 jaar. Bij herhaalde expositie treedt accumulatie op van lood in het bot omdat mobilisatie uit het bot en daardoor de uitwisseling met andere compartimenten langzaam plaatsvindt. De excretie van lood geschiedt voor het grootste deel (75 tot 80) via de nieren. Daarnaast wordt lood uitgescheiden via nagels, haren en zweet (8) en via het maag-darmkanaal (15).89

Effecten van lood

Lood heeft een remmende werking op enzymen die sulfhydril(SH)-groepen bevatten en kan zo effecten in diverse orgaansystemen veroorzaken.10

Hematologische effecten

Lood blijkt de haemsynthese te remmen door de activiteit van met name de enzymen ?-aminolevulinezuur(ALA)-dehydratase en ferrochelatase (haemsynthetase) te verminderen (figuur). Door ?-ALA-dehydrataseremming wordt de omzetting van ?-ALA in porfobilinogeen geblokkeerd, terwijl ferrochelataseremming een vermindering van de inbouw van ijzer in protoporfyrine IX veroorzaakt. Een verhoogde loodbelasting gaat zodoende gepaard met accumulatie van protoporfyrine IX in erytrocyten en ?-ALA in het plasma en een toegenomen excretie in de urine van ?-ALA en coproporfyrine III.611 Accumulatie van protoporfyrine IX kan in het bloed gemeten worden als zinkprotoporfyrine (ZPP; protoporfyrine gebonden aan zink) of als vrije-erytrocytenprotoporfyrine (FEP). Lood verstoort mogelijk de normale afbraak van ribosomaal RNA in de rijpende reticulocyten, waardoor gedeeltelijk afgebroken ribosomen in de erytrocyten aanwezig blijven. Deze afgebroken ribosomen geven de basofiele stippeling in erytrocyten die soms wordt gezien bij loodintoxicatie.11 De gestoorde haemsynthese en de waargenomen verkorte levensduur van erytrocyten bij een loodintoxicatie kunnen leiden tot anemie en reticulocytose.411

Neurologische effecten

Lood heeft invloed op zowel het centrale als het perifere zenuwstelsel. De perifere neuropathie bij een loodintoxicatie wordt veroorzaakt door segmentale demyelinisatie en axonale degeneratie van perifere zenuwen. Door middel van elektrofysiologisch onderzoek is een vermindering van de geleidingssnelheid aangetoond. De ‘wrist drop’ of ‘ankle drop’ door paralyse van extensorspieren zijn klassieke symptomen van een chronische loodintoxicatie.612 Acute blootstelling aan een hoge concentratie lood kan acute encefalopathie veroorzaken met sufheid, tremor, hoofdpijn, onrust, ataxie, hallucinaties, coma en convulsies. Encefalopathie kan vooral bij kinderen optreden, maar ook bij volwassenen is dit ziektebeeld beschreven.4613 In een aantal onderzoeken, die echter sterk in opzet en methodologie verschillen, zouden aanwijzingen zijn gevonden dat langdurige blootstelling aan een lage concentratie lood bij volwassenen kan leiden tot gedragsveranderingen en neuropsychiatrische aandoeningen.13 Over de betekenis hiervan voor de individuele patiënt kan geen uitspraak worden gedaan.

Renale effecten

Loodvergiftiging kan in eerste instantie een acute reversibele beschadiging van de proximale tubuli geven, die gekarakteriseerd wordt door een op een Fanconi-syndroom gelijkend beeld met aminoacidurie, hypofosfatemie, glucosurie en hyperfosfaturie. Hierbij worden in de proximale tubuli intranucleaire insluitsels gezien en ernstige mitochondriale destructie. De insluitsels bevatten een sulfhydrylrijk lood-eiwitcomplex. Naast deze vroege effecten kan later, na langdurige blootstelling aan een relatief hoge concentratie lood, chronische loodnefropathie, gekenmerkt door tubulaire atrofie en dilatatie, interstitiële fibrose en arteriosclerotische veranderingen, worden waargenomen. Een en ander kan leiden tot ernstige nierinsufficiëntie.4614

Al meer dan twee eeuwen wordt een verband gelegd tussen loodnefropathie, met als gevolg verminderde uitscheiding van urinezuur, en jicht. De afgenomen excretie van urinezuur wordt vermoedelijk veroorzaakt door toegenomen tubulaire reabsorptie.4614 Campbell et al. vonden verhoogde bloedlood (PbB)-concentraties bij patiënten met jicht die tevoren niet bekend waren wegens toegenomen blootstelling aan lood. Zij veronderstellen dat jicht een uiting kan zijn van een loodvergiftiging.15

Sinds enige tijd wordt toegenomen blootstelling aan lood in verband gebracht met hypertensie.121617 De bloeddrukverhoging werd in het verleden toegeschreven aan arteriosclerose bij chronische loodnefropathie. Er zijn nu aanwijzingen dat lood een direct effect heeft op de tonus van nierarteriolen en met calcium verband houdende metabole processen beïnvloedt door competitie met calcium.121417 De pathofysiologische achtergronden van deze mechanismen zijn echter nog niet duidelijk.

Gastro-intestinale effecten

Bij een loodintoxicatie kunnen zich klachten voordoen zoals een aanhoudende metaalsmaak in de mond, anorexie, misselijkheid, darmkolieken en obstipatie.6 De zogenaamde ‘loodzoom’ is een verkleuring van het tandvlees (niet te verwarren met verkleuringen van het tandbeen) die bij chronische loodblootstelling kan ontstaan doordat in het speeksel aanwezig lood reageert met door bacteriën gevormd sulfide en neerslaat als loodsulfide. Obstipatie wordt veroorzaakt door een gestoorde innervatie van de darmen waardoor de darmmotiliteit afneemt.18

Effecten op de voortplanting

Al in de eerste helft van deze eeuw werd onderkend dat blootstelling aan zeer hoge loodconcentraties kan leiden tot abortus en miskramen. Bij mannen die beroepsmatig aan lood worden blootgesteld, is een vermindering van de hoeveelheid spermatocyten en een toename van het aantal abnormale spermatocyten gevonden, gepaard gaande met verminderde fertiliteit. Daarnaast zou chronische loodvergiftiging kunnen leiden tot impotentie en vermindering van de libido. Bij vrouwen zijn geen aanwijzingen gevonden dat lood de fertiliteit beïnvloedt.4612

Kinderen

Kinderen, en vooral jonge kinderen, vormen een kwetsbare groep voor loodintoxicatie: de resorptie in de darmen is groter en een toegenomen loodbelasting heeft eerder invloed op de haemsynthese en het centrale zenuwstelsel dan bij volwassenen. Bovendien lopen kinderen door hun speelgedrag, waarbij hand-mondcontact veelvuldig vóórkomt, een grotere kans te worden blootgesteld aan lood.9 In het kader van de EG-richtlijn zijn in Nederland twee campagnes uitgevoerd om inzicht te krijgen in de blootstelling van kinderen aan lood.19 De gevonden PbB-concentraties bleken onder de referentiewaarden te liggen (tabel 3 en 4).1920 In de plaats Stein werden in 1983 bij een aantal kinderen tussen 3 en 12 jaar loodconcentraties in bloed gevonden die boven de referentiewaarden van het Europese onderzoek lagen.22 Waarschijnlijk werden de hogere concentraties veroorzaakt door het wonen en het spelen op met loodstof verontreinigde grond. Bij een onderzoek in Borssele in 1989 werden geen verhoogde loodconcentraties in bloed gevonden bij kinderen die woonden op met lood verontreinigde grond.23

In verschillende onderzoeken is gewezen op een mogelijk verband tussen geringe loodbelasting en een nadelige cognitieve ontwikkeling van het kind.1724 Doordat effecten van lood op het centrale zenuwstelsel deel uitmaken van een complex proces waarin biologische, omgevings-, gezins-, en sociaal-economische factoren mede een rol spelen, zijn er discussies ontstaan over de interpretatie van de resultaten van deze onderzoeken.2425 Om de kennis te vergroten over neuropsychologische effecten van lood bij kinderen is in opdracht van de WHO tussen 1984 en 1989 binnen EG-verband een internationaal onderzoek verricht waaraan acht landen deelnamen. In totaal werden ongeveer 1800 schoolgaande kinderen onderzocht, bij wie de PbB-concentratie varieerde van minder dan 50µgl tot ongeveer 600 µgl. Dit onderzoek bracht aan het licht dat een hogere PbB-concentratie samenging met een lagere score op een aantal neuropsychologische tests. Een grenswaarde voor de loodbelasting, waarboven ongunstige effecten op de gezondheid kunnen worden verwacht, kon niet worden vastgesteld met de verkregen gegevens.25

Diagnostiek

Om recente blootstelling aan lood aan te tonen wordt in de regel de loodconcentratie in het bloed bepaald. Tabel 4 geeft aan welke verdeling van de PbB-concentratie binnen een bepaalde populatie aanvaardbaar is. Vanwege de relatief korte halfwaardetijd van lood in het bloed geeft de PbB-concentratie geen goed beeld van de loodopname die langer geleden heeft plaatsgevonden.26 ZPP- en FEP-concentraties zijn indicatoren voor een langduriger blootstelling aan lood en voor de individuele gevoeligheid voor lood.

Indien men na het opheffen van de expositie aan lood een indruk wil krijgen van de hoeveelheid lood in het lichaam kan een Ca-edetinezuur-mobilisatietest worden gedaan.101114 Bij deze test wordt na intraveneuze toediening van Ca-edetinezuur de hoeveelheid lood in de urine gemeten. Ca-edetinezuur is een chelator en vormt met lood een wateroplosbaar complex dat in de urine wordt uitgescheiden. Belangrijk is dat deze test niet moet worden toegepast wanneer de PbB-concentratie hoger is dan 700 µgl, symptomen van loodintoxicatie aanwezig zijn of sprake is van een slechte nierfunctie.10 In theorie kan ook een plaatselijk depot van lood, zoals bij het achterblijven van loodhagel in weefsels, een contra-indicatie zijn voor deze test. Het is bij deze contra-indicaties namelijk mogelijk dat door Ca-edetinezuur meer lood wordt gemobiliseerd uit botweefsel of depot dan wordt uitgescheiden (redistributie), waardoor symptomen van acute vergiftiging kunnen optreden. Aangezien men in de praktijk kan uitkomen met de bepaling van de PbB-concentratie in combinatie met ZPP- of FEP-concentraties, wordt deze Ca-edetinezuur-mobilisatietest nauwelijks meer toegepast.

Röntgenonderzoek kan zinvol zijn na recente ingestie van lood waarbij de buikoverzichtsopname de aanwezigheid van lood in het maag-darmkanaal kan aantonen. Na langdurige blootstelling kunnen op een röntgenfoto van de knie of pols zogenaamde loodlijntjes te zien zijn. Deze loodlijntjes bevinden zich aan de metafysaire kant van lange beenderen en worden veroorzaakt door een verstoring van botarchitectuur en een toegenomen minerale depositie.26

Naast diagnostiek die gericht is op het aantonen van lood in het lichaam is hematologisch, neurologisch en nierfunctieonderzoek zinvol.

Therapie

De primaire maatregel bij een mogelijke vergiftiging door lood is het opheffen van de expositie. Voor de arbeidssituatie zijn in het Loodbesluit drie actieniveaus vastgesteld, zowel met betrekking tot lood in de werkomgeving als met betrekking tot lood in het bloed. Bij overschrijding van deze niveaus dienen maatregelen in werking te treden die gericht zijn op het verlagen van de blootstelling aan lood. Voor de bijzonderheden hierover wordt verwezen naar het Loodbesluit van de Arbeidsinspectie.3

Wanneer kort geleden lood is ingenomen, kan men de patiënt laten braken of maagspoelen. NaSO₄4 of MgSO₄ wordt toegediend om laxatie te bewerkstelligen en om lood te binden aan sulfaat, waardoor het vrijwel onoplosbare loodsulfaat ontstaat.2 Chelatietherapie moet worden overwogen wanneer ernstige symptomen aanwezig zijn en de PbB-concentratie hoog is.11 Chelatoren zijn organische verbindingen die met metalen stabiele wateroplosbare complexen kunnen vormen. De complexen, ook wel chelaten genoemd, worden vervolgens via de urine uitgescheiden.18 In een enkel geval kan het vóórkomen dat een volwassene een hoge PbB-concentratie heeft zonder evidente klinische symptomen. Bij deze patiënten hoeft chelatietherapie niet te worden toegepast; wel dient de blootstelling te worden opgeheven en moeten zij zorgvuldig worden gevolgd.27 De chelator natriumcalciumedetaat is een calciumchelaat van natriumedetaat. De affiniteit van natriumcalciumedetaat voor lood is groter dan voor calcium, zodat lood calcium verdringt en het loodchelaat via de urine het lichaam kan verlaten.18 Natriumcalciumedetaat (toediening i.m. of i.v.) kan in combinatie met de chelator dimercaprol (i.m.) worden gegeven. Dimercaprol vormt met lood een stabiel metaalcomplex dat snel in de urine wordt uitgescheiden.21028 Bij loodencefalopathie is het van belang dat met dimercaprol wordt gestart omdat met toediening van alleen natriumcalciumedetaat de PbB-concentratie kan stijgen en daarmee de symptomen kunnen verergeren.2 Wanneer een grote hoeveelheid lood in het lichaam aanwezig is, kan na het stoppen van de chelatietherapie de PbB-concentratie weer stijgen tot de waarde die vóór de behandeling werd gevonden. Herhaling van de chelatietherapie is dan nodig.1127 Penicillamine kan ook als chelator dienen en vormt een stabiel oplosbaar metaalcomplex met lood. Het effect ervan is vaak minder dan van de andere chelatoren, maar het voordeel is dat het oraal kan worden gegeven.1028 Niet geregistreerd in Nederland, maar mogelijk in de toekomst toepasbaar als chelator bij loodintoxicatie zijn de orale, wateroplosbare dimercaprolanalogen.410

Bij chelatietherapie zal men altijd alert moeten zijn op het ontstaan van deficiënties van andere, wel noodzakelijke metalen. Om dit te voorkomen worden zogenaamde staakdagen ingelast. Gedurende deze dagen kunnen de eventuele tekorten worden aangevuld via de voeding.18

Conclusie

Loodvergiftiging is een ziektebeeld dat nog regelmatig vóórkomt. Daar uit recent onderzoek is gebleken dat ook lage PbB-concentraties effecten kunnen hebben op neuropsychologische functies van vooral kinderen is het belangrijk alert te zijn op expositie aan lood. Een veilige grenswaarde voor de individuele PbB-concentratie is niet aan te geven. Als richtlijn kan men tabel 3 en 4 aanhouden. Herkenning van blootstelling aan lood dient in een vroeg stadium plaats te vinden, voordat zich tekenen van loodvergiftiging voordoen. Het voorkómen van verdere expositie is vervolgens van groot belang.