TNF-blokkerende geneesmiddelen en infecties; adviezen voor de dagelijkse praktijk

Het pro-inflammatoire cytokine tumornecrosisfactor ? (TNF?) speelt een centrale rol in microbiële en auto-immune ontstekingsmechanismen. TNF?-blokkerende geneesmiddelen zijn effectief bij allerlei chronische, auto-immune of idiopathische ontstekingsziekten, waaronder reumatoïde artritis. Een belangrijke bijwerking van anti-TNF-therapie is verhoogde infectiegevoeligheid, doordat TNF? een centrale rol speelt bij afweer tegen micro-organismen.1 2 Comorbiditeit, zoals diabetes mellitus, en comedicatie, bijvoorbeeld glucocorticoïden, verhogen de infectiekans. Bij reumatoïde artritis verdubbelen ook de aanwezigheid van reumafactor en hoge ziekteactiviteit elk de kans op infectie.3 In dit artikel bespreken wij hoe in de praktijk met de verhoogde infectiegevoeligheid bij anti-TNF-therapie om te gaan.

infecties bij anti-tnf-therapie

Tuberculose

Bij Mycobacterium tuberculosis geïnfecteerde personen openbaart tuberculose (TBC) zich als primo-infectie of later bij reactivatie van de bacil.4 Van de Nederlandse autochtone bevolking heeft globaal 0,1 latente TBC, maar van migranten uit Afrikaanse, Aziatische en Oost-Europese landen heeft 40-80 een positieve tuberculinetest.5 Het aantal oudere patiënten met reumatoïde artritis en in het verleden opgelopen latente TBC neemt af, maar het aantal allochtone patiënten met latente TBC, afkomstig uit gebieden waar TBC endemisch is, neemt toe.

Het relatieve risico op actieve TBC voor een patiënt met reumatoïde artritis die anti-TNF-therapie krijgt, wordt op 2-4 geschat, vergeleken met een patiënt met deze aandoening die geen anti-TNF-therapie gebruikt;6 voor TBC-reactivatie door het gebruik van infliximab wordt het relatieve risico op 5-10 geschat.7 Interpretatie van literatuurgegevens is echter moeilijk door de verschillen in prevalentie van TBC in verschillende landen en bevolkingsgroepen, door verschillen in selectiecriteria in klinische trials, door onvolledigheid van registratie van TBC en door verschillen in screening op TBC voor de start van anti-TNF-therapie.4 8 Bij het gebruik van infliximab lijkt TBC vooral gedurende de eerste 9 maanden van de therapie voor te komen, waarschijnlijk door reactivatie;9 10 bij het gebruik van etanercept is er geen hogere incidentie in de 9 maanden na het starten vergeleken met de periode erna.10 Na 9 maanden anti-TNF-therapie is de kans op TBC voor beide middelen ongeveer gelijk.

TBC bij anti-TNF-therapie berust op primo-infectie of op reactivatie van latente TBC. Bij besmetting met M. tuberculosis ontstaat lokaal een verhoogde productie van TNF?, dat macrofagen stimuleert tot het vormen en het in stand houden van granulomen als een verdedigingslaag rondom tuberkelbacillen. Deze blijven in leven, maar kunnen zich niet vermenigvuldigen. Deze latente TBC heeft in de normale situatie een kans van 5 op reactivatie.4 Bij patiënten die anti-TNF gebruiken is er gebrekkige granuloomvorming, waardoor de kans op reactivatie van latente TBC verhoogd is. Gebrekkige granuloomvorming verklaart mogelijk ook het vaak gedissemineerde karakter van TBC.4

Etanercept en infliximab binden celgebonden en vrij TNF? (figuur), maar etanercept doet dit in minder sterke mate dan infliximab.11 Verder induceert infliximab, in tegenstelling tot etanercept, mogelijk apoptose van (immuun)cellen met TNF? op hun celmembraan, zoals macrofagen. Deze verschillen verklaren de mogelijk grotere kans op reactivering van TBC en andere granulomateuze infectieziekten bij infliximab in vergelijking met etanercept (tabel 1).7 10

