Van gen naar ziekte; cystinose
Open

Casuïstiek
10-03-2004
E.N. Levtchenko, M. Wilmer, A.C. de Graaf-Hess, L.P.W. van den Heuvel, H. Blom en L.A. Monnens

Inleiding

de ziekte

Cystinose is een zeldzame ziekte, die wordt veroorzaakt door de stapeling van het aminozuur cystine (dat ontstaat uit cysteïne) in het lysosoom. Er zijn 3 vormen te onderscheiden.

De ernstigste, infantiele, vorm van cystinose manifesteert zich rond de leeftijd van 3-6 maanden met voedingsproblemen, een afbuigende groeicurve, perioden van uitdroging en een enkele keer ook tekenen van rachitis. In dit stadium toont laboratoriumonderzoek een compleet Fanconi-syndroom aan, met verhoogde uitscheiding van aminozuren, kalium, calcium, bicarbonaat, fosfaat, glucose, uraat, carnitine, laagmoleculaire eiwitten en albumine. Het vóórkomen van braken met obstipatie, in combinatie met hypokaliëmie, hypofosfatemie en metabole acidose bij een zuigeling, moet aan dit ziektebeeld doen denken. Cystinekristallen in de cornea veroorzaken fotofobie en kunnen door de oogarts worden waargenomen vanaf de leeftijd van 1 jaar. Bij onbehandelde patiënten met de infantiele vorm ontstaat een terminale nierinsufficiëntie rond de leeftijd van 10 jaar. Sinds cystinosepatiënten dankzij niertransplantatie langer overleven, wordt duidelijk dat de stapeling van cystine in de organen buiten de nier leidt tot symptomen van aantasting van ogen (retinopathie, leidend tot een afname van het gezichtsvermogen), endocriene organen (hypothyreoïdie, diabetes mellitus, hypogonadisme), spieren (progressieve spieratrofie) en het centrale zenuwstelsel.1 2 Een multidisciplinaire aanpak voor de follow-up van cystinosepatiënten is noodzakelijk.3

Bij de tweede vorm van cystinose, ook ‘late onset’-cystinose genoemd, verschijnen de symptomen meestal na het 10e levensjaar. De proximale-tubulusstoornis is minder opvallend en de achteruitgang van de nierfunctie verloopt trager. Cystinekristallen kunnen in de cornea worden waargenomen.

De derde, niet-nefropathische oculaire vorm van cystinose kenmerkt zich door de afwezigheid van nierlijden. De symptomen beperken zich tot fotofobie.

De behandeling van patiënten met cystinose is tweevoudig. Naast een symptomatische behandeling van het Fanconi-syndroom, is er een specifieke therapie met mercaptamine (cysteamine).1 2 Het middel verlaagt de cystineconcentratie in de lysosomen door disulfide-uitwisseling met cystine, waarbij vrij cysteïne en cysteamine-cysteïnedisulfide worden gevormd en deze kunnen het lysosoom verlaten via cysteïne en lysinetransporters, zodat het verstoorde cystinetransport wordt omzeild (figuur 1). Mercaptaminetherapie vertraagt de achteruitgang van de nierfunctie, verbetert de groei en vermindert de ernst en frequentie van de extrarenale orgaanaandoeningen. De behandeling met mercaptamine moet zo vroeg mogelijk gestart en ook na niertransplantatie gecontinueerd worden vanwege de doorgaande stapeling in de andere organen. De mercaptamineoogdruppels kunnen cystinekristalvorming in de cornea voorkómen en eventueel de kristallen zelfs doen oplossen.1 2

De Nederlandse patiëntenvereniging biedt voorlichtingsmateriaal en ondersteunt cystinosepatiënten en hun gezinnen (www.stofwisselingsziekten.nl/cystinose). Omdat de levensverwachting van cystinosepatiënten is gestegen, is de aandacht van internisten voor deze zeldzame aandoening vereist.

het gen

Cystinose is een autosomaal recessieve aandoening en wordt veroorzaakt door mutaties in het cystinosegen (CTNS). CTNS is gelegen op de korte arm van chromosoom 17 (17p13), omvat een gebied van 23 kb en bestaat uit 12 exonen. Mutaties in het CTNS-gen zijn aangetoond bij alle 3 klinische vormen van cystinose. De frequentst gevonden mutatie is een grote 57-kb-deletie, die de eerste 10 exonen en een groot gedeelte naast CTNS overspant. Patiënten met de infantiele vorm van cystinose hebben meestal ernstige mutaties op beide allelen (vaak de 57-kb-deletie), die leiden tot een volledige truncatie van het eiwit, terwijl patiënten met de late-onsetvorm vaak mutaties hebben die minder belangrijke delen van het eiwit verstoren. Bij patiënten met de oculaire vorm van cystinose wordt meestal een samengesteld heterozygote mutatie gevonden, waarvan één ernstig.4

