Thyreotoxische storm bij een patiënt met de ziekte van Graves

Inleiding

Thyreotoxische storm (crisis) is een ziektebeeld waarvan snelle herkenning en behandeling van het grootste belang zijn om overlijden van de patiënt te voorkomen. Op basis van schildklierfunctietests is een thyreotoxische storm niet van een ongecompliceerde thyreotoxicose te onderscheiden.

Essentieel voor een thyreotoxische storm is de aanwezigheid van koorts (vaak tot 41°C), tachycardie, gastro-intestinale disfunctie (misselijkheid, braken en diarree) en neurologische symptomen (variërend van verwardheid tot coma).

De navolgende ziektegeschiedenis illustreert hoe indrukwekkend een thyreotoxische storm kan verlopen. Aansluitend vatten wij de huidige denkbeelden over dit zeldzame ziektebeeld kort samen.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 33-jarige man, werd via een 112-melding gepresenteerd wegens sedert drie dagen bestaande kortademigheid, hartkloppingen en oedeem aan de onderbenen. Sedert drie weken had hij meerdere malen per dag dunne ontlasting, zonder dat hij misselijk was of braakte. De dag van opname trad een verergering van de kortademigheid op. Anderhalf jaar eerder was bij hem een Graves-hyperthyreoïdie vastgesteld op basis van hyperthyreote klachten, exoftalmus, homogeen struma, ‘schwirren’ (‘thrill’) ter plaatse van de schildklier, een thyreoïdstimulerend-hormoon(TSH)-concentratie tabel 1) en een vrij-T₄-concentratie > 100 pmol/l. Het schildklierscintigram toonde een homogene opname van jodium-123. Behandeling werd ingesteld met thiamazol 30 mg/dag voor een volledige blokkade van de schildklierhormoonsynthese, enkele weken later gevolgd door toevoeging van levothyroxine 100 ?g/dag: de zogenoemde blokkeer-vervangbehandeling. Patiënt werd met dit beleid euthyreoot, doch verscheen – ondanks herhaalde oproepen – het jaar daarop niet meer op de polikliniek.

Op de Spoedeisende Hulp werd een geagiteerde patiënt gezien in circulatoire shock (bloeddruk 80/50 mmHg, polsfrequentie 188/min irregulair en inequaal, en perifere saturatie zonder zuurstoftoediening 80 en met zuurstoftoediening 98). Nadat atriumfibrilleren was geconstateerd, werd elektrische cardioversie uitgevoerd. Hierna herstelde het sinusritme, maar patiënt bleef hypotensief. Wegens respiratoire insufficiëntie werd hij geïntubeerd.

Na resuscitatie zagen wij een patiënt met koude acra, een verhoogde centraalveneuze druk, normale harttonen en normale longauscultatie. De lichaamstemperatuur bedroeg 38,5°C. Er was exoftalmus, een diffuus vergrote schildklier en enkeloedeem. De afwijkende laboratoriumbevindingen waren: glucose: 1,8 mmol/l (3,5-7,0); natrium: 129 mmol/l (136-145); kalium: 5,9 mmol/l (3,5-4,8); calcium: 1,66 mmol/l (2,10-2,55); fosfaat: 2,66 mmol/l (0,81-1,45); albumine: 20 g/l (33-48); magnesium: 0,66 mmol/l (0,8-1,2); lactaat: 11 mmol/l (

Na intraveneuze toediening van vocht en glucose werd patiënt overgeplaatst naar de Intensive Care en behandeld met hoge dosis inotropica wegens het vermoeden van een cardiogene dan wel septische shock met onduidelijke oorzaak. Swan-Ganz-meting toonde het beeld van een hyperdynamische circulatie (wiggendruk: 14 mmHg; hartminuutvolume gecorrigeerd voor lichaamsoppervlakte (‘cardiac index’): 9,5 l/min/m²).

Ondertussen werden de schildklierfunctietestuitslagen bekend (zie tabel 1). De diagnose van een thyreotoxische storm werd gesteld, geluxeerd door therapieontrouw mogelijk in combinatie met een onderliggende infectie. Gestart werd met propylthiouracil 200 mg 6 dd via een sonde, kaliumjodide 40 mg 4 dd, propranolol 40 mg 4 dd (na stabilisatie van de bloeddruk), hydrocortison 100 mg 3 dd en breedspectrumantibiotica: cefuroxim 750 mg 3 dd en gentamicine 180 mg 2 dd. De toediening van inotropica kon na adequate vulling gestaakt worden.

Enkele dagen na opname ontwikkelde patiënt een infiltraat in de rechterlongonderkwab. Een verwekker werd niet geïsoleerd. Patiënt knapte op en werd na 18 dagen overgeplaatst naar de afdeling Endocrinologie.

Een week na overplaatsing ontstond een tonsillitis met hoge koorts tot 39,5°C en agranulocytose, geduid als een bijwerking van propylthiouracil (op dat moment al verlaagd tot een dosering van 100 mg 4 dd). Het gebruik van propylthiouracil werd daarop direct gestaakt en gestart werd met cefuroxim 750 mg 3 dd i.v. en filgrastim (recombinante humane granulocytkoloniestimulerende factor; G-CSF) gedurende 5 dagen 300 ?g/dag subcutaan. De agranulocytose en het beeld van de tonsillitis herstelden na 7 dagen.

Na het staken van het propylthiouracilgebruik ontstond bij patiënt een recidiefhyperthyreoïdie. Derhalve werd besloten een totale thyreoïdectomie te verrichten. Histologisch onderzoek van het resectiepreparaat paste bij de ziekte van Graves.

Postoperatief kreeg patiënt een diepe hypocalciëmie (tot 1,56 mmol/l, bij een albumineconcentratie van 30 g/l). Hiervoor was substitutie noodzakelijk met calciumcarbonaat tot 6 g/dag en calcitriol tot 6 ?g/dag.

Uiteindelijk ging patiënt twee maanden na opname in goede conditie naar huis. De ontslagmedicatie bestond uit: calciumcarbonaat 2 g 3 dd, calcitriol 1 ?g 3 dd en levothyroxine 150 ?g/dag. Na ontslag is patiënt in twee jaar tijd – ondanks herhaalde oproepen – slechts eenmaal ter controle verschenen. Hij was toen euthyreoot.

beschouwing

Definitie en oorzaken

‘Thyreotoxische storm’ wordt gedefinieerd als een levensbedreigende exacerbatie van een voorheen niet herkende of onderbehandelde thyreotoxicose.1 De thyreotoxicose is meestal het gevolg van de ziekte van Graves, doch ook een toxisch adenoom of een toxisch multinodulair struma kunnen oorzaken zijn.2 Een thyreotoxische storm wordt meestal door een acute factor uitgelokt (tabel 2).3 Naast infecties is gedeeltelijke behandeling van hyperthyreoïdie (vaak door therapieontrouw) de meest voorkomende uitlokkende factor. De reden van de therapieontrouw bij patiënt A is niet bekend. Algemeen wordt aangenomen dat hyperthyreoïdie therapieontrouw in de hand werkt,4 doch ook postoperatief kwam hij zijn poliklinische afspraken niet na, terwijl hij euthyreoot was.

Kliniek en pathogenese

Naast de klassieke symptomen van thyreotoxicose moet een ernstige disfunctie van verschillende orgaansystemen de clinicus op het spoor van de diagnose zetten. Vrijwel obligaat is – als uiting van hypermetabolisme – de aanwezigheid van koorts, vaak tot 41°C, hoewel deze soms bij ouderen ontbreekt (zogeheten apathische storm).5

Tachycardie is steeds aanwezig, vaak in de vorm van atriumfibrilleren. Het hartminuutvolume is verhoogd als uiting van het positief inotrope en chronotrope effect van schildklierhormoon. De vasculaire systemische weerstand is laag: schildklierhormoon heeft vasodilaterende eigenschappen.6 Meestal is er systolische hypertensie, doch door perifere vasodilatatie dreigt intravasculaire ondervulling met hypotensie en shock tot gevolg. Het risico hierop wordt vergroot als diarree en braken voorkomen, zoals bij patiënt A. Congestief hartfalen treedt op wanneer het hoge hartminuutvolume niet voldoende is om aan de verhoogde metabole behoefte van de verschillende organen te voldoen, met eventueel lactaatacidose tot gevolg.2 Hyperthyreoïdie en ook thyreotoxische storm gaan meestal gepaard met een geringe hyperglykemie door een verhoogde endogene glucoseproductie. De bij patiënt A geconstateerde ernstige hypoglykemie is zelfs voor thyreotoxische storm uitzonderlijk en duidt op een falende compensatie van de glucoregulatie door langdurige blootstelling aan excessieve hoeveelheden schildklierhormoon. Zolang de glycogeenvoorraden namelijk niet uitgeput zijn en er voldoende substraat is voor gluconeogenese, is de totale endogene glucoseproductie toereikend om te voorzien in de sterk verhoogde opname van glucose in de spieren door het sterk verhoogde metabolisme, daarna ontstaat hypoglykemie.7 Ook de forse postoperatieve calcium- en vitamine-D-behoefte is een uiting van verhoogd metabolisme.

Een Addison-crisis werd uitgesloten vanwege een normale uitslag op een stimulatietest met 250 ?g tetracosactide (‘Synacthen-test’). Optredende neurologische symptomen als uiting van metabole encefalopathie variëren van agitatie, verwardheid en manisch gedrag tot psychose, stupor of zelfs een status epilepticus.8 Onbehandeld wordt de patiënt snel comateus en overlijdt hij of zij binnen 48 tot 72 uur. Bij behandeling van de patiënt bedraagt de sterfte nog steeds 20-30.2

De pathogenese van de aandoening is tot op heden onduidelijk.

