Veranderende visie op erfelijke oogaandoeningen

Dames en Heren,

Erfelijke oogaandoeningen kunnen bij de geboorte aanwezig zijn of kunnen zich op latere leeftijd manifesteren. Deze oftalmogenetische aandoeningen kunnen alleen het oog betreffen of gepaard gaan met afwijkingen in andere organen; ze kunnen mendeliaans, mitochondrieel en multifactorieel (gecombineerd met niet-erfelijke factoren) overerven. Soms worden bij één aandoening verschillende wijzen van overerving gezien. Zo kan retinitis pigmentosa autosomaal dominant (AD), autosomaal recessief (AR) en geslachtsgebonden overerven. Voor iedere wijze van overerving van retinitis pigmentosa zijn meerdere genen bekend (Online Mendelian inheritance in man, McKusick-Nathans Institute for Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, Md.) and National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (Bethesda, Md.), 2001; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/). Daarnaast kan retinitis pigmentosa digeen overerven, waarbij een patiënt een mutatie in 2 verschillende genen moet hebben om de aandoening te krijgen.1 Niet alleen kan één aandoening veroorzaakt worden door meerdere genen, maar soms kunnen mutaties in één gen verschillende aandoeningen tot gevolg hebben. Zo veroorzaken mutaties in het rodopsinegen AD en AR retinitis pigmentosa, maar ook AD congenitale stationaire nachtblindheid (The Retinal Information Network, University of Texas-Houston Health Science Center; http://www.sph.uth.tmc.edu/RetNet/).

De toenemende kennis op het gebied van de oftalmogenetica schept steeds meer mogelijkheden voor (prenatale) diagnostiek en familieonderzoek. Daarentegen blijken sommige situaties complexer dan ze vroeger leken en roepen nieuwe mogelijkheden ook nieuwe (ethische) vragen op. Aan de hand van drie ziektegeschiedenissen bespreken wij een aantal nieuwe inzichten en mogelijkheden.

Ongeveer 20 jaar geleden vroeg echtpaar A om genetische counseling omdat beiden het Usher-syndroom hadden, een combinatie van slechthorendheid en retinitis pigmentosa (laatstgenoemde aandoening is te zien in figuur 1). Zij wilden het risico op deze aandoening weten voor hun dochtertje van 15 maanden. Het Usher-syndroom erft AR over. Dit betekent dat een patiënt een mutatie moet hebben in beide allelen van ‘het’ gen voor Usher-syndroom. Aan een kind wordt één van beide genen doorgegeven. Een kind van dit echtpaar zou dus van beide ouders een gemuteerd gen krijgen. Op grond hiervan werd het echtpaar destijds verteld dat hun dochter en eventuele volgende kinderen een risico van 100 hadden op het Usher-syndroom met congenitale slechthorendheid en retinitis pigmentosa ongeveer vanaf de puberteit. Bij oogheelkundig onderzoek van de dochter werden toen dubieuze pigmentafwijkingen van de retina gezien. De ouders hadden geen behoefte aan aanvullend onderzoek.

Enkele jaren geleden bezocht de, inmiddels 19-jarige, dochter de afdeling Oftalmogenetica van het Interuniversitair Oogheelkundig Instituut met de vraag wanneer zij nu slechtziend zou worden en wat het risico hierop zou zijn voor háár eventuele kinderen. Zij had geen klachten over het gehoor en geen visusklachten, met name geen nachtblindheid. Zij vertelde dat ook haar 2 jaar jongere broer dergelijke klachten niet had. Oogheelkundig onderzoek bij haar, inclusief elektroretinografie, een donkeradaptatietest en gezichtsveldonderzoek, liet geen afwijkingen zien die bij retinitis pigmentosa pasten. Onze conclusie was dat zij geen retinitis pigmentosa en Usher-syndroom had. Wij vertelden haar dat voor eventuele kinderen een laag risico (kleiner dan 1) gold, mits haar partner geen familie van haar zou zijn en in zijn familie geen Usher-syndroom zou voorkomen.

