Ulcera crurum, gehyperpigmenteerde maculae en atrophie blanche als uiting van het syndroom van Klinefelter

Inleiding

Ulcera aan de onderbenen komen veel voor en worden meestal (85) veroorzaakt door chronische veneuze insufficiëntie (CVI).1 Andere oorzaken zijn arteriële insufficiëntie, infecties, diabetes mellitus, vasculitis en neoplasmata.2 Ook bij patiënten met het syndroom van Klinefelter komen ulcera aan de onderbenen voor, in een hoger percentage dan men op grond van het normale verdelingspatroon in de bevolking zou verwachten.3 Vaak zijn deze ulceraties gelegen in gehyperpigmenteerde maculae. Ook het frequent optreden van trombo-embolische processen bij dit syndroom is beschreven.4 In de meeste gevallen worden de huidafwijkingen beschouwd als onderdeel van CVI. In een aantal gevallen is dit correct, maar bij nauwkeurig nalezen van de literatuur blijken de patiënten meestal onvolledig onderzocht te zijn. Men kan zich afvragen of er geen sprake is van een bij dit syndroom op zichzelf staand fenomeen.

Wij beschrijven 2 patiënten bij wie het syndroom van Klinefelter werd herkend door het optreden van recidiverende ulcera en gehyperpigmenteerde maculae aan de onderbenen, zonder dat er sprake was van veneuze insufficiëntie.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 38-jarige man, bezocht de afdeling Dermatologie in verband met recidiverende ulcera crurum beiderzijds. Patiënt was met dezelfde klachten al enkele jaren elders onder behandeling. Aldaar werd de diagnose ‘vasculitis-ulcera bij lupus erythematosus’ gesteld. Anamnestisch waren er geen aanwijzingen voor trombo-embolische processen. De sociale anamnese luidde: ongehuwd, geen kinderen. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een adipeuze man met een lengte van 1,80 m en een gewicht van 98 kg. De lichaamsbeharing was schaars en de testes waren opvallend klein (6 en 4 ml). Er was geen gynaecomastie. Aan beide onderbenen waren multipele, enkele mm grote ‘atrophie blanche’-erupties en uitgebreide gehyperpigmenteerde maculae aanwezig alsmede pretibiaal ‘pitting’-oedeem (figuur 1). Boven de mediale malleolus van het linker been bevond zich een 10 bij 10 mm groot ulcus met fibrinebeslag. Er waren geen tekenen van varicositas of arteriële insufficiëntie. Oriënterend laboratoriumonderzoek, inclusief glucosebepaling, gaf geen afwijkende uitslagen. Antinucleaire antistoffen (ANA) en antistoffen tegen extraheerbare kernantigenen (ENA) en anti-cardiolipine-antistoffen (ACA) werden niet gevonden. Ook de stollingsstatus was niet afwijkend. Endocrinologisch laboratoriumonderzoek leverde de volgende uitslagen op: testosteron: 10,0 nmoll (normaal: 8,5-35); follikelstimulerend hormoon (FSH): 21,3 Ul (normaal: 0,81-14,0).

Lichtreflexie-reografie toonde een normale veneuze hervullingstijd. Bij Doppler-echo(duplex)-onderzoek van de benen werden geen aanwijzingen voor veneuze reflux gevonden. Het flebogram toonde beiderzijds een normaal oppervlakkig en diep veneus systeem zonder aanwijzingen voor pathologisch perforerende venen. Histopathologisch onderzoek van de huid uit de omgeving van het ulcus gaf een smalle, atrofische epidermis en een celarme dermis met een toename van het aantal capillairen te zien.

Met behulp van de Perls-kleuring kon hemosiderine worden aangetoond in lokale fagocyten. Op grond van de huidafwijkingen, het aanvullende flebologische onderzoek en de laboratoriumuitslagen dachten wij aan het syndroom van Klinefelter. Er werd een chromosoomonderzoek verricht, met de volgende karyotype-uitslag: 47,XXY. De conclusie luidde dat er sprake was van recidiverende ulcera crurum en gehyperpigmenteerde maculae bij een patiënt met het syndroom van Klinefelter, zonder aanwijzingen voor een veneuze insufficiëntie. De behandeling bestond uit oedeemreductie door middel van een niet-elastisch compressief verband. Er trad spoedig genezing op. Als nabehandeling kreeg patiënt een elastisch-therapeutische vlakgebreide kous klasse III voorgeschreven. Sedertdien was hij klachtenvrij.

Patiënt B, een 32-jarige man, was in diverse klinieken onderzocht wegens recidiverende ulcera aan beide onderbenen. Voor behandeling hiervan werd hij meerdere malen opgenomen. Telkens trad een snel recidief op. Recentelijk werd patiënt naar ons verwezen voor een tweede mening. Anamnestisch waren er geen aanwijzingen voor doorgemaakte trombo-embolische processen. Bij patiënt bestonden geen klachten over zijn huidafwijkingen. Hij was ongehuwd en had geen kinderen. De voorgeschiedenis vermeldde verder dat hij in het verleden was onderzocht op een afdeling Neurologie elders, wegens een pijnlijk gevoel in de benen met schokken en moeilijk lopen ten teken van een neuropathie. Een toen afgenomen N. suralis-biopt vertoonde aanwijzingen voor een necrotiserende vasculitis van enkele middelgrote epineurale capillairen. Patiënts klachten verminderden sterk na een prednisonkuur. Een duidelijke verklaring voor de aandoening werd niet gevonden.

Bij het lichamelijk onderzoek zagen wij een man met een lengte van 1,79 m en een gewicht van 70 kg. Beiderzijds werden er aan de mediale en laterale malleoli uitgebreide atrophie blanche-erupties en hyperpigmentaties gevonden (figuur 2).

Tevens waren er multipele littekens van genezen ulcera. Aanwijzingen voor oedeem of varicositas ontbraken. Verder lichamelijk onderzoek toonde als opvallende bijzonderheden kleine testikels (beide 4 ml) en een vrouwelijk beharingspatroon (geen baardgroei en vrouwelijke pubesbeharing). Er was geen gynaecomastie. Het oriënterend laboratoriumonderzoek, inclusief glucosebepaling, gaf geen afwijkende uitslagen. ANA, anti-ENA en ACA konden niet worden aangetoond. De relevante endocrinologische laboratoriumwaarden waren: testosteron: 15 nmoll; FSH: 27 Ul. Bij lichtreflexie-reografisch onderzoek bestond er beiderzijds een normale veneuze hervullingstijd. Het duplex-onderzoek toonde een lichte reflux van bloed over de linker saphenofemorale overgang, met voortgeleiding van het signaal over een kort traject van de V. saphena magna. Een flebogram werd niet gemaakt. Het chromosoomonderzoek van patiënt leverde als karyotype-uitslag: 47,XXY. Ook bij deze patiënt hadden wij derhalve te maken met recidiverende ulcera crurum en gehyperpigmenteerde maculae bij het syndroom van Klinefelter. Patiënt werd aangemeld voor een crossectomie van de linker saphenofemorale crosse (de uitmonding van de V. saphena magna in de V. femoralis), met als nabehandeling het aanmeten van een elastisch-therapeutisch vlakgebreide kous klasse III.

Beschouwing

Bij beide patiënten was sprake van atrophie blanche-erupties, gehyperpigmenteerde maculae en recidiverende ulcera aan de onderbenen bij het syndroom van Klinefelter. In 1942 beschreef Klinefelter een aantal patiënten met een eunuchoïde lichaamsbouw, gynaecomastie, testisatrofie, azoöspermie en een verhoogde produktie van FSH.5 Later kon bij patiënten met dezelfde verschijnselen aangetoond worden, dat de afwijkingen berusten op één of meerdere extra X-chromosomen.6 Momenteel geldt het syndroom van Klinefelter, met een incidentie tussen de 1500 en 11000 levendgeboren jongens, als een van de meest voorkomende chromosomale afwijkingen.7 In 80 van de gevallen zijn er twee X-chromosomen, zodat er sprake is van een XXY-karyotype. Nog meer X-chromosomen kunnen aanwezig zijn en ook mosaïcisme is beschreven.8 Omdat de meest kenmerkende verschijnselen pas op latere leeftijd ontstaan, wordt het syndroom over het algemeen pas na de puberteit gediagnostiseerd. Wel hebben kinderen met het syndroom van Klinefelter relatief lange benen waaraan zij herkend kunnen worden.9

Hoewel niet beschreven in het originele artikel van Klinefelter, zijn chronisch recidiverende ulcera aan de onderbenen een bekend verschijnsel bij het syndroom van Klinefelter.10-12 In de diverse onderzoeken wordt een sterk gevarieerde frequentie van dit verschijnsel beschreven, met percentages tot 13 van de onderzochte patiënten.13 Kenmerkend is het optreden op relatief jonge leeftijd, meestal ver vóór het 40e levensjaar.

De pathogenese van ulcera crurum bij het syndroom van Klinefelter is nog onbekend. Bij een aantal van de beschreven patiënten werd op grond van het klinische beeld de diagnose ‘ulcera bij veneuze insufficiëntie’ gesteld, zonder dat aanvullend onderzoek werd verricht om de veneuze insufficiëntie aan te tonen.14 Bij een grote groep mannelijke patiënten met ulcera crurum bleek een statistisch significant deel van hen niet getrouwd en minder kinderen te hebben dan een controlegroep.15 De auteurs schreven de ulcera crurum toe aan een ontregeling van het androgeenmetabolisme, zeker indien de ulcera gecombineerd met het syndroom van Klinefelter optraden. Weer andere onderzoekers suggereren dat er sprake is van een gestoorde trombocytenaggregatie, zich uitend in een spontane trombocytenaggregatie en een verhoogde concentratie van het ?-trombomoduline.1617 De fibrinolyse was in laatstgenoemd onderzoek normaal.

Op grond van de resultaten van het onderzoek bij onze 2 patiënten was er geen sprake van veneuze insufficiëntie, noch van arteriële insufficiëntie, noch van een vasculitis. De diagnose ‘ulcera als onderdeel van lupus erythematosus disseminatus’ gecombineerd met het syndroom van Klinefelter, zoals eerder in de literatuur beschreven, kon bij patiënt A niet worden gesteld omdat zijn aandoening niet voldeed aan voldoende ‘American Rheumatology Association’-criteria.1819 Het histopathologische beeld van de gehyperpigmenteerde huiderupties illustreren dat er bij Klinefelter-patiënten geen sprake is van lipodermatosclerose als onderdeel van CVI, maar van hemosiderinepigment-deposities in de dermis. De atrophie blanche, maar ook het oedeem, kunnen goed worden verklaard door stoornissen op het gebied van de microcirculatie. De aanwezigheid van atrophie blanche-erupties bij onze 2 patiënten bewijst eens te meer dat die niet alleen door CVI wordt veroorzaakt, maar ook bij andere (systeem)aandoeningen kan passen.20 Bij patiënt B was er insufficiëntie van de sapheno-femorale crosse en van een kort traject van de V. saphena magna, maar deze alleen kon geen verklaring zijn voor de uitgebreide huidafwijkingen.

Een neuropathie van de benen ten gevolge van een necrotiserende vasculitis van de epineurale vaten, zoals gevonden bij patiënt B, is voorzover ons bekend in de literatuur nog niet beschreven. We hebben er geen duidelijke verklaring voor.

Ten aanzien van de behandeling van ulcera crurum bij het syndroom van Klinefelter bestaat in de literatuur geen consensus. De meeste patiënten worden behandeld met lokale wondverzorging en eventueel met bedrust. Indien er sprake is van veneuze insuffiëntie, is compressietherapie met behulp van een niet-elastisch compressief verband zeker geïndiceerd. Compressietherapie heeft een positieve werking op macro- en microcirculatie en bevordert de fibrinolyse.21 De nabehandeling bestaat dan uit het aanmeten van elastische kousen met voldoende hoge enkelwerkdruk.22 Voor de effectiviteit van behandeling van de ulcera met behulp van testosteron bestaan nog onvoldoende bewijzen. Wel is aangetoond dat het anabole steroïd stanozolol een gunstig effect heeft bij de behandeling van chronische veneuze ulcera, door zijn fibrinolytische werking.23 Bij het gebruik van stanozolol moet men er op bedacht zijn dat het bloedlipidenmetabolisme (‘high-density’- en ‘low-density’-lipoproteïnen) nadelig wordt beïnvloed, hetgeen vooral bij patiënten met het syndroom van Klinefelter (daarbij komt hypercholesterolemie frequent voor) negatieve gevolgen kan hebben.

Conclusie

Ten minste bij een deel van de patiënten is er een verband tussen ulcera crurum en het syndroom van Klinefelter. Een oorzaak voor het optreden van deze ulcera zal nog moeten worden gevonden. De ziektegeschiedenissen van onze beide patiënten illustreren tevens de noodzaak om bij mannelijke patiënten bij wie op relatief jonge leeftijd chronisch recidiverende ulcera crurum ontstaan, zeker in combinatie met gehyperpigmenteerde maculae en (of) atrophie blanche, als diagnose het syndroom van Klinefelter te overwegen. Een gedegen lichamelijk onderzoek, waarbij vooral gezocht wordt naar de aanwezigheid van kleine testes is dan noodzakelijk, eventueel gevolgd door laboratorium- en chromosoomonderzoek.