Van gen naar ziekte; amaurosis congenita van Leber

Klinische praktijk
S. Yzer
L.I. van den Born
F.P.M. Cremers
A.I. den Hollander
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2334-7
Abstract
Download PDF

Inleiding

de ziekte

Amaurosis congenita van Leber (LCA), niet te verwarren met de hereditaire opticusneuropathie van Leber, werd voor het eerst beschreven door Theodor Leber in 1869. Hij beschreef een aantal kinderen met congenitale blindheid en een normaal fundusbeeld, dat zich uiteindelijk ontwikkelde tot een pigmentretinopathie. Hij concludeerde dat het hier een intra-uteriene vorm van retinitis pigmentosa betrof en suggereerde de betrokkenheid van erfelijke factoren vanwege het hoge percentage consanguïniteit in de families van de patiënten.1

LCA wordt gekenmerkt door ernstige congenitale bilaterale retinadystrofie met een visus lager dan 20/400, nystagmus, geen fixatie op licht, trage pupilreacties en een variabel fundusbeeld. Essentieel voor het stellen van de diagnose is een afwijkend elektroretinogram in de eerste 6 maanden van het eerste levensjaar. Bij de geboorte is het fundusbeeld bij de meeste patiënten normaal. In de loop van het leven kan een normaal fundusbeeld zich ontwikkelen tot een pigmentretinopathie of klassieke retinitis pigmentosa (figuur 1).

Oculaire symptomen die gepaard kunnen gaan met LCA zijn fotofobie en het oculodigitale fenomeen (met de vuistjes op de ogen duwen voor het opwekken van een visuele stimulus), hetgeen kan leiden tot enophthalmus. Soms dragen het ontstaan van cataract en keratoconus bij tot verder verlies van visuele functie. De meeste patiënten zijn hypermetroop.

de genen

LCA is een genetisch heterogene aandoening, die vrijwel altijd autosomaal recessief overerft. Tot dusver zijn er 7 genen ontdekt die betrokken zijn bij LCA; ‘aryl hydrocarbon receptor-interacting protein-like’ 1 (AIPL1), Crumbs-homoloog 1 (CRB1), ‘cone-rod homeobox’ (CRX), guanylaatcyclase 2D (GUCY2D), retinoldehydrogenase 12 (RDH12), retinapigmentepitheelspecifiek 65-kDa-proteïne (RPE65) en ‘retinitis pigmentosa GTPase regulator-interacting protein’ 1 (RPGRIP1).2 3 Elk van deze genen is bij een fractie (variërend tussen 2 en 20) van de LCA-patiënten gemuteerd (tabel). De mutatiefrequenties van deze genen variëren sterk per populatie.3 Geschat wordt dat bij 40-50 van alle LCA-patiënten de oorzaak in 1 van deze 7 genen ligt.2 Van de overige 50-60 van LCA-patiënten is het genetische defect nog onbekend. Met koppelingsonderzoek zijn twee LCA-loci gevonden in de chromosomale gebieden 14q24 en 6q11-q16, maar de betreffende genen zijn nog niet ontdekt.

Er zijn bij LCA-patiënten meer dan 270 verschillende mutaties gevonden in bovengenoemde 7 genen. Alle typen mutaties worden gevonden: deleties en inserties (meestal leidend tot een verschuiving van het leesraam), en ‘nonsense’-, ‘splice site’- en ‘missense’-mutaties. Het overgrote deel van de mutaties resulteert in volledig functieverlies van de gecodeerde eiwitten. De meeste mutaties zijn slechts bij één of enkele patiënten gevonden, hoewel enkele mutaties (zoals Trp278X in AIPL1 en Cys948Tyr in CRB1) relatief frequent vóórkomen. In het RPE65-gen is recent een Nederlandse ‘founder’-mutatie (Tyr368His) gevonden.4 (Een foundermutatie is een vaker voorkomende mutatie die terug te voeren is op één voorouder, de ‘founder’, in een tijdlang geïsoleerde populatie.) Mutaties in de LCA-genen, met uitzondering van RPGRIP1, kunnen tevens leiden tot andere retinadystrofieën, zoals retinitis pigmentosa of kegel-staafdystrofie.