Bij patiënt B, een 30-jarige vrouw, was op de leeftijd van 15 maanden de diagnose ‘retinoblastoom van het linker oog’ gesteld; het retinoblastoom is een maligne, embryonale, retinale tumor (een voorbeeld is te zien in figuur 2). Het aangetaste oog was verwijderd. Het rechter oog was gedurende haar hele jeugd gecontroleerd; daarbij waren geen bijzonderheden gevonden. Ook bij haar moeder was op de leeftijd van 10 maanden het linker oog verwijderd vanwege retinoblastoom; haar rechter oog was normaal. Patiënt B vroeg naar de exacte risico's voor eventuele kinderen en de praktische consequenties.

DNA-onderzoek toonde aan dat zowel zij als haar moeder een mutatie had in het gen voor retinoblastoom (RB1). Hiermee werd bevestigd dat er een AD retinoblastoom was. De kinderen van patiënte zouden 45 kans hebben op retinoblastoom (vanwege gereduceerde penetrantie) en een verhoogd risico op andere tumoren, met name osteosarcomen. Prenatale diagnostiek zou mogelijk zijn; als zij en haar echtgenoot daaraan echter geen behoefte hadden, zou men bij een kind kort na de geboorte DNA-onderzoek kunnen verrichten om te weten te komen of driemaandelijkse oogheelkundige controles onder narcose nodig zouden zijn.

De zus van patiënte bleek de mutatie in het RB1-gen niet te hebben, zodat haar kinderen geen verhoogd risico hadden op retinoblastoom.

De stamboom van familie C is weergegeven in figuur 3. De indexpatiënte (III-5), een 88-jarige vrouw, had primair openkamerhoekglaucoom (POAG). Deze diagnose was gesteld toen zij ongeveer 40 jaar was. Ondanks medicamenteuze en chirurgische behandelingen had zij progressief gezichtsveldverlies. Haar linker oog was blind, bij het rechter oog was er verlies van een groot deel van de bovenste helft van het gezichtsveld. Ook bij haar vader (II-1) was op ongeveer 40-jarige leeftijd glaucoom vastgesteld. Hij werd nooit geopereerd en was blind op ongeveer 60-jarige leeftijd. Bij zijn broer (II-3) werd op latere leeftijd glaucoom vastgesteld. Ook hun moeder (I-2) zou glaucoom gehad hebben, waarvoor zij was geopereerd. De ogen zouden vervolgens door infecties verloren zijn gegaan en waren geënucleëerd. Bij een broer (III-1) van de indexpatiënte was de diagnose ‘glaucoom’ gesteld toen hij 32 jaar was. Op 41-jarige leeftijd werd hij geopereerd, waarna hij 40 jaar lang nauwelijks meer klachten had. Bij zijn dochter (IV-1) werd op middelbare leeftijd de diagnose ‘glaucoom’ gesteld. Zijn zoon (IV-3) bleek op 29-jarige leeftijd een verhoogde oogdruk te hebben, die medicamenteus werd behandeld; vanaf 58-jarige leeftijd onderging hij meerdere operaties aan beide ogen. Op 70-jarige leeftijd had hij beiderzijds glaucomateuze opticusneuropathie (dit beeld is te zien in figuur 4) met normale gezichtsvelden. Een andere broer (III-6) van de indexpatiënte was bekend wegens glaucoom vanaf ongeveer 74-jarige leeftijd. Ondanks behandeling had hij 6 jaar later beiderzijds een visus van 1/300, een verhoogde oogdruk, ernstige glaucomateuze opticusneuropathie en ernstig gezichtsveldverlies.

Vanwege de familiegeschiedenis werd ook bij niet-aangedane familieleden regelmatig oogheelkundig onderzoek verricht opdat een zich ontwikkelend POAG zo vroeg mogelijk zou kunnen worden opgespoord en behandeld. Bij de in leven zijnde familieleden werd DNA-onderzoek verricht naar het myocilinegen. Bij 3 aangedane familieleden was er een mutatie, die niet werd gevonden bij 4 niet-aangedane familieleden.