(Differentiaal)diagnose

Wij stelden al dat de diagnose ‘thyreotoxische storm’ een klinische diagnose is. De biochemische uitslagen van een verlaagd of onmeetbaar TSH in combinatie met een verhoogde vrij-T₄-waarde maken namelijk geen onderscheid mogelijk tussen een thyreotoxicose en een thyreotoxische storm. Zo bestaat er geen absolute grens voor de plasmaconcentraties van vrij T₄ en/of T₃ waarboven per definitie sprake is van een thyreotoxische storm. Illustratief in dit verband is patiënt A. In tabel 3 is een lijst met criteria (en daarbijbehorende puntentelling) weergegeven, zoals deze internationaal gebruikt wordt om te helpen bij vroegtijdige herkenning.9 Een score van (méér dan) 45 punten maakt de diagnose ‘thyreotoxische storm’ waarschijnlijk. Zo bedroeg de score bij patiënt A 80 punten. De ‘scorelijst’ is echter niet meer dan een ondersteuning en de gehanteerde grenzen zijn niet absoluut.

De differentiaaldiagnose met een ernstige infectie blijft moeilijk; infectie zelf is immers een uitlokkende factor voor thyreotoxische storm. De differentiaaldiagnose omvat verder (onder andere) maligne hyperthermie, feochromocytoom, hypertensieve encefalopathie, supraventriculaire tachycardieën en intoxicaties met adrenerge of anticholinerge medicatie.

Behandeling

De belangrijkste behandelingsprincipes zijn uiteengezet in tabel 4. In de eerste plaats dient uiteraard de synthese van schildklierhormoon geremd te worden met thyreostatica. Propylthiouracil verdient de voorkeur boven thiamazol, omdat propylthiouracil in hoge dosering ook de perifere conversie van T₄ naar T₃ remt en derhalve de biologische beschikbaarheid van schildklierhormoon verlaagt. Nadeel van deze thyreostatica is dat ze geen invloed hebben op de vrijstelling van al gevormd schildklierhormoon en dat ze enkel oraal of rectaal toegediend kunnen worden.10 11 De dosering propylthiouracil dient hoog te zijn in verband met het hypermetabolisme: maximaal 300 mg 4 dd.

Anorganisch jood (kaliumjodideoplossing 40 mg 4 dd) remt zowel de afgifte van T₃ en T₄ uit de schildklier als de perifere conversie. Omdat thyreostatica minder actief zijn in aanwezigheid van jood, moet gestart worden met thyreostatica voordat joodpreparaten worden gegeven. Aldus wordt in de schildklier eerst een effectieve concentratie aan thyreostatica opgebouwd. Combinatie van thyreostatica en joodhoudende preparaten leidt tot euthyreoïdie in 5-7 dagen.9

Het geven van een hoge dosis corticosteroïden remt ook de perifere conversie van T₄ naar T₃. Bovendien corrigeert dit een eventueel aanwezige relatieve bijnierschorsinsufficiëntie.12

Iedere patiënt met een thyreotoxische crisis moet op een intensivecareafdeling behandeld worden. Meestal zijn de patiënten intravasculair ondervuld door koorts, braken en/of diarree en dient intraveneuze toediening plaats te vinden van vocht, waaronder glucose om de uitgeputte glycogeenvoorraad aan te vullen. ?-blokkers, zoals propranolol 20-40 mg 4-6 dd remmen de sympathische effecten van de thyreotoxicose: ze verlagen de hartfrequentie, de bloeddruk en het hartminuutvolume.13 In geval van congestief hartfalen kunnen ?-blokkers een verergering van het hartfalen geven en zijn, naast digoxine en diuretica, initieel soms vasopressoren nodig om normotensie te bereiken, zoals bij patiënt A.

Andere ondersteunende maatregelen, zoals toepassing van paracetamol en koelen, zijn er vooral op gericht de hyperthermie te behandelen; salicylaten zijn niet geschikt, omdat ze de vrij-T₄-fractie verhogen.14

Na het bereiken van euthyreoïdie dient het onderliggend schildklierlijden (meestal de ziekte van Graves) behandeld te worden. Indien jood gegeven is, is de behandeling met jodium-131-verbindingen de eerste drie maanden niet mogelijk. Eerder dan gewoonlijk gaat men dan ook over tot thyreoïdectomie. Indien uitgevoerd onder ?-blokkade (alternatief: amiodaron) is dit een relatief veilige ingreep, ook al is nog geen volledige euthyreoïdie bereikt.15 Bij patiënt A werd de beslissing hiertoe versneld door het ontstaan van agranulocytose door propylthiouracilgebruik. Het geven van G-CSF met als doel de duur van de agranulocytose te bekorten, is niet bewezen effectief.16

conclusie

Thyreotoxische storm is een zeldzame aandoening gekenmerkt door koorts, tachycardie, gastro-intestinale en neurologische symptomen bij patiënten met een onderliggende on(der)behandelde hyperthyreoïdie. Eraan denken is de enige manier om snel tot een juiste diagnose te komen. Ondanks behandeling met thyreostatica, joodpreparaten, corticosteroïden en ?-blokkers is de sterfte hoog.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.