Richtlijn 'Niercelcarcinoom'
Open

Richtlijnen
18-02-2008
P.F.A. Mulders, A.H. Brouwers, C.A. Hulsbergen-van der Kaa, E.N.J.Th. van Lin, S. Osanto en P.H.M. de Mulder†

- Jaarlijks wordt bij ruim 1500 nieuwe patiënten niercelkanker gediagnosticeerd en overlijden er ongeveer 850 personen aan de gevolgen van deze aandoening.

- De richtlijn ‘Niercelcarcinoom’ bevat aanbevelingen voor diagnostiek (beeldvorming, pathologisch onderzoek, histopathologische classificatie) en therapie (chirurgische behandeling en chemo-, immuno- en radiotherapie) voor de klinische praktijk.

- Bij de beeldvormende diagnostiek wordt CT van buik en thorax aanbevolen. Voor scintigrafie is geen plaats.

- De term ‘grawitz-tumor’ is obsoleet geworden en dient te worden vervangen door ‘niercelcