Slokdarmbeschadiging door geneesmiddelen

Inleiding

Sinds de zeventiger jaren is in dit tijdschrift herhaalde malen beschreven dat bepaalde geneesmiddelen plaatselijk de slokdarm kunnen beschadigen.1 Andere delen van het maagdarmkanaal zijn eveneens kwetsbaar, maar de slokdarm komt als eerste na de mond- en keelholte met geneesmiddelen in aanraking. Bovendien is het geneesmiddel, wanneer dit als een tablet of capsule wordt gegeven, dan nog in een niet-opgeloste, geconcentreerde vorm aanwezig. Zo kan bijvoorbeeld emeproniumbromide zowel mondulcera als slokdarmulcera veroorzaken,23 doch de stof wordt meestal goed door de maag verdragen.

Karakteristiek zijn de gevallen waarin de patiënt – kort voor het slapen gaan – een tablet of capsule inneemt zonder erbij te drinken en in slaap valt. Vervolgens ontwaakt de patiënt midden in de nacht met hevige retrosternale pijn. Verminderde slokdarmmotiliteit tijdens de slaap,4 de horizontale houding en het innemen zonder vocht leiden ertoe dat een tablet of capsule vastloopt en plaatselijk langere tijd zijn etsende werking kan uitoefenen. Overdag zal, bij regelmatig innemen van voedsel en vocht, de kans op schade waarschijnlijk geringer zijn.

Wij zullen ingaan op de verschillende aspecten van oesophagusbeschadiging door geneesmiddelen, waarbij achtereenvolgens aan bod komen: mechanismen, bevorderende factoren, symptomen en de geneesmiddelen die met deze bijwerking in verband zijn gebracht.

Mechanismen

Veruit de belangrijkste beschadiging lijkt het gevolg te zijn van een rechtstreeks etsende werking op de wand van de slokdarm. Sommige stoffen, zoals doxycyclinehyclaat, tetracyclinehydrochloride en ferrosuccinaat, geven zulke sterk zure reacties als zij in water worden opgelost, dat het beschadigend effect hierop zou kunnen berusten.56 Andere stoffen met een ulcerogene invloed op de oesophagus, zoals kaliumchloride en emeproniumbromide, reageren evenwel niet of weinig zuur in een waterige oplossing, zodat een lage pH niet het enige mechanisme kan zijn. Theoretisch kunnen stoffen die een hyperosmolaire oplossing geven, zoals kaliumchloride, hierdoor de mucosa beschadigen.5 Bij de accidentele ingestie van Clinitest-tabletten zou het ontwikkelen van warmte bij het oplossen van belang zijn.7

Tot de niet-etsende mechanismen die een rol kunnen spelen bij het ontstaan van iatrogene slokdarmaandoeningen, behoren:

– Een sterk hygroscopische werking waardoor het geneesmiddel tot tientallen malen de oorspronkelijke inhoud kan opzwellen en de oesophagus kan afsluiten. Dit effect is beschreven voor bulklaxantia en glucomannan.8-14

– Een remmende werking op het herstel van celbeschadiging. Hoge doses straling veroorzaken oesophagitis. De combinatie van veel lagere stralingsdoses (500-2500 rad) met doxorubicine werd oorzakelijk geacht voor oesophagitis bij 7 patiënten, mogelijk door remming van celreparatie.15

– Oesophagusinfectie, zoals waargenomen tijdens gebruik van inhalatiecorticosteroïden.16

– Verslapping van de onderste (fysiologische) oesophagussfincter met als gevolg refluxoesophagitis, bij anticholinerg werkende geneesmiddelen.17

– De emetische werking van geneesmiddelen zoals cisplatine en ipecacuanha kan tot scheuren leiden in de mucosa op de overgang van slokdarm naar maag (Mallory-Weiss-syndroom).1819

– Antistolling kan een hematoom in de oesophaguswand veroorzaken, bijvoorbeeld na gebruik van acenocoumarol.20

– Een toxische epidermale necrolyse leidend tot een oesophagusstrictuur is beschreven na gebruik van amoxicilline.21

Bevorderende factoren

Een lokaal etsend effect op de oesophagus treedt bijna uisluitend op doordat het geneesmiddel, nadat het in vaste vorm is ingenomen, er blijft steken. De factoren die hiertoe bijdragen (tabel 1), werden in de afgelopen jaren zowel in vitro als in vivo bestudeerd.

Het in vitro-onderzoek betreft voornamelijk de invloed van grootte, vorm en adhesie van tablet of capsule. Het onderzoek richtte zich op de kleefkracht van verschillende tabletten en capsules aan een geïsoleerde, verticaal opgehangen, varkensoesophagus.22-24 De volgende factoren bleken in vitro van belang te zijn:

– Oppervlakte: De kleefkracht is groter naarmate de oppervlakte van capsule of tablet toeneemt.22

– Vorm: Capsulevormige tabletten kleven minder dan tabletten met een platte, ronde vorm.24

– Buitenlaag: Harde gelatinecapsules kleven sterker dan zachte gelatinecapsules, die op hun beurt een grotere kleefkracht hebben dan vele tabletten. Bij tabletten wordt de kleefkracht mede bepaald door de omhulling. Deze is bij suikeromhulde tabletten vrij gering, maar kan overigens – afhankelijk van de soort omhulling – even groot zijn als die van zachte gelatinecapsules. Tabletten die met hydroxypropylmethylcellulose zijn omhuld, nemen hierbij een tussenpositie in.24 Bij niet-omhulde tabletten kan de kleefkracht, afhankelijk van de gebruikte hulpstoffen, zowel hoog als laag zijn.24

– Spoelen: De kleefkracht in vitro neemt duidelijk af wanneer onmiddellijk na inbrengen wordt nagespoeld met water of wanneer de oesophagus continu wordt bevochtigd met kunstmatig speeksel.2223

Behalve bovengenoemde factoren speelt ook de snelheid waarmee een produkt uiteenvalt, een rol: tabletten vallen sneller uiteen dan capsules, hetgeen weer van invloed is op de tijdsduur van blootstelling en de plaatselijke concentratie. Bij kaliumchloride zouden vooral de preparaten met gereguleerde afgifte (‘slow release’) tot beschadiging leiden wanneer ze blijven steken, omdat ze gedurende langere tijd de slokdarm blootstellen aan hoge lokale concentraties van de stof.25

Ook uit de in vivo-studies blijkt het belang van geneesmiddelfactoren en dat van de situatie waarin de patiënt verkeert (zie tabel 1).26-36 Door een verschillende opzet zijn de studies moeilijk vergelijkbaar en leiden ze soms tot tegenstrijdige resultaten. Desondanks zijn ze als volgt samen te vatten:

– Geneesmiddelfactoren: Capsules die blijven steken, zijn nauwelijks weg te spoelen.28 Terwijl in een onderzoek van Carlborg et al. capsules eerder in de slokdarm bleven steken dan tabletten,31 zagen Evans et al. juist meer problemen met tabletten.2734 De laatsten vergeleken tabletten en capsules echter niet in een en dezelfde studie en de lichaamshouding was niet vergelijkbaar.

Grote ronde tabletten blijven eerder steken dan kleine ronde tabletten; grote ovale tabletten passeerden, afhankelijk van lichaamshouding en innemen met vocht, de slokdarm gemakkelijker dan grote ronde tabletten, maar bleven sneller steken dan kleine ovale tabletten.283335 Bij deze laatste vorm verbeterde omhulling met hydroxypropylmethylcellulose de passage.2833 Channer et al. zagen bij staande personen snellere oesophaguspassage van zwaardere capsules,36 maar in een andere studie maakte verschillend gewicht bij gelijke grootte van capsules geen verschil.2833