Usher-syndroom

Het Usher-syndroom is een combinatie van slechthorendheid en retinitis pigmentosa en wordt op klinische gronden ingedeeld in 3 typen. Type I wordt gekenmerkt door ernstige congenitale slechthorendheid zonder normale spraakontwikkeling en door de afwezigheid van de vestibulaire functie, waardoor zich een vertraagde motorische ontwikkeling en evenwichtsstoornissen voordoen. Bij type II is er geringe tot matige congenitale slechthorendheid met normale spraakontwikkeling en een normale vestibulaire functie. Type III is als type II, maar met een later beginnende, progressieve slechthorendheid.2 Locusheterogeniteit werd pas aangetoond in 1990, toen een genlocus werd gevonden voor Usher-syndroom type II. Koppeling met deze locus werd uitgesloten in families met type I.3 4 Inmiddels zijn er voor type I, II en III respectievelijk 6, 3 en 1 genen en loci bekend (tabel 1) (http://www.sph.uth.tmc.edu/RetNet/).

Iemand met het Usher-syndroom moet een mutatie hebben in beide genen van één (homoloog) genenpaar. Beide ouders van de eerste besproken patiënte (echtpaar A) hadden Usher-syndroom type I, maar dit was bij de ene ouder blijkbaar veroorzaakt door mutaties in een ander gen dan bij de andere ouder. Hun dochter is dus draagster van een mutatie in deze beide genen. Zij kan alleen kinderen met het Usher-syndroom krijgen indien haar partner ook drager is van een mutatie in één van deze twee genen. Deze kans is klein mits er geen consanguïniteit is en in de familie van de partner geen Usher-syndroom type I voorkomt. Omdat nog onbekend is hoeveel Usher-genen er zijn en hoe de verhoudingen tussen de verschillende genen zijn wat betreft het vóórkomen van mutaties, is een exact herhalingsrisico meestal niet te geven. Echter, bij een risico in deze orde van grootte (kleiner dan 1) is dat ook weinig relevant. In de door ons beschreven situatie van echtpaar A is dit uiteraard wel relevant. Wanneer dan op grond van de kliniek of op basis van DNA-onderzoek bepaald kan worden om welk type Usher-syndroom het gaat en/of om welk gen, kan betrouwbaarder erfelijkheidsvoorlichting worden gegeven dan in het verleden.

Retinoblastoom

Ongeveer 40 van de patiënten met retinoblastoom heeft de AD erfelijke vorm, de rest heeft een niet-erfelijke vorm. Retinoblastoom en het RB1-gen werden recent in dit tijdschrift besproken.6 Iemand die een mutatie heeft in het RB1-gen, heeft een risico van 90-95 daadwerkelijk een retinoblastoom te krijgen. In sommige families blijkt de penetrantie veel lager te zijn. Als er tumoren zijn in beide ogen of op meerdere plaatsen in één oog en/of als er een positieve familieanamnese is, is het duidelijk dat het om de erfelijke vorm gaat. Ook (ogenschijnlijk) unilaterale, sporadische tumoren kunnen echter erfelijk zijn. Er kan dan bijvoorbeeld gereduceerde penetrantie zijn bij een ouder of er kan een nieuwe mutatie zijn bij een patiënt. Wanneer bij DNA-onderzoek geen mutatie gevonden wordt, is een erfelijke vorm niet geheel uitgesloten. Met de huidige technische mogelijkheden wordt bij ongeveer 85 van alle patiënten met de erfelijke vorm een mutatie gevonden. Wanneer de mutatie in een familie bekend is, kan DNA-onderzoek verricht worden bij gezonde familieleden die willen weten of zij de mutatie hebben, bijvoorbeeld ten behoeve van het nageslacht.

Glaucoom

In familie C kwam POAG voor bij meerdere familieleden. POAG wordt gekenmerkt door glaucomateuze opticusneuropathie in combinatie met glaucomateus gezichtsveldverlies.7 De prevalentie neemt toe met de leeftijd, van 1,6 op 55- tot 59-jarige leeftijd tot 6,3 bij een leeftijd van 80 jaar en ouder. POAG wordt meestal multifactorieel overgeërfd. Eerstegraadsfamilieleden van patiënten met POAG hebben een duidelijk verhoogd risico op deze aandoening. De gevonden risico's lopen nogal uiteen, waarschijnlijk mede door verschillen in selectie van patiënten en door kleine aantallen onderzochte personen.8-10 Behalve leeftijd en een positieve familieanamnese zijn verhoogde oogdruk, negroïde ras en myopie bekende risicofactoren.11 In sommige POAG-families, zoals familie C, is er monogene overerving. Inmiddels zijn er minstens 6 verschillende genloci voor POAG gevonden. Van slechts één locus is het gen bekend, het myocilinegen op de lange arm van chromosoom 1 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/). Als in een familie een mutatie kan worden aangetoond, kunnen vervolgens die familieleden geïdentificeerd worden die een verhoogd risico hebben op POAG. Voor degenen die de mutatie niet hebben is dit risico niet verhoogd, zodat regelmatige oogheelkundige controles niet meer nodig zijn.