Andere infecties

In de dagelijkse klinische praktijk komen,10 12 13 in tegenstelling tot in klinische trials,14 15 andere microbiële infecties ook meestal vaker voor bij patiënten met reumatoïde artritis die anti-TNF-medicatie gebruiken dan bij patiënten met deze aandoening zonder anti-TNF-therapie. Als vuistregel kan men een relatief risico op infecties van 2 aanhouden.2 12 Het gaat om primo-infectie, reactivatie van een latente infectie of exacerbatie van een stabiele, chronische infectie, zoals chronische hepatitis B.16

preventieve en therapeutische maatregelen

Tuberculose

Vóór de start van anti-TNF-therapie is screening op TBC geïndiceerd volgens de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, die conform andere richtlijnen is (tabel 2).4 17 18 De tuberculinehuidtest of mantoux-test kan fout-negatief zijn, vooral bij gebruik van immunosuppressiva. In Peru, waar de prevalentie van TBC hoog is, had slechts 29 van 112 patiënten met reumatoïde artritis, van wie 87 prednison gebruikte in een dagelijkse dosis ? 7,5 mg, een positieve mantouxtest versus 71 van een gezonde, gematchte controlegroep.19 Na BCG-vaccinatie kan de mantouxtest na enkele jaren weer waarde hebben.20 Een groot oppervlak van geïndureerde huid wijst dan op TBC en een negatieve testuitslag pleit dan, bij intacte cellulaire immuniteit, voor afwezigheid van TBC.

Indien deze screening TBC of een verhoogde kans hierop aantoont, wordt de patiënt naar een tuberculosedeskundige verwezen voor verder onderzoek en eventuele behandeling. Bij latente TBC volgt therapie met isoniazide gedurende 9 maanden. Na 1 tot 3 maanden gebruik van deze medicatie kan waarschijnlijk veilig gestart worden met anti-TNF-therapie; eerder starten kan een optie zijn bij zeer actieve reumatoïde artritis. Van nieuwe TBC-screeningstests, zoals de elispottest, die op in-vitrodetectie van interferon-gamma in T-lymfocyten berust, moet de waarde bij verminderde cellulaire immuniteit, zoals gedurende anti-TNF-therapie, nog onderzocht worden.21

Vaccinatie met verzwakt levend Mycobacterium bovis, de bacil van Calmette en Guérin (BCG), beschermt kinderen goed, maar volwassenen slechts matig tegen TBC. Deze vaccinatie verstoort daarnaast de betrouwbaarheid van de mantouxtest en beschermt niet tegen reactivatie van latente TBC.22 Er is derhalve geen plaats voor BCG-vaccinatie voorafgaande aan de start van anti-TNF-therapie.

Tijdens anti-TNF-therapie kan TBC een atypisch beloop hebben, wat het stellen van de diagnose kan vertragen. TBC is bij patiënten met anti-TNF-therapie vaker extrapulmonaal gelokaliseerd en gedissemineerd dan bij niet-immuungecompromitteerde personen.4 Verschijnselen van infectie kunnen gemaskeerd worden door anti-TNF-therapie; anderzijds kunnen sommige symptomen en verschijnselen ook passen bij opvlammen van de ziekte waarvoor deze medicatie is voorgeschreven. Onverklaard gewichtsverlies, hoesten en nachtzweten moeten aan TBC doen denken, ook als eerdere screening op TBC negatief was.

Andere infecties

Alvorens te starten met anti-TNF-therapie dient men patiënten met anamnese en lichamelijk onderzoek ook te screenen op verhoogde gevoeligheid voor andere infecties dan TBC en op latente of stabiele, chronische infectie. Het nut van screening met kweekstaafjes op dragerschap van Staphylococcus aureus is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Screening op hepatitis B lijkt alleen zinvol bij patiënten met een verhoogd risico op deze infectie, met bepalingen van HbsAg, anti-HBs en anti-HBc.16

Recidiverende infecties verdienen nadere aandacht. Bij urineweginfecties bijvoorbeeld kan men nagaan of er een behandelbare onderliggende oorzaak is, zoals prolapsus uteri bij een vrouwelijke patiënt, prostaatlijden bij een mannelijke patiënt of urinestenen. Bij infecties die verband houden met verminderde functie van macrofagen zou men theoretisch gezien aan etanercept de voorkeur kunnen geven boven anti-TNF-antilichamen, op grond van bovengenoemde verschillen in werkingsmechanismen en de kortere biologische werkingstijd, aannemend dat bij stoppen wegens infectie dan ook sneller herstel van immuniteit zal optreden. Wetenschappelijke onderbouwing van dit advies ontbreekt echter.

