Therapieresistente diabetes mellitus en lipodystrofie

Dames en Heren,

In de etiologische classificatie van diabetes mellitus onderscheidt men naast de bekende typen 1 en 2 nog andere specifieke typen, waaronder de lipodystrofieën. Lipodystrofie is een groep zeldzame ziekten die vaak gepaard gaan met insulineresistentie, wat leidt tot diabetes mellitus. Bij patiënten met deze vorm van diabetes is het effect van reguliere therapie teleurstellend. Recombinant humaan methionylleptine is een nieuwe behandelmogelijkheid voor de metabole afwijkingen bij patiënten met congenitale lipodystrofie.

Lipodystrofie is een heterogene groep van aangeboren of verworven ziekten die worden gekarakteriseerd door een compleet of gedeeltelijk verlies van subcutaan vetweefsel.1 Lipodystrofie gaat vaak gepaard met insulineresistentie, leidend tot diabetes mellitus (DM), acanthosis nigricans, steatosis hepatis en hypertriglyceridemie. De etiologie van de DM bij lipodystrofie is grotendeels onbekend.

Vanwege de zeldzaamheid zal aan de diagnose ‘lipodystrofie met als complicatie DM’ niet direct gedacht worden. Hieronder beschrijven wij 2 patiënten met een lage BMI en DM op jonge leeftijd die lipodystrofie bleken te hebben.

Patiënt A, een 15-jarig Marokkaans meisje, was geboren uit een neef-nichthuwelijk. Zij was naar ons verwezen door de kinderarts, die dacht aan congenitale lipodystrofie vanwege een afwijkende lichaamsbouw en sterk verhoogde plasmaglucose- en triglyceridenwaarden. Patiënte klaagde over continue trek in eten en toename van de buikomvang. Zij had dorst en pijnlijke, deels ontstoken huidafwijkingen. De menarche was op 12-jarige leeftijd, waarna zij nooit een regelmatige menstruele cyclus had gehad.

Bij lichamelijk onderzoek vielen het acromegale gelaat (geprononceerde kaak en neus, huidverdikking) en het ontbreken van subcutaan vet op. Zij had een gespierd uiterlijk, huidplooien zonder vet en duidelijk zichtbare, oppervlakkig liggende venen. Haar BMI bedroeg 19,1 kg/m². Zij had uitgebreide eruptieve xanthomen en acanthosis nigricans. De levergrootte was percutoir 17 cm in de midclaviculaire lijn.

De resultaten van het laboratoriumonderzoek staan in tabel 1 vermeld. Opvallend was de sterk verlaagde plasmaleptinewaarde van 1,0 µg/l (referentiewaarden: 3,7-11,0). Een echo van de lever toonde een forse steatosis hepatis met een levergrootte van 20 cm.

DNA-analyse van het AGPAT2-gen, dat codeert voor het enzym 1-acylglycerol-3-fosfaat-O-acyltransferase 2, toonde homozygotie voor de mutatie 202C→T (Arg68X). Deze mutatie past bij congenitale gegeneraliseerde lipodystrofie type 1 (tabel 2).

Wij behandelden patiënte in eerste instantie met een caloriebeperkt dieet, orale bloedglucoseverlagende medicatie, bestaand uit metformine 1000 mg 2 dd en glimepiride 4 mg 1 dd, en bezafibraat 400 mg 1 dd. Hierop verdwenen de eruptieve xanthomen, maar de plasmaglucose- en triglyceridenwaarden daalden slechts licht, naar respectievelijk 16,2 en 19,5 mmol/l (nuchtere waarden). Daarom startten wij na 18 maanden met leptinesuppletie. Aanvankelijk kreeg patiënte recombinant humaan methionylleptine 1 mg 2 dd als subcutane injectie. Deze dosering werd na 1 maand opgehoogd naar 4 mg 1 dd.

Binnen 1 maand daalden de nuchtere plasmaglucose- en triglyceridenwaarden naar respectievelijk 6,9 en 3,4 mmol/l. Patiënte kreeg meer energie en haar eetlust nam af. Zij verloor 2 kg lichaamsgewicht en de middelomtrek nam af met 7 cm. Proton-MR-spectroscopie (¹H-MRS) van de lever vóór en 1 jaar na leptinesuppletie toonde een afname van triglyceridenstapeling in de lever van 19,3 naar 1,3% (referentiewaarde: ≤ 5,6) (figuur). Patiënte kreeg een regelmatige menstruele cyclus en op 20-jarige leeftijd trad een ongeplande gemelli-zwangerschap op. Deze zwangerschap eindigde met een partus prematurus en sterfte van beide kinderen. Onderzoek van de placenta, uitwendige schouwing en genoomonderzoek bij beide kinderen leverde geen aanwijsbare oorzaak op.

Patiënt B, een 26-jarige vrouw met DM sinds 2 jaar, verdroeg metformine, glimepiride en pioglitazon niet goed vanwege gastro-intestinale bijwerkingen. Daarop was de behandelend internist met insulinetherapie begonnen, maar de plasmaglucosewaarden bleven tussen de 10 en 20 mmol/l schommelen. Op eigen verzoek werd patiënte doorverwezen naar ons academisch centrum.

Patiënte vertelde dat tijdens de puberteit de vetverdeling van haar lichaam veranderde. Haar ledematen werden dunner, terwijl haar hals en romp voller werden. De menarche was op 11-jarige leeftijd, maar op 18-jarige leeftijd waren de menstruaties gestopt. Op 24-jarige leeftijd waren klachten van dorst en polyurie ontstaan en was de diagnose ‘DM type 2’ gesteld. Omdat patiënte hieraan twijfelde, wilde zij een tweede mening.

Bij lichamelijk onderzoek werd een verhoogde hoeveelheid vetweefsel in gelaat, hals en op de romp vastgesteld, terwijl het subcutane vet afwezig was in de ledematen en billen; patiënte had hierdoor een mannelijke bouw. Haar BMI was 22,1 kg/m². De lever was net palpabel, maar was echografisch niet vergroot, wel uitgesproken steatotisch. De uitslagen van het laboratoriumonderzoek staan vermeld in tabel 1.

DNA-analyse toonde een mutatie in het gen LMNA, dat codeert voor lamine A/C (C1444 C>T); deze mutatie past bij een partiële lipodystrofie type 2 (Dunnigan-lipodystrofie, zie tabel 2).

Patiënte werd behandeld met een caloriebeperkt dieet, en kortwerkende insuline 10 E 3 dd en langwerkende insuline 26 E 1 dd. Deze behandeling had nauwelijks effect op de plasmaglucoseconcentraties en de HbA_1c-waarde. Daarbij was vanwege het gebrek aan subcutaan vet de insuline-injectie pijnlijk. Om de plasmaglucosewaarden te verbeteren werd gestart met recombinant humaan methionylleptine als subcutane injectie in een dosering van 1,25 mg 2 dd. Na 1 maand werd de dosering opgehoogd naar 5 mg 1 dd.

Patiënte viel 1 kg af en de middelomtrek nam af met 3,5 cm in een periode van 7 maanden. De plasmatriglyceridenspiegel daalde tot een niet-afwijkende waarde (zie figuur); de nuchtere plasmaglucosewaarde daalde ook, maar normaliseerde niet. De HbA_1c-waarde daalde naar 74 mmol/mol. Een ¹H-MRS van de lever vóór en na 7 maanden behandeling toonde een daling van de triglyceridenstapeling in de lever van 20,6 naar 12,4% (zie figuur).

Ook bij deze patiënte herstelde de menstruele cyclus. Vanwege de autosomaal dominante overerving zagen patiënte en haar echtgenoot na consultatie van de klinisch geneticus af van zwangerschap.

Beschouwing

Indeling en kenmerken van de lipodystrofieën

De lipodystrofieën worden ingedeeld naar etiologie – congenitaal (zie tabel 2) of verworven (tabel 3) – en naar het patroon van subcutaan vetweefselverlies (gegeneraliseerd of partieel).1

Van de congenitale lipodystrofieën heeft de gegeneraliseerde lipodystrofie van Berardinelli-Seip het meest uitgesproken fenotype. Patiënt A had deze vorm van lipodystrofie. Het is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening met een geschatte wereldwijde prevalentie van 1:1 miljoen. De patiënten hebben vrijwel geen subcutaan vetweefsel, waardoor zij een gespierd uiterlijk krijgen dat snel na de geboorte wordt opgemerkt. Deze vorm komt vooral voor bij kinderen van consanguïene ouders. De kinderen hebben een grote eetlust en versnelde groei. Hepatomegalie met een prononcerende navel of navelbreuk komt bij dit ziektebeeld eveneens voor. DM en hypertriglyceridemie – met soms acute pancreatitis – treden meestal pas vanaf de adolescentie op. Vrouwen met deze aandoening hebben vaak hirsutisme en een polycysteus ovariumsyndroom; een succesvolle zwangerschap is zeldzaam. De vruchtbaarheid van de mannelijke patiënten is ongestoord. Ook wordt cardiomyopathie, toegenomen skeletleeftijd, acromegalie en spierzwakte beschreven. Er worden inmiddels 4 typen congenitale lipodystrofie onderscheiden (zie tabel 2).

Het beloop bij patiënten met een partiële lipodystrofie is minder ongunstig. De erfelijke vormen van partiële lipodystrofie zijn zeldzaam en de overerving is autosomaal dominant. Patiënt B had de meest voorkomende vorm hiervan, de familiare partiële lipodystrofie type 2 (syndroom van Dunnigan). Vanaf de kinderleeftijd of de puberteit verdwijnt geleidelijk het subcutane vetweefsel van de extremiteiten en de romp, terwijl juist ophoping van vet optreedt in het gelaat, de hals en intra-abdominaal. De oorzaak is een mutatie in het gen voor lamine A en C op chromosoom 1q21-22. Lamines zijn eiwitten die de celkern stevigheid bieden. Verstoring in deze opbouw kan leiden tot vroegtijdige celdood van de adipocyt en tot lipodystrofie.

In tegenstelling tot de 2 beschreven vormen van congenitale lipodystrofie komen de verkregen lipodystrofieën veel vaker voor, met name de vorm die optreedt bij patiënten met hiv die antiretrovirale middelen gebruiken (zie tabel 3).

Hoe leidt lipodystrofie tot insulineresistentie?

Bij lipodystrofie is de hoeveelheid subcutaan vet en daarmee de functionele capaciteit daarvan afgenomen. De functie van de adipocyt is enerzijds het opslaan van triglyceriden (energiedepot) en anderzijds het produceren en secerneren van allerlei hormonen en cytokines (adipokines), waaronder leptine.2 Bovendien is bij lipodystrofie het subcutane vetweefsel ook disfunctioneel.

De verminderde capaciteit om vet subcutaan op te slaan zal leiden tot opname van vetzuren in andere weefsels, waaronder het viscerale abdominale vet, de lever en de spieren. Als de capaciteit van deze organen om deze extra vrije vetzuren te verbranden niet toereikend is, dan worden de vetzuren in deze organen opgeslagen als triglyceriden. Bij de omzetting van vetzuren naar triglyceriden komen verschillende metabolieten vrij, waaronder diacylglycerol en ceramide. Deze metabolieten interfereren met de insulinesignaaltransductie en zijn geassocieerd met insulineresistentie.3

De verminderde capaciteit en de disfunctie van de adipocyten resulteren in verlaagde leptineafgifte en verlaagde plasmaleptinewaarden, in tegenstelling tot de situatie bij obese patiënten, bij wie de leptineafgifte verhoogd is.

Leptine werkt na binding aan leptinereceptoren in de hypothalamus en in perifere weefsels, met name vetweefsel en spierweefsel.4 De meeste kennis over leptine is verkregen middels onderzoek bij proefdieren. Daaruit blijkt dat leptine een effect heeft op de energiehuishouding, op de concentraties van schildklierhormoon, groeihormoon en hormonen die betrokken zijn bij de reproductie, en op het glucosemetabolisme. Zo leidt bij proefdieren een toegenomen leptineactiviteit in de hypothalamus tot remming van de eetlust en tot toename van het energieverbruik en de thermogenese. Bij patiënten met lipodystrofie met lage leptinewaarden gaf leptinesuppletie ook afname van de eetlust, maar had het slechts een gering effect op het lichaamsgewicht.5 Bij mensen is nooit een effect op energieverbruik aangetoond. Leptinesuppletie verbeterde wel de hepatogene en perifere insulinegevoeligheid bij patiënten met congenitale gegeneraliseerde lipodystrofie en lage leptinespiegels.6

Leptinetherapie bij lipodystrofie

Naast de reguliere behandelopties voor DM en hypertriglyceridemie ten gevolge van lipodystrofie is nu ook leptinesubstitutie met recombinant humaan methionylleptine mogelijk op een ‘compassionate use’-basis. De indicatie is niet goed behandelbare hypertriglyceridemie of DM bij aangeboren of verworven lipodystrofie. Methionylleptine is niet beschikbaar voor patiënten met hiv of met een door antiretrovirale therapie geïnduceerde lipodystrofie, hoewel bij deze patiënten gunstige metabole effecten van het middel zijn beschreven.

Methionylleptine wordt subcutaan toegediend. De gemiddelde dosis die nodig is om normale tot licht verhoogde plasmaleptinewaarden te bereiken, is 0,08-0,12 mg/kg per dag.7 Leptinetherapie geeft binnen een week verbetering van de plasmaglucose- en triglyceridenwaarden bij patiënten met gegeneraliseerde of partiële lipodystrofie.7-10

Het effect van methionylleptine betreft een verbetering van zowel hepatische als perifere insulineresistentie. Deze verbetering in insulinegevoeligheid wordt waarschijnlijk deels veroorzaakt door de afname van de triglyceridenstapeling in de lever en het spierweefsel.6 Bij 3 patiënten met congenitale gegeneraliseerde lipodystrofie bij wie dit werd bestudeerd was de afname in lever- en spiervet na leptinesubstitutie inderdaad geassocieerd met een verbetering in hepatogene en perifere insulinegevoeligheid.6 Het effect van leptinesubstitutie op insulinesecretie is minder duidelijk.6,9-10

Methionylleptinetherapie lijkt veilig te zijn, ook na langdurige behandeling (tot 8 jaar).7,9-10 Er kunnen reacties ontstaan op de injectieplaats. Antistofvorming tegen het middel komt soms voor, maar lijkt geen klinische consequenties te hebben.

Conclusie

Dames en Heren, bij patiënten met moeilijk behandelbare DM of hypertriglyceridemie op jonge leeftijd en een abnormale vetverdeling dient men aan de diagnose ‘lipodystrofie’ te denken. Door de afname in subcutaan vetweefsel zijn de spieren en oppervlakkig gelegen bloedvaten duidelijker zichtbaar (zie tabellen 2 en 3). Vaak is de lever vergroot en de buik opgezet. De DM en hypertriglyceridemie reageren meestal niet goed op de reguliere behandelingen.

Als u bij een patiënt lipodystrofie vermoedt, kunt u een plasmaleptinewaarde laten bepalen; deze zal in veel gevallen verlaagd zijn. Vervolgens kunt u genetisch onderzoek laten verrichten in gespecialiseerde laboratoria, onder andere in Maastricht, Groningen en Utrecht. De afdeling Klinische Genetica kan hierbij behulpzaam zijn en kan ook advies geven over familiescreening en conceptie. Sommige gendefecten kunnen ook cardiale afwijkingen geven; dan dient tevens screening door een cardioloog plaats te vinden.

Suppletie met recombinant humaan leptine is een nieuwe behandelmogelijkheid voor de metabole afwijkingen bij lipodystrofie. De indicatie is bewezen congenitale lipodystrofie met niet goed op de reguliere behandeling reagerende DM of hypertriglyceridemie en een te lage plasmaleptinewaarde.

Leerpunten

• Bij moeilijk behandelbare hypertriglyceridemie en diabetes mellitus zonder duidelijke oorzaak dient te worden gedacht aan lipodystrofie.

• Lipodystrofieën vormen een heterogene groep aandoeningen die gekenmerkt worden door het geheel of gedeeltelijk ontbreken van vetweefsel.

• Lipodystrofie kan aangeboren of verworven zijn; infecties, proteaseremmers bij hiv en sommige auto-immuunziekten kunnen leiden tot lipodystrofie.

• Lipodystrofie gaat gepaard met lage tot zeer lage plasmaleptinewaarden.

• Therapie met recombinant humaan leptine leidt tot afname van de hepatogene en perifere insulineresistentie en tot verbetering van de metabole afwijkingen.

• Leptinetherapie is nu ook in Nederland een optie voor patiënten met lipodystrofie die onvoldoende reageren op reguliere behandeling.