Toxicologische aspecten en gezondheidsrisico's van hydrochinon in huidbleekformuleringen
Open

Farmacotherapie
21-04-2004
T.J. Kooyers en W. Westerhof

- Het gebruik van hydrochinon als huidbleekmiddel in cosmetica is sinds januari 2001 verboden. Gebruik op voorschrift van een arts is nog wel toegestaan.

- Het verbod is gebaseerd op effecten op de middellange termijn, zoals witte vlekjes op de huid, met name in het gezicht (leukoderma met confetti-depigmentatie), en donkere onderhuidse pigmentophopingen (exogene ochronose).

- Mogelijk zijn er ook langetermijneffecten; in het bijzonder wordt aan kanker gedacht. In dierexperimenten traden namelijk nieradenomen en leukemie op, aanwijzingen voor nefrotoxiciteit en carcinogeniteit van de stof.

- Ook is inmiddels bekend hoe hydrochinon en zijn metabolieten DNA-schade kunnen veroorzaken en apoptose van gemuteerde cellen kunnen remmen. De carcinogene werking van benzeen is mogelijk toe te schrijven aan diens metaboliet hydrochinon.

- Bij dagelijks gebruik van hydrochinon treedt cumulatie in het lichaam op, omdat de opname door de huid sneller is dan de uitscheiding via de urine.

- Gebruik van hydrochinon als huidbleekmiddel kan derhalve riskant zijn, en zou helemaal verboden moeten worden. Alternatieven zijn voorhanden in de vorm van azaleïnezuur en thioctinezuur (alfa-liponzuur).

Hydrochinon wordt sinds decennia als huidbleekmiddel gebruikt voor de behandeling van hyperpigmentatie. Sinds 2 januari 2001 is de stof binnen de Europese Unie (EU) in cosmetica verboden.1 Het besluit van de EU is gebaseerd op bijwerkingen op de middellange termijn, voornamelijk leukoderma met confetti-depigmentatie (figuur 1) en exogene ochronose (figuur 2).2

Het gebruik van hydrochinon op voorschrift van een arts is nog wel toegestaan, hoewel het middel in Nederland niet is geregistreerd voor de indicatie ‘hyperpigmentatie’. In Nederland worden 5000-10.000 recepten per jaar uitgeschreven voor hydrochinon-2-formuleringen en 10.000-15.000 voor hydrochinon-5-formuleringen (bron: Stichting Farmaceutische Kengetallen). Per jaar leveren de gezamenlijke farmaceutische groothandels circa 90 kg hydrochinon aan apotheken.

Op basis van de resultaten van dierproeven en de recente resultaten van onderzoek van de carcinogene stof benzeen lijkt het niet uitgesloten dat hydrochinon ook op de lange termijn bijwerkingen, in het bijzonder kanker, bij de mens kan veroorzaken wanneer het wordt toegepast als huidbleekmiddel.3-5

Er is een literatuurstudie uitgevoerd om een duidelijker beeld te verkrijgen van mechanismen die de mogelijke carcinogeniteit van hydrochinon bij dermale toepassing kunnen verklaren.6 In dit artikel gaan wij in op de toxicodynamiek en op de gezondheidsrisico's door de relatie tussen het carcinogeen benzeen en hydrochinon.

toxicodynamiek

Blootstelling.

Hydrochinon wordt als 2-crème eenmaal daags aangebracht, hoewel ook formuleringen tot 10 worden toegepast. Meestal betreft het gebruik het gelaat – bij melasma, chloasma gravidarum of postinflammatoire hyperpigmentatie –, maar ook op andere delen van het lichaam wordt bleekcrème toegepast. Het oppervlak waarop de bleekcrème wordt aangebracht kan 1-5 van het lichaamsoppervlak bedragen. In de praktijk echter smeren mensen vaak gedurende vele jaren het gehele lichaam met bleekmiddelen in om een lichtere huidskleur te verkrijgen.2 7 Naarmate het oppervlak waarop men het bleekmiddel aanbrengt groter is, neemt de opname van dat middel door de huid toe. Ook de duur van de applicatie is van belang. Gewoonlijk zijn de eerste resultaten van de behandeling na 4-6 weken zichtbaar. De geadviseerde gebruiksduur is maximaal 6 maanden. In figuur 3 is schematisch weergegeven hoe de opname, distributie en biotransformatie (metabolisering) plaatsvinden.

Distributie.

Experimenten met een enkele dosis bij mensen hebben uitgewezen dat de absorptie van hydrochinon door de huid effectief is (45 van de totale dosis) en snel verloopt (35 van de totale dosis binnen 1 uur), en dat de stof relatief snel wordt opgenomen in de bloedbaan (30 binnen 1 uur).8 Daarnaast is aangetoond dat de uitscheiding (via urine, 35 binnen 24 uur) langzamer is dan de opname door het lichaam.8 In aanmerking nemend dat bij normaal gebruik de crème iedere 24 uur wordt aangebracht en de uitscheiding circa 72 uur in beslag neemt, kan men stellen dat cumulatie van hydrochinon in het lichaam mogelijk is.

Ook is onderzocht hoe hydrochinon zich over het lichaam verspreidt nadat het de bloedbaan heeft bereikt.9 De stof komt in het bloed hoofdzakelijk vrij (55) of reversibel aan eiwit gebonden (35) voor; de rest is irreversibel aan eiwitten gebonden (10). Dit betekent dat het grootste deel van het opgenomen hydrochinon beschikbaar is voor metabolisering.

Biotransformatie.

Metabolisering van hydrochinon vindt hoofdzakelijk in de lever en het beenmerg plaats (zie figuur 3).3 Hydrochinon wordt bij de mens in de lever tot sulfaat en glucuronideconjugaten en in mindere mate tot onder andere benzochinon gemetaboliseerd, dat vervolgens verder wordt omgezet in glutathionconjugaten.4 8 9 Deze metabolieten worden hoofdzakelijk via de urine uitgescheiden. Dit zou kunnen verklaren waarom er bij proefdieren (ratten en muizen) nieradenomen ontstaan (zie verder).5 10-12

Het beenmerg wordt gezien als het orgaan waar langetermijneffecten kunnen ontstaan.3 Hydrochinon wordt door peroxidasen van beenmergcellen hoofdzakelijk geoxideerd tot benzochinon (zie verder).

DNA-beschadiging.

In het algemeen kan een genotoxisch carcinogeen de genetische informatie in een cel op zodanige wijze veranderen dat deze cel ontkomt aan de normale regulering van celdeling en min of meer autonoom wordt met betrekking tot celdeling. Hoewel de mechanismen van de ontwikkeling van kanker complex schijnen, zou het ontstaan van deze ziekte het resultaat kunnen zijn van maar enkele veranderingen in het genoom.13 Er wordt gesteld dat slechts 4 tot 6 mutaties voldoende zijn voor de inductie van kanker.13

Onsterfelijkheid van cellen is een voorwaarde voor de vorming van tumorcellen. Menselijke cellen moeten twee barrières die de levensduur van een cel bepalen, overwinnen: replicatieve veroudering en cellulaire crisis. Deze barrières worden gestuurd door telomeerverkorting en de tumorsuppressorgenen RB en p53. De onderdrukking van p53 is belangrijk voor het ontstaan van leukemie en adrenocorticale neoplasieën.13

Van de combinatie van hydrochinon en benzochinon is bekend dat die ‘redox cycling’ kan ondergaan, hetgeen kan resulteren in oxidatieve stress, die leidt tot DNA-beschadiging.14-16 Hydrochinon kan genetische veranderingen teweegbrengen in menselijke beenmergcellen.17 Deze zijn in verband gebracht met de vroege stadia van secundaire acute myelogene leukemie.17

Daarnaast kan hydrochinon de apoptose van gemuteerde cellen remmen en daarmee de carcinogenese bevorderen.18 Zowel hydrochinon als benzochinon verhoogt de concentratie van het Bcl2-eiwit. Dit eiwit blokkeert de activiteit van het eiwit Bax, waarop ook p53 effect heeft en dat een cruciale rol speelt bij apoptose van tumorcellen (figuur 4). Bax induceert namelijk lekkage van mitochondriaal cytochroom C, dat apoptotische proteasen activeert.

gezondheidsrisico's

Zoals in de inleiding al is vermeld, is er overtuigend epidemiologisch bewijs dat gebruik van hydrochinon op middellange termijn kan leiden tot exogene ochronose.2 De onderliggende mechanismen van de bijwerkingen zijn nog niet volledig begrepen en vormen een onderwerp van discussie.19

Wat betreft de langetermijneffecten van hydrochinon, zoals nefrotoxiciteit (nieradenomen) en carcinogeniteit (leukemie), zijn er alleen resultaten bekend van dierexperimenten.12 14-17 De mechanismen van deze effecten zijn in de voorgaande paragraaf beschreven.

Relatie tussen benzeen en hydrochinon.

Hydrochinon is een van de metabolieten van benzeen.3 Ook de andere metabolieten, onder andere fenol, catechol en benzeentriol, zijn relatief stabiel in bloed en komen voor in alle weefsels.4 De carcinogeniteit van benzeen zou gekoppeld kunnen zijn aan zijn metabolieten en niet aan benzeen zelf. Het mechanisme van de carcinogeniteit van benzeen wordt toegeschreven aan het vermogen van deze stof om door middel van zijn metabolieten, zoals hydrochinon, covalente bindingen met DNA aan te gaan en DNA-oxidatie te induceren.20 De bindingen en de oxidatie kunnen leiden tot mutaties in chromosomen.21 Door benzeen geïnduceerde leukemie ontstaat in het beenmerg, de plaats waar hydrochinon gevormd wordt uit benzeen.22

beschouwing

Wanneer hydrochinon gedurende langere tijd wordt toegepast, kunnen verhoogde concentraties in het lichaam ontstaan. Hierdoor kan ook de metabolisering naar carcinogene metabolieten toenemen. Het risico bij dermale toepassing van hydrochinon is waarschijnlijk groter dan bij blootstelling via de ademhaling zoals kan optreden in foto-ontwikkellaboratoria en in de petrochemische industrie, of via de spijsvertering in geval van voedselvergiftiging. Dit vergrote risico kan verklaard worden door de snelle opname en distributie van het uit de huid afkomstige hydrochinon via de bloedsomloop. Verder wordt de lever deels omzeild, waardoor minder ontgifting optreedt en er dus meer metabolisering in andere organen plaatsvindt, met name in het beenmerg.

Het is niet bewezen dat het dermale gebruik van hydrochinon als huidbleekmiddel leidt tot langetermijneffecten zoals kanker – niet omdat dat risico niet bestaat, maar omdat dit fenomeen niet bestudeerd is. Dit is ook moeilijk, daar het (vaak illegaal) gebruik van hydrochinon niet in verband wordt gebracht met de doodsoorzaak bij patiënten met bijvoorbeeld leukemie.

Toch kan dit risico van de dermale toepassing van hydrochinon niet langer genegeerd worden. Op grond van de recente aanwijzingen voor mogelijke risico's pleiten wij ervoor dat het gebruik van hydrochinon als huidbleekmiddel integraal beëindigd wordt.

Inmiddels wordt er onderzoek gedaan naar effectieve en veilige alternatieve stoffen.23 Enkele daarvan zijn reeds klinisch getest (azaleïnezuur en thioctinezuur) en zijn via de apotheek verkrijgbaar.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Vierentwintigste richtlijn 2000/6/EG. Publicatieblad vande Europese Gemeenschappen 2000;L56:42-6.

  2. Menke HE, Gomes PD, Lamur H, Westerhof W. Een tintjelichter. Med Contact 2001;56:89-91.

  3. Snyder R, Hedli CC. An overview of benzene metabolism.Environ Health Perspect 1996;104(Suppl 6):1165-71.

  4. Environmental Health Criteria 157. Hydroquinone.Genève: WHO; 1994.

  5. Rao GS. Glutathionyl hydroquinone: a potent pro-oxidantand a possible toxic metabolite of benzene. Toxicology1996;106:49-54.

  6. Kooyers TJ. Hydrochinon, het middel erger dan de kwaalafstudeerverslag? Heerlen: Open Universiteit; 2002.

  7. Gomes PD, Westerhof W. Het gebruik van chemischehuidbleekmiddelen onder Ghanese vrouwen in Amsterdam-Zuidoost. Aanzet totonderzoek en discussie. Tijdschr Genderstudies 2001;4:20-33.

  8. Wester RC, Melendres J, Hui X, Cox R, Serranzana S, ZhaiH, et al. Human in vivo and in vitro hydroquinone topical bioavailabilitymetabolism, and disposition. J Toxicol Environ Health A1998;54:301-17.

  9. Corley RA, English JC, Hill TS, Fiorica LA, Morgott DA.Development of a physiologically based pharmacokinetic model forhydroquinone. Toxicol Appl Pharmacol 2000;165:163-75.

  10. Toxicology and carcinogenesis studies of hydroquinone inF344/N rats and B6C3F1 mice (gavage studies). National Toxicology program.NIH publication 90-2821. Washington: Department of Health and Human Services;1989.

  11. Shibata MA, Hirose M, Tanaka H, Asakawa E, Shirai T, InoN. Induction of renal cell tumors in rats and mice, and enhancement ofhepatocellular tumor development in mice after long-term hydroquinonetreatment. Jpn J Cancer Res 1991;82:1211-9.

  12. Lau SS, Monks TJ, Everitt JI, Kleymenova E, Walker CL.Carcinogenity of a nephrotoxic metabolite of the ‘nongenotoxic’carcinogen hydroquinone. Chem Res Toxicol 2001;14:25-33.

  13. Hahn WC, Weinberg RA. Modelling the molecular circuitryof cancer. Nat Rev Cancer 2002;2:331-41.

  14. Stillman WS, Varella-Garcia M, Irons RD. The benzenemetabolite, hydroquinone, selectively induces 5q31- and -7 in humanCD34+CD19–bone marrow cells. Exp Hematol 2000;28:169-76.

  15. Sze CC, Shi CY, Ong CN. Cytotoxicity and DNA strandbreaks induced by benzene and its metabolites in Chinese hamster ovary cells.J Appl Toxicol 1996;16:259-64.

  16. Joseph P, Klein-Szanto AJP, Jaiswal AK. Hydroquinonescause specific mutations and lead to cellular transformation and in vivotumorigenesis. Br J Cancer 1998;78:312-20.

  17. Lee EW, Garner CD. Effects of benzene on DNA strandbreaks in vivo versus benzene metabolite-induced DNA strand breaks in vitroin mouse bone marrow cells. Toxicol Appl Pharmacol1991;108:497-508.

  18. Kuo ML, Shiah SG, Wang CJ, Chuang SE. Suppression ofapoptosis by Bcl-2 to enhance benzene metabolites induced oxidative DNAdamage and mutagenesis: a possible mechanism of carcinogenesis. Mol Pharmacol1999;55:894-901.

  19. Levin CY, Maibach H. Exogenous ochronosis. An update onclinical features, causative agents and treatment options. Am J Clin Dermatol2001;2:213-7.

  20. Shen Y, Shen HM, Shi CY, Ong CN. Benzene metabolitesenhance reactive oxygen species generation in HL60 human leukemia cells. HumExp Toxicol 1996;15:422-7.

  21. Do Ceu Silva M, Gaspar J, Silva ID, Leao D, Rueff J.Mechanisms of induction of chromosomal aberrations by hydroquinone in V79cells. Mutagenesis 2003;18:491-6.

  22. Yin SN, Hayes RB, Linet MS, Li G, Dosemeci M, Travis LB,et al. An expanded cohort study of cancer among benzene-exposed workers inChina. Benzene Study Group. Environ Health Perspect 1996;104 Suppl6:1339-41.

  23. Briganti S, Camera E, Picardo M. Chemical andinstrumental approaches to treat hyperpigmentation. Pigment Cell Res2003;16:101-10.