Andere erfelijke oogaandoeningen

Het Usher-syndroom, retinoblastoom en POAG zijn slechts enkele van de vele erfelijke oogaandoeningen waarbij op dit moment DNA-onderzoek kan worden verricht (tabel 2). In Nederland werd in 1975 berekend dat de prevalentie van ernstige slechtziendheid en blindheid bij kinderen minimaal 0,43 per 1000 was. Bij ongeveer de helft van de patiënten kan een erfelijke oorzaak worden aangetoond.12 13 De meest voorkomende aandoeningen met een (mogelijk) genetische oorzaak zijn albinisme, retinitis pigmentosa, congenitaal cataract, congenitale nystagmus en N.-opticusatrofie. Erfelijke oogaandoeningen zijn niet alleen belangrijk op de kinderleeftijd. De ‘Rotterdam-studie’ liet in de leeftijdsgroep van 55 tot 64 jaar 0,1 prevalentie van blindheid zien en 3,9 in de leeftijdsgroep van 85 jaar en ouder.14 Voor slechtziendheid waren de prevalenties respectievelijk 0,1 en 11,8. De belangrijkste oorzaken waren POAG en ouderdomsmaculadegeneratie (AMD). Net als bij POAG spelen ook bij het ontstaan van AMD zowel erfelijke als niet-erfelijke factoren een rol.15 16 In geval van multifactoriële overerving is het moeilijk de diverse genen te vinden en de samenhang met niet-genetische factoren te begrijpen. Bij ouderdomsziekten zoals POAG en AMD speelt de late leeftijd waarop ze ontstaan in dit opzicht ook een rol. Het is moeilijk grote families voor onderzoek te vinden omdat (aangedane) ouders vaak al zijn overleden, terwijl kinderen nog niet de leeftijd hebben bereikt waarop de aandoening zich manifesteert. Pas sinds kort verschuift het onderzoek van monogeen naar multifactorieel overervende ziekten. Hopelijk zal dit leiden tot specifiekere therapieën en de mogelijkheid tot het nemen van preventieve maatregelen.

Dames en Heren, wij hebben geprobeerd in dit korte bestek een overzicht te geven van recente ontwikkelingen op het brede terrein van de oftalmogenetica. Voor betrouwbare voorlichting aan patiënten met (mogelijk) erfelijke oogaandoeningen en hun familieleden is nog steeds allereerst een duidelijke diagnose onontbeerlijk. De voorlichting wordt dan ook meestal voorafgegaan door uitgebreid oogheelkundig onderzoek, vaak ook van familieleden. Eventueel wordt genealogisch onderzoek verricht om mogelijke consanguïniteit te achterhalen en/of een familieverband aan te tonen met andere families die geregistreerd zijn in een uitgebreid databestand; dit bevat gegevens van meer dan 12.500 patiënten die bij het Interuniversitair Oogheelkundig Instituut onderzocht zijn of daar, met hun toestemming, zijn aangemeld door behandelend artsen elders. Indien dit mogelijk en gewenst is, wordt aanvullend genetisch onderzoek (chromosomen- en DNA-onderzoek) verricht. Voor meerdere aandoeningen is DNA-diagnostiek al goed mogelijk, waarbij diagnosen bevestigd kunnen worden en familieleden geïnformeerd kunnen worden over hun risico's en eventuele mogelijkheden voor prenatale diagnostiek. Voor een groot deel van de aandoeningen zijn de mogelijkheden van de genoemde onderzoeken nu nog beperkt, vooral vanwege de locusheterogeniteit, maar met de toenemende technische ontwikkelingen op het gebied van de moleculaire genetica is te verwachten dat die mogelijkheden zich in de toekomst aanzienlijk zullen uitbreiden.