de eiwitten

De functies van de eiwitten die gecodeerd worden door de 7 LCA-genen zijn nog niet volledig bekend, maar duidelijk is dat deze zeer uiteenlopend zijn (figuur 2). Recent is aangetoond dat het AIPL1-eiwit een belangrijke rol speelt in de stabilisatie van cGMP-fosfodiësterase, een essentiële component van de fototransductiecascade. Door mutaties in het AIPL1-gen stijgt de concentratie van cGMP, wat leidt tot een degeneratie van de fotoreceptoren.

CRB1 is een transmembraaneiwit dat homoloog is aan het Crumbs-eiwit van Drosophila melanogaster, de fruitvlieg. Bij de fruitvlieg speelt dit eiwit een belangrijke rol bij de ontwikkeling van polariteit van epitheelcellen en van de fotoreceptoren. Zowel bij de fruitvlieg als bij de mens is het eiwit essentieel voor de ontwikkeling van de zonula adherens, een bandvormige hechtingsstructuur die betrokken is bij cel-celinteractie. Het kleine intracellulaire domein vormt een anker voor een complex van cytoplasmatische eiwitten. De functie van het grote extracellulaire domein, dat epidermale groeifactor- en laminine-G-domeinen bevat, is nog onbekend.

CRX is een fotoreceptor-specifieke homeodomeintranscriptiefactor, die de expressie van fotoreceptorgenen reguleert. CRX is cruciaal voor de differentiatie en het behoud van fotoreceptoren en voor de fototransductiecascade in de staafjes en de kegeltjes.

GUCY2D is verantwoordelijk voor het herstelproces dat optreedt nadat de fototransductiecascade geactiveerd is door licht. Het eiwit katalyseert de omzetting van GTP in cGMP. Mutaties in het GUCY2D-gen voorkómen deze conversie, waardoor een situatie ontstaat die overeenkomt met permanente blootstelling aan licht.

RDH12 en RPE65 zijn cruciale componenten van de visuele cyclus, het regeneratieproces van het licht-absorberende chromofoor 11-cis-retinal. Bij patiënten die mutaties dragen in het RDH12- of RPE65-gen wordt 11-cis-retinal niet geregenereerd, waardoor het opsine-eiwit van de fototransductiecascade waarschijnlijk constitutioneel actief blijft.5 Mogelijk is de accumulatie van all-trans-retinal toxisch voor de fotoreceptoren.

Het RPGRIP1-eiwit bindt aan het retinitis-pigmentosa-GTPase-regulator(RPGR)-eiwit, dat gemuteerd is bij X-chromosomaal retinitis pigmentosa type 3 (RP3). Deze eiwitten zijn gelokaliseerd in het verbindende cilium, een ciliaire structuur die de buiten- en binnensegmenten van de fotoreceptoren met elkaar verbindt en het transport regelt van vele eiwitten tussen deze compartimenten.

de cel

De 7 LCA-genen komen voornamelijk tot expressie in het oog. AIPL1 en CRX komen daarnaast tevens tot expressie in de glandula pinealis, CRB1 in de hersenen en RPGRIP1 in de testis en een aantal andere weefsels. In het oog lokaliseren de LCA-genen, met uitzondering van RPE65, in de fotoreceptoren. RPE65 komt zeer hoog en specifiek tot expressie in het retinaal pigmentepitheel.

de populatie

De prevalentie van LCA is 2-3 per 100.000 pasgeborenen. Bij 10-18 van kinderen in blindeninstituten wordt de visuele handicap veroorzaakt door LCA. De mutatiefrequenties van de 7 LCA-genen kunnen sterk variëren per populatie. Enkele recente studies tonen aan dat het fenotype van LCA-patiënten met mutaties in de verschillende genen sterk kan variëren.3 6 Patiënten met GUCY2D-, AIPL1- en RPGRIP1-mutaties hebben over het algemeen een ernstig, maar stabiel fenotype, terwijl patiënten met RDH12-mutaties een ernstige, progressieve vorm van LCA hebben. Patiënten met RPE65-mutaties hebben daarentegen een minder ernstig fenotype en een gezichtsscherpte die met behulp van een visuskaart te meten is.

diagnostiek

Sinds kort wordt voor LCA DNA-diagnostiek aangeboden door de afdeling Antropogenetica van het Universitair Medisch Centrum St Radboud (www.humangenetics.nl) en het Interuniversitair Oogheelkundig Instituut in Amsterdam. De diagnostiek wordt in Nijmegen uitgevoerd met behulp van microarraytechnologie en sequentieanalyse. De recent ontwikkelde LCA-mutatiechip bevat alle bekende mutaties die gevonden zijn in de LCA-genen. Bij 35 van Nederlandse en Belgische LCA-patiënten wordt met deze chip minimaal één mutatie gevonden in één van de LCA-genen.

DNA-diagnostiek bij kinderen met LCA is van groot belang om patiënten en hun familieleden goed te kunnen adviseren. Kennis van de moleculaire oorzaak helpt in de differentiaaldiagnose; zo kan onnodige aanvullende diagnostiek wegens syndroomdiagnosen of metabole stoornissen tot een minimum worden beperkt. Wanneer de genetische oorzaak bepaald is, kan een klinisch geneticus advies geven over het herhalingsrisico bij een volgende zwangerschap. Voorts kan kennis van het ziektebeloop van belang zijn voor carrière- en toekomstplanning van de patiënt.

Tenslotte kan een moleculaire diagnose van cruciaal belang zijn voor mogelijke therapieën in de toekomst. Bij diermodellen met LCA (honden en muizen met RPE65-mutaties) zijn veelbelovende resultaten beschreven met gentherapie en met farmaceutische toediening van 9-cis-retinal, een functionele analoog van 11-cis-retinal. Verder moleculair-genetisch onderzoek is van groot belang om de overige genetische oorzaken van LCA te achterhalen, voor zowel een verbetering van de diagnostiek als de ontwikkeling van toekomstige therapieën. Daarnaast zal kennis van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan LCA belangrijke informatie opleveren over de functie van de retina.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Leber T. Über Retinitis pigmentosa und angeborene Amaurose. Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol. 1869;15:1-25.

  2. Cremers FPM, Hurk JAJM van den, Hollander AI den. Molecular genetics of Leber congenital amaurosis. Hum Mol Genet. 2002;11:1169-76.

  3. Koenekoop RK. An overview of Leber congenital amaurosis: a model to understand human retinal development. Surv Ophthalmol. 2004;49:379-98.

  4. Yzer S, Born LI van den, Schuil J, Kroes HY, Genderen MM van, Boonstra FN, et al. A Tyr368His RPE65 founder mutation is associated with variable expression and progression of early onset retinal dystrophy in 10 families of a genetically isolated population. J Med Genet. 2003;40:709-13.

  5. Janecke AR, Thompson DA, Utermann G, Becker C, Hübner CA, Schmid E, et al. Mutations in RDH12 encoding a photoreceptor cell retinol dehydrogenase cause childhood-onset severe retinal dystrophy. Nat Genet. 2004;36:850-4.

  6. Perrault I, Hanein S, Gerber S, Barbet F, Ducroq D, Dollfus H, et al. Retinal dehydrogenase 12 (RDH12) mutations in Leber congenital amaurosis. Am J Hum Genet. 2004;75:639-46.

Auteursinformatie

Het Oogziekenhuis Rotterdam, Rotterdam.

Mw.S.Yzer, arts-onderzoeker (tevens: Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Antropogenetica, Nijmegen); mw.dr.L.I.van den Born, oogarts.

Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Antropogenetica, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Hr.prof.dr.F.P.M.Cremers en mw.dr.A.I.den Hollander, moleculair-genetici.

Contact mw.dr.A.I.den Hollander

Reacties