– Houding bij het innemen: De kans op ongestoorde slokdarmpassage neemt toe wanneer de patiënt bij innemen zit of staat in plaats van ligt.28-303335 Bij een liggende houding kunnen tabletten tot ten minste 2,5 uur in de slokdarm blijven steken;26 58 bleef langer dan 5 minuten in de oesophagus.27

– Innemen met vocht: De slokdarmpassage verbetert naarmate gelijktijdig vocht wordt ingenomen.2628-34 Honderd ml water had meer effect dan 15-25 ml.28293233 Innemen met vocht zou in staande houding doeltreffend zijn, maar in liggende positie geen verschil maken.26 Dit in tegenstelling tot andere onderzoeken, die zowel bij liggende als bij staande personen effect aantoonden van gelijktijdig innemen van vocht.2829 Passage van een met 15 ml water ingenomen capsule kon verder worden verbeterd door de slokdarm vooraf met water te bevochtigen en na toediening na te spoelen.30 Ook in een andere studie bleek naspoelen effect te hebben: tabletten die bleven steken, verdwenen alsnog in de maag, maar capsules bleven plakken.31 Koolzuurhoudend water blijkt, vooral wanneer dit koud is, een beter effect te hebben dan kraanwater.32

– Slokdarmafwijkingen: Tabletten of capsules bleven sneller steken bij patiënten met bewezen slokdarmafwijkingen, zoals reflux-oesophagitis,29 reflux bij hiatus-hernia27 en gestoorde slokdarmperistaltiek.27 Anatomische afwijkingen zoals tumoren, cardiovasculaire afwijkingen (bijv. aneurysma aortae of vergroting van het linker atrium)37-39 of stricturen kunnen de slokdarm geheel of gedeeltelijk afsluiten. Functionele afwijkingen zoals achalasie,25 sclerodermie4041 en diabetische neuropathie41 kunnen de peristaltiek verstoren en de passage van geneesmiddelen vertragen of belemmeren. Bij ouderen kunnen de peristaltische bewegingen en de contractiefase van de onderste oesophagussfincter na slikken verstoord zijn;42 moeite met het innemen van grote hoeveelheden vocht maakt deze groep extra kwetsbaar.28

Symptomen

De symptomen variëren van dysfagie tot hevige retrosternale pijn. Zelfs het slikken van vloeistoffen kan zeer pijnlijk zijn. Bij oesofagoscopie kan het beeld variëren van aspecifieke oesophagitis via een of meer kleine ulcera tot uitgebreide ringvormige of in de lengte verlopende ulceraties. Deze worden vaak 22-25 cm van de tandenrij aangetroffen,5 bij de instulping in de slokdarm die door de aortaboog en de bronchus gemaakt wordt, of bij de cardia.

Minder vaak betreft het het bovenste gedeelte van de slokdarm en de hypofarynx.43 Het causale verband met het innemen blijkt vaak duidelijk uit de tijdsrelatie. Bovendien is in een aantal gevallen het geneesmiddel bij endoscopie nog zichtbaar in de ulcusbodem, soms zelfs nog in tabletvorm.37 Verbetering treedt binnen een week na staken op, maar herstel kan een maand duren.25 Gevallen van perforatie,38 slokdarmstricturen1521313944-53 en gastro-intestinaal bloedverlies,3854-56 soms met dodelijke afloop,3854 werden echter beschreven en benadrukken de ernst van deze bijwerking.

Geneesmiddelen die slokdarmbeschadiging veroorzaken

Vele geneesmiddelen zijn in verband gebracht met klachten wijzend op slokdarmbeschadiging, vooral bepaalde antibacteriële middelen, parasympathicolytica en niet-steroïde anti-inflammatoire middelen.

– De bijwerking is het meest beschreven na gebruik van bepaalde tetracyclinederivaten, vooral doxycyclinehyclaat, waaraan ongeveer 40 van alle gerapporteerde gevallen is toegeschreven.57 Problemen ten gevolge van doxycyclinehyclaat zijn met name bij capsules geconstateerd,58-60 maar incidenteel zijn ook ulcera bij gebruik van tabletten beschreven.6061 Een en ander heeft de afgelopen jaren geleid tot de introductie van nieuwe doxycyclineprodukten, waaronder een dispergeerbare tablet met het monohydraat en een granulaat met het natriummetafosfaat, die als voordeel hebben dat hieruit vóór het innemen per os een suspensie kan worden bereid. Voor de tablet met het monohydraat zijn in dierexperimenteel onderzoek aanwijzingen verkregen dat deze minder ulcerogeen voor de slokdarm is dan vaste toedieningsvormen met doxycyclinehyclaat.62 Dit zou met een dragee met het natriummetafosfaat eveneens het geval zijn.63 In welke mate deze bevindingen naar de klinische situatie zijn te extrapoleren, is nog niet geheel duidelijk.

– Het belangrijkste parasympathicolyticum dat tot slokdarmbeschadiging kan leiden, is emeproniumbromide. Het betreft ongeveer 15 van alle gevallen.57 De stof heeft, evenals het slokdarmbeschadigende parasympathicolyticum thiazinamiummethylsulfaat, een quaternaire ammoniumgroep. Niet alleen een direct etsende werking, maar ook een vertragend effect op de peristaltiek van de slokdarm zou bij deze stoffen een rol kunnen spelen. Door afname van de spanning van de onderste oesophagussfincter kan reflux optreden. Bovendien remmen parasympathicolytica de speekselvloed. Vanzelfsprekend speelt dit echter pas een rol na herhaald innemen en is dit dus geen verklaring voor die gevallen waarin reeds na de eerste dosis dysfagie optrad. Onlangs zijn de tabletten met emeproniumbromide, die in Nederland op de markt waren, vervangen door andere tabletten met het carragenaat in de hoop dat de kans op slokdarmbeschadiging hierdoor afneemt.

– Van de niet-steroïde anti-inflammatoire middelen wordt een schadelijk effect op het maagdarmkanaal algemeen aangenomen.

Heller et al. vergeleken een groep van 76 patiënten met oesophagusstricturen met een controlegroep.44 Van de 76 patiënten bleken er 6 emeproniumbromide of kaliumpreparaten te hebben gebruikt. Van de resterende 70 patiënten hadden 22 regelmatig een niet-steroïd anti-inflammatoir middel ingenomen voorafgaand aan de eerste klachten van dysfagie (31), vergeleken met 14 in een groe van 70 controlepersonen.44 In andere studies werden overeenkomstige resultaten verkregen.5264 Een overzicht van geneesmiddelen die slokdarmbeschadiging kunnen veroorzaken, wordt gegeven in tabel 2.

In de periode 1976-1985 heeft het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen 17 oesofagoscopisch geobjectiveerde gevallen van slokdarmbeschadiging geregistreerd (tabel 3). De betrokken geneesmiddelen waren: doxycycline (7x), emepronium (2x), indometacine (1x), pinaverium (1x), tetracycline (4x), theofylline (1x) en thiazinamium (1x).

Conclusie

Ambulante patiënten dienen tabletten of capsules in staande of zittende houding met ruim voldoende water in te nemen, ten minste 5 minuten alvorens te gaan liggen. Mocht toch het gevoel ontstaan dat het middel in de slokdarm is blijven steken, dan is het verstandig nog een glas water te drinken. Wanneer de patiënt grote moeite heeft met het opdrinken van een glas water ineens, kan men het volgende proberen: vooraf wordt een slokje water genomen, dan wordt het geneesmiddel met een tweede slokje water ingenomen en tenslotte wordt met een derde slokje nagespoeld.

Het verdient aanbeveling om harde gelatinecapsules met een sterk etsende stof zoveel mogelijk te vermijden, aangezien deze stevig kunnen vastplakken en dan niet meer zijn weg te spoelen.

Bij bedlegerige patiënten die niet kunnen zitten of bij patiënten met anatomische of functionele afwijkingen van de slokdarm kan het geneesmiddel in vloeibare vorm gegeven worden of valt eventueel parenterale toediening te overwegen.