Na het starten van anti-TNF-therapie dienen patiënten als immuungecompromitteerd te worden beschouwd. Infecties bij immuungecompromitteerde personen laten vaker snellere progressie, meer disseminatie, langer beloop, ongebruikelijke micro-organismen en lokalisaties en een atypisch gemaskeerd klinisch beeld zien,23 zoals bij therapie met glucocorticoïden in matige tot hoge doseringen.24 Om deze reden moet bijvoorbeeld een ontstoken gewricht bij overigens geringe ziekteactiviteit onder immuunsuppressieve therapie sneller doen denken aan bacteriële artritis en zijn gewrichtspunctie en kweek eerder geïndiceerd. Bij klinische aanwijzingen voor een infectie dient de anti-TNF-therapie gestaakt te worden tot infectie is uitgesloten en is een volledig lichamelijk onderzoek aangewezen. Koorts dient men op te vatten als teken van infectie, tenzij het tegendeel bewezen is, en vormt een reden tot staken van de anti-TNF-therapie. Door gebruik van NSAID’s, glucocorticoïden en anti-TNF-middelen treedt bij infectie echter niet altijd koorts op.

Patiënten moeten door goede voorlichting,25 zowel mondeling als via informatiefolders, weten dat zij bij infecties, aanwijzingen hiervoor of bij koorts meteen de anti-TNF-therapie dienen te staken en medische hulp moeten zoeken. Kiest men daarna voor een afwachtend beleid, dan dient men patiënten frequent te zien en zij dienen zich meteen te melden bij verslechtering. Het is aangewezen dat de huisarts bij de minste twijfel zo spoedig mogelijk contact opneemt met de behandelend specialist voor verder onderzoek en behandeling.

Bij vermoeden van een gedissemineerde infectie zijn dan, naast anamnese en lichamelijk onderzoek, beeldvorming, fundoscopie en uitgebreid microbiologisch onderzoek geïndiceerd, waaronder bloedkweken, serologische en moleculaire diagnostiek, zoals PCR-tests. In afwachting van kweekuitslagen kan men starten met antibiotica, waarbij men rekening moet houden met infecties die vooral ontstaan bij verminderde cellulaire immuniteit: de verwekkers van de ziekten genoemd in tabel 1, en Salmonella-species, Legionella pneumophila, Pneumocystis jerovici en Toxoplasma gondii.10 12 20 25-29 Op grond van klinische bevindingen is het moeilijk om onderscheid te maken tussen typische en atypische verwekkers van een pneumonie en om de therapie te bepalen. Ook (reactivatie van) een virale infectie, zoals met varicella-zoster- of cytomegalovirus, is niet uitgesloten.30 31

beleid rond operaties

Het is de vraag of vóór een operatie de anti-TNF-therapie gestaakt dient te worden en zo ja, voor hoe lang. Perioperatief gecontinueerd gebruik van anti-TNF door patiënten met reumatoïde artritis leidde in één onderzoek niet tot hoger infectierisico dan bij patiënten zonder deze therapie,32 maar in een ander onderzoek wel (p = 0,04). Dit laatste onderzoek betrof patiënten met reumatoïde artritis die een orthopedische ingreep hadden ondergaan; van de 10 patiënten met een postoperatieve infectie gebruikte 70 anti-TNF-medicatie versus 35 van de 81 patiënten zonder infectie.33 Het is echter mogelijk dat vooral patiënten met een zwaardere vorm van deze ziekte, wat een risicofactor voor infecties op zichzelf is, anti-TNF-therapie gebruikten. Het valt te overwegen om een operatie te plannen in de dagen net voor de volgende gift van de anti-TNF-medicatie gegeven zou worden, zodat het effect van de laatste gift minimaal is. Postoperatief zou de anti-TNF-therapie hervat kunnen worden bij goede wondgenezing en bij afwezigheid van infectie of een vermoeden hiervan.