het eiwit

Het CTNS-gen codeert voor het eiwit cystinosine, dat bestaat uit 367 aminozuren. Cystinosine heeft 7 transmembraandomeinen en 2 zogenaamde doelsequenties die de lokalisatie van het eiwit in het lysosomaal membraan bepalen (figuur 2). Cystinosine functioneert als een H+-cotransporter en verplaatst cystine en protonen uit het lysosoom. De daling van de pH in het lysosoom door H+-ATPase is noodzakelijk voor de normale functie van cystinosine (figuur 3).5

de cel

In lichaamscellen zorgt cystinosine voor het transport van cystine uit het lysosoom. Het is nog onbekend op welke manier cystinestapeling in het lysosoom bij cystinose de cel kan beschadigen. Experimenteel onderzoek is uitgevoerd met proximale-tubuluscellen, geladen met cystinedimethylester. In deze proximale tubuli kon een inhibitie van water- en glucosereabsorptie worden vastgesteld. Het voorgestelde mechanisme is een ATP-depletie, die als consequentie heeft dat Na+-K+-ATPase wordt geïnhibeerd, wat leidt tot een verminderde functie van natriumgekoppelde transporters.6

Ook apoptose zou een rol kunnen spelen. In gekweekte huidfibroblasten van cystinosepatiënten en in de proximale-tubuluscellen geladen met cystinedimethylester werd recent een verhoogde apoptose aangetoond.7

de populatie

De jaarlijkse incidentie van cystinose is ongeveer 1 per 100.000-200.000 pasgeborenen, wat voor Nederland 1 à 2 nieuwe patiënten per jaar betekent.1 Momenteel zijn er in Nederland in totaal 36 patiënten bekend. De oudste patiënt is nu 39 jaar. Obligate heterozygoten vertonen geen ziekteverschijnselen.

diagnostiek

De diagnose van cystinose is gebaseerd op het vinden van een verhoogde cystineconcentratie in de granulocyt. In het laboratorium Kindergeneeskunde en Neurologie van het Universitair Medisch Centrum St Radboud te Nijmegen is de ‘high performance liquid chromotography’(HPLC)-methode voor de cystinebepaling ontwikkeld.8 Cystinewaarden bij gezonde controlepersonen zijn 0,04-0,12 nmol/mg eiwit en bij obligate heterozygoten 0,11-0,60 nmol/mg eiwit. Onbehandelde patiënten met cystinose hebben een cystineconcentratie in de granulocyt van ruim boven 1 nmol/mg eiwit. Momenteel is prenatale diagnostiek van cystinose mogelijk op basis van DNA-analyse. Mutatiedetectie in het cystinosegen is mogelijk op de afdeling Klinische Genetica van het Universitair Medisch Centrum St Radboud te Nijmegen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Gahl WA, Thoene J, Schneider JA. Cystinosis: a disorder oflysosomal membrane transport. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D,Childs B, Kinzler KW, et al., editors. The metabolic and molecular bases ofinherited disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 5085-108.

  2. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cystinosis. N Engl J Med2002; 347:111-21.

  3. Geelen JM, Monnens LA, Levtchenko EN. Follow-up andtreatment of adults with cystinosis in the Netherlands. Nephrol DialTransplant 2002;17:1766-70.

  4. Attard M, Jean G, Forestier L, Cherqui S, Hoff W van't, Broyer M, et al. Severity of phenotype in cystinosis varies withmutations in the CTNS gene: predicted effect on the model of cystinosin. HumMol Genet 1999;8:2507-14.

  5. Kalatzis V, Cherqui S, Antignac C, Gasnier B. Cystinosin,the protein defective in cystinosis, is a H(+)-driven lysosomal cystinetransporter. EMBO J 2001;20:5940-9.

  6. Foreman JW, Benson LL, Wellons M, Avner ED, Sweeney W,Nissim I, et al. Metabolic studies of rat renal tubule cells loaded withcystine: the cystine dimethylester model of cystinosis. J Am Soc Nephrol1995;6:269-72.

  7. Park M, Helip-Wooley A, Thoene J. Lysosomal cystinestorage augments apoptosis in cultured human fibroblasts and renal tubularepithelial cells. J Am Soc Nephrol 2002;13:2878-87.

  8. Graaf-Hess AC de, Trijbels F, Blom H. New method fordetermining cystine in leukocytes and fibroblasts. Clin Chem1999;45:2224-8.