Vergelijking van gebruikelijke schildklierfunctietests met nieuwere TSH-tests bij patiënten met ziekten die niet de schildklier betreffen

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 2364.

Het is reeds lang bekend dat bepaling van het totaal thyroxine(TT₄)-gehalte in het bloed ter beoordeling van de schildklierfunctie, onvoldoende specifiek en sensitief is. Een verhoogd TT₄-gehalte kan ook worden gevonden bij euthyreoïdie en een normaal gehalte bij hyperthyreoïdie. Tot deze vaak onvoldoende diagnostische kwaliteit van de uitslag van de TT₄-bepaling draagt zowel een grote variabiliteit van de produktie van T₄ als van de concentratie van thyroxine bindend globuline (TBG) in het serum van de gezonde bevolking bij.1 Om te trachten deze problemen althans gedeeltelijk te ondervangen, werd de vrije-thyroxine-index (FTI) ingevoerd. Met deze index werd de invloed van het TBG-gehalte op de thyroxinespiegel in het bloed grotendeels geëlimineerd. De FTI hangt samen met de vrije-T₄-concentratie (FT₄) in het serum en deze zou een veel betere afspiegeling vormen van de schildklierfunctie dan de TT₄-bepaling.

In de praktijk blijkt echter dat er nog steeds situaties zijn waarin de FTI geen reflectie vormt van de schildklierfunctie. Dit is dan ook de reden waarom in de afgelopen jaren er steeds meer kits op de markt verschijnen die indirect hetzij direct het FT₄-gehalte in het serum meten. Helaas geven commerciële kits echter niet altijd het goede antwoord. De laatste jaren is duidelijk geworden dat vooral bij patiënten met allerlei ziekten die niet de schildklier betreffen, ‘non-thyroidal illness’ (NTI), niet alleen de uitkomsten van de TT₄-bepaling, maar ook de FTI en verschillende FT₄-kits vaak niet een juiste afspiegeling geven van de schildklierfunctie. De op zich ongelukkige term NTI is ontstaan, omdat gebleken is dat ook bij ziekten die niet de schildklier betreffen, afwijkingen kunnen ontstaan in schildklierhormoonspiegels in het bloed.2 Door gebruik van deze term onderscheidt men als het ware twee groepen van ziekten die veranderingen van schildklierhormoonwaarden in het bloed veroorzaken: ‘thyroidal illness en non-thyroidal illness.

De bepaling van het totaal 3,3‘,5-trijodothyronine-(TT₃)-gehalte in het serum is in het algemeen qua sensitiviteit en specificiteit secundair aan de aan T₄ gerelateerde bepalingen. Bij de NTI faalt deze bepaling geheel voor de diagnostiek.2 Met uitzondering van de z.g. T₃-toxicose (beginnende hyperthyreoïdie met normale T₄- en verhoogde T₃-produktie), worden zowel in geval van de hyper- en hypothyreoïdie als bij de NTI, afgeleide bepalingen van T₄ (FT₄I, FT₄) geprefereerd boven die van T₃. Hoewel voor de beginnende primaire hypothyreoïdie het radioimmunologisch bepaalde thyreoïd stimulerend hormoon (RIA-TSH) sensitiever en specifieker is dan een vrije-T₄-bepaling, geldt dit niet voor de RIA-TSH ten aanzien van de hyperthyreoïdie. De RIA-TSH is te ongevoelig om onderscheid te maken tussen een verlaagde (hyperthyreoïdie) en een normale (euthyreoïdie) TSH-spiegel in het serum. Ten aanzien hiervan zijn echter onlangs veranderingen opgetreden, namelijk met de introductie van de z.g. gevoelige TSH-bepaling.

Met gebruikmaking van monoklonale antilichamen is een z.g. immunoradiometrische assay, (IRMA-TSH) ontwikkeld, die wel een onderscheid kan maken tussen verlaagde en normale TSH-concentraties in het serum. Inmiddels is gebleken dat voor een eerste-keuzetest de IRMA-TSH inderdaad het meest geschikt is, zowel bij vermoeden van hypothyreoïdie als bij hyperthyreoïdie.345 De diagnostische waarde van de IRMA-TSH bij patiënten met NTI is echter onvoldoende onderzocht. In het onderzoek dat hier wordt gerapporteerd, wordt de waarde van de IRMA-TSH-bepaling onderzocht bij patiënten met NTI en wordt deze vergeleken met die van de TT₄-bepaling, FT₄I en enkele FT₄-bepalingen. De toegepaste bepalingen zijn ieder een (veel gebruikt) voorbeeld van methoden die verschillende grootheden meten (THS, TT₄, FT₄I) of hetzelfde meten, maar volgens een verschillend principe (de FT₄-bepalingen).

PatiËnten en methoden

Gedurende een periode van een paar maanden werd bloed afgenomen tussen 8 en 10 uur 's morgens van alle patiënten opgenomen op de afdelingen voor Inwendige Geneeskunde, binnen 48 uur na hun binnenkomst. Bloed werd niet afgenomen van patiënten opgenomen voor endocrinologische aandoeningen, ook niet bij patiënten van wie bekend was dat ze aan schildklierziekten leden, schildklierhormoon of thyreostatica gebruikten, of die kort tevoren röntgencontraststof hadden toegediend gekregen (röntgencontraststof kan alleriei niet-specifieke variaties in schildklierfunctiekenmerken veroorzaken). Naar aanleiding van de uitslagen van de jodothyronineconcentraties in het bloed werden deze patiënten in 4 groepen verdeeld:

I. 249 patiënten met in hun serum totaal waarden van T₃ en reverse T₃ (rT₃) binnen normale grenzen.

II. 120 patiënten met een verhoogd rT₃-gehalte en normale TT₃- en TT₄-gehalten in het serum.

III. 95 patiënten met een verlaagd TT₃-gehalte terwijl het TT₄-gehalte niet is verlaagd.

IV. 40 patiënten met verlaagde TT₃- en TT₄-gehalten.

Deze wijze van groepering is gebaseerd op de positieve relatie die er bestaat tussen oplopend rangnummer (I t.m. IV) en de mate van ernst van de ziekte. Hoe hoger het rangnummer, des te zieker is de patiënt.6 De uitslagen uit deze groepen werden vergeleken met die van bloeddonors.

TT₄, TT₃ en rT₃ werden bepaald met radioimmunoassay.78 De FTI werd berekend door de uitslag van de TT₄-bepaling te vermenigvuldigen met die van de T₃-harsopname (Magic kit, Corning) en de gevonden waarde daarna te delen door 100. FT₄ werd bepaald door middel van (1) evenwichtsdialyse (FT₄D),9 (2) Spac ET FT₄-kit (Mallinckrodt Diagnostica) en (3) Amerlex kit FT₄ (Amersham). Irma-TSH-metingen in het serum geschiedden met de kit van Boots (Sucrosep TSH IRMA) of van Behring (RIA-gnost hTSH). Het is geoorloofd om de resultaten van beide kits samen te voegen omdat de correlatiecoëfficiënt van de uitkomsten met beide technieken 0,95 bedraagt en het gebied van normale waarden voor beide kits gelijk is, nl. 0,2 tot 4,2 mUl.

Resultaten

Tabel 1 laat in de genoemde groepen zowel het sterftepercentage zien als de mediaan van de opnameduur van de niet-overleden patiënten. Inderdaad blijkt ook uit onze gegevens dat met stijgend rangnummer van de groep, het sterftepercentage stijgt evenals de mediaan van de opnameduur.

In tabel 2 is het percentage abnormale uitkomsten van de schildklierfunctiebepalingen per groep onderzochte patiënten alsook over alle groepen te zamen weergegeven. De gegevens uit deze tabel worden in figuur 1 nog eens grafisch samengevat.

In tabel 3 wordt de specificiteit van de verschillende bepalingen vergeleken. Die van de FT₄D wordt niet in de tabel opgenomen omdat ze reeds op het oog (zie figuur 1) zeer slecht is. Voor iedere bepaling is de specificiteit aangegeven ten aanzien van verhoogde en verlaagde waarden. Deze (opgesplitste) specificiteit is zowel voor de totale patiëntenpopulatie opgegeven als voor de verschillende subgroepen. Deze tabel dient als volgt geïnterpreteerd te worden: Vindt men een specificiteit van 70 in de kolom ‘verhoogd’, dan wil dit zeggen dat in 100-70=30 van de gevallen een fout-verhoogde waarde wordt gevonden. Een getal van 96 in de kolom ‘verlaagd’ wil zeggen dat in 100-96=4 van de gevallen een fout-verlaagde waarde wordt gevonden. Bij een fout-verhoogde, respectievelijk -verlaagde waarde bij de FTI of FT₄-bepaling stelt men foutief de diagnose hyper-respectievelijk hypothyreoïdie en in geval van IRMA-TSH-bepaling juist omgekeerd, dus hypo- respectievelijk hyperthyreoïdie.

Beschouwing

Bij patiënten met NTI treden veranderingen op in schildklierhormoon-metabolisme en soms ook -secretie ten gevolge waarvan de serumspiegels van de verschillende schildklierhormonen kunnen veranderen enbuiten de norm komen te liggen.2 Beoordeling van de schildklierfunctie onder deze omstandigheden wordt hierdoor ernstig bemoeilijkt. Ook uit ons onderzoek blijkt dat, naarmate meer uitkomsten van schildklierfunctiebepalingen afwijkend zijn, de patiënten ernstiger ziek lijken te zijn, althans gemeten aan het sterftepercentage en de opnameduur (zie tabel 1). Van groep I naar groep IV stijgt het sterftepercentage van 0,8 naar 30 en de mediaan van de opnameduur van 12 naar 29 dagen. Dit betekent dat beoordeling van de schildklierfunctie aan de hand van uitslagen van de schildklierhormonen in het bloed moeilijker wordt bij patiënten met NTI naarmate het ziek-zijn ernstiger is.

In tabel 2 wordt het percentage (fout-)verhoogde en (fout-)verlaagde waarden aangegeven per groep alsook van de totale patiëntenpopulatie. Het is duidelijk dat voor iedere patiëntengroep het percentage afwijkingen van de jodothyroninebepalingen, hoewel wisselend, over het algemeen onacceptabel groot is. Opnieuw wordt duidelijk dat met gebruikmaking van deze bepalingen bij deze soort patiënten, beoordeling van de schildklierfunctie niet goed mogelijk is (zie voor literatuuroverzicht ref. 6). Dit is des te bedroevender, omdat gezien de vaak toch al hogere leeftijd van patiënten met NTI de klinische symptomen van een hyperthyreoïdie vaak zeer gering zijn en ook nog gemaskeerd kunnen zijn door de NTI. Van groot belang is daarom de resultaten van de IRMA-TSH-bepaling bij deze patiënten na te gaan. Deze bepaling lijkt over het algemeen een goede specificiteit te bezitten d.w.z. ondanks de NTI binnen de norm te blijven. Alleen in de subgroep waarin ook het TT₄-gehalte laag is, is in 15 van de gevallen ook de TSH-spiegel verlaagd, zij het bij een ondergrens van 0,2 mUl. Zouden wij 0,1 mUl als grens aanhouden voor genoemde subgroep, dan geldt een specificiteit van 95 in plaats van 85. Over het totaal gezien is echter bij een IRMA-TSH-ondergrens van 0,2 mUl de specificiteit zowel ten aanzien van (fout-)verhoogde als (fout-)verlaagde waarden goed te noemen en aanzienlijk beter dan die van de jodothyroninebepalingen. Een en ander wordt nog eens samengevat in tabel 3.

Onze gegevens wijzen er duidelijk op dat, indien er vermoeden bestaat van een abnormale schildklierfunctie bij patiënten met NTI, het verrichten van de IRMA-TSH een eerste keuze is. Gaat het om patiënten met een laag T₄-gehalte, dan dient waarschijnlijk als ondergrens een TSH-waarde van 0,1 mUl gekozen te worden. Uiteraard kan de IRMA-TSH niet-specifiek uitvallen indien er patiënten farmaca gebruiken die het gehalte van TSH in het serum verhogen of verlagen (zie voor overzicht farmaca ref. 2). In ons onderzoek worden deze patiënten in de beoordeling achterwege gelaten.

Sinds enige tijd is bekend dat ook bij patiënten zonder NTI, dus zonder bijkomende ziekte, de IRMA-TSH zeer goed voldoet zowel voor diagnostiek van hypo- als van hyperthyreoïdie.3-5 Wij vonden bijv. bij een onderzoek bij 98 patiënten met thyreotoxicose een sensitiviteit van 97 op basis van een TSH-ondergrens

Concluderend kan men stellen dat voor de beoordeling van de schildklierfunctie bij patiënten met of zonder NTI de gevoelige TSH-test als eerste keuze in aanmerking komt.

Tot slot willen wij nog eens de aandacht vestigen op de betekenis van een diagnostische test, in dit geval de IRMA-TSH, in het licht van de specificiteit (percentage normale waarden bij personen met euthyreoïdie) en sensitiviteit (percentage abnormale waarden bij abnormale schildklierfunctie) van de bepaling bij verschillende prevalenties van de ziekte. Figuur 2 geeft deze betekenis weer in het geval van de diagnostiek van de hyperthyreoïdie. Hieruit kan men lezen dat bij een sensitiviteit en specificiteit van 95, pas bij een prevalentie van de ziekte van 20, bij het vinden van een gesupprimeerde TSH-spiegel, de kans op het bestaan van thyreotoxicose ruim aanwezig is (nl. 80). Bij een prevalentie van 3 (in Nederland is deze eerder lager dan hoger) is de kans echter slechts 30 en heeft het vinden van een gesupprimeerde IRMA-TSH-uitkomst dus geen betekenis. Dit is begrijpelijk indien men zich realiseert dat bij een specificiteit van 95 er dus 100-95=5 foute uitslagen worden gevonden. Laten we aannemen dat van deze 5 de helft, dat wil zeggen 2,5 fout-verlaagd is. Dit betekent dan dat de kans op het stellen van een foute diagnose ongeveer even groot is als de kans (zijnde 3) op een goede diagnose. Hieruit volgt dat een gesupprimeerde IRMA-TSH-uitslag pas betekenis krijgt, indien de prevalentie (=kans) van een eventuele hyperthyreoïdie groter is. Dit nu is het geval wanneer duidelijke klinische verschijnselen de aanwezigheid van de ziekte doen vermoeden. In dergelijke gevallen heeft een gesupprimeerde uitslag van de IRMA-TSH wel diagnostische betekenis. Omgekeerd heeft het vinden van een normale IRMA-TSH-uitkomst wel grote betekenis ten aanzien van de kans op het bestaan van een hyperthyreoïdie. Deze is namelijk klein en stijgt pas aanzienlijk wanneer de prevalentie van de ziekte groter is dan 80.

Wij danken collega F.C.H.A.Kothe, directeur Stichting Rode Kruis Bloedbank, hartelijk voor zijn medewerking in verband met bloedonderzoek bij donors.