vaccinaties

Voor immuungecompromitteerde patiënten is jaarlijks influenzavaccinatie geïndiceerd; vermindering van de kans op griep betekent ook minder kans op bacteriële complicaties van griep.34 De mate van bescherming na influenzavaccinatie is wel minder bij patiënten met reumatoïde artritis dan bij gezonde mensen, maar wordt niet verder verlaagd door gebruik van prednison of langwerkende antireumatica, zoals methotrexaat, infliximab of etanercept.35 Vaccinatie met pneumokokkenvaccin met polysachariden uit de kapsels van 23 typen pneumokokken resulteert bij patiënten met of zonder anti-TNF-therapie in vergelijkbare antistoftiters.36 Vaccineren van patiënten voor de start met anti-TNF-therapie tegen pneumokokken is niet evidence-based, maar wordt aanbevolen,34 36 gezien de kans op een ernstig beloop van pneumokokkeninfectie onder anti-TNF-therapie.23 36 Na een ernstige doorgemaakte pneumokokkeninfectie lijkt vaccinatie zeker aangewezen. Bij vaccinatie voor verre reizen mag volgens de gangbare richtlijnen aan mensen die anti-TNF-therapie ondergaan geen levend microbieel materiaal toegediend worden, zoals BCG en vaccin tegen gele koorts, bof, mazelen en rode hond. De British Society for Rheumatology meldt dat gebruik van levend vaccin gecontraïndiceerd is bij alle vormen van immunosuppressieve therapie, waaronder matige of hoge doseringen glucocorticoïden,24 azathioprine, methotrexaat, leflunomide, ciclosporine en de zogenoemde biologische middelen, ‘biologicals’, waaronder anti-TNF-therapie, tenzij deze therapie tenminste 3 maanden voor vaccinatie is gestaakt (www.rheumatology.org.uk/guidelines/clinicalguidelines). Men zou dan 2 weken na bepaling van de antistoftiter, bepaald 2 weken na vaccinatie, weer met deze therapie kunnen starten. In de praktijk is het stoppen van langwerkende antireumatica, waaronder anti-TNF-therapie, gedurende 3 maanden of langer vaak een groot probleem wegens opvlammen van de ziekte. In sommige tropische gebieden of seizoenen is de kans op het oplopen van gele koorts zo laag dat zonder vaccinatie de reis toch verantwoord is.37 Er is dan overleg met de GGD nodig om voor de betreffende patiënten een medische verklaring van uitsluiting van vaccinatie te verkrijgen, die zij op reis mee moeten nemen.37 Bij een reële kans op het oplopen van de niet-behandelbare, vaak dodelijke gele koorts, zoals in het Amazonegebied, vooral van januari tot en met maart en in West-Afrika, vooral van juli tot en met oktober,38 geldt een negatief reisadvies. Van veel soorten toegestane vaccinaties met dood materiaal is niet bekend of tijdelijk stoppen van anti-TNF-therapie rond het tijdstip van vaccinatie resulteert in betere bescherming.

Overige reismaatregelen

Het klinkt logisch dat patiënten die anti-TNF-medicatie gebruiken op reis het drinken van ongekookt water en het eten van (half)rauw vlees, ongepasteuriseerde melk en kaas en (half)rauwe eieren dienen te vermijden, maar evidence-based is dit advies niet. Voor reizen naar afgelegen gebieden zou de patiënt antibiotica mee kunnen nemen, bijvoorbeeld een chinolon, zoals ciprofloxacine, dat ook effectief is tegen intracellulaire micro-organismen, zoals Salmonella-soorten. Profylactisch antibiotica innemen is echter niet geïndiceerd bij het gebruik van anti-TNF-therapie. Dit geldt ook voor profylactisch isoniazidegebruik voor reizen naar landen waar TBC endemisch is, gezien het hiermee samenhangende risico op selectie van isoniazideresistente bacillen. Screening op TBC met de mantouxtest na een reis heeft beperkingen, doordat deze test fout-negatief kan zijn; verder wordt de test op zijn vroegst 21 dagen na besmetting positief.

Belangenconflict: P.P.Tak verricht onderzoek met financiële steun van Abbott, Amgen, Centocor, Schering-Plough en Wyeth, en J.W.J.Bijlsma en J.W.G.Jacobs verrichten onderzoek met financiële steun van Abbott. De laatste twee auteurs zijn tevens adviseurs van het door Wyeth gesponsord TNF-Journaal. M.A.F.J.van de Laar verricht onderzoek met financiële steun van Roche en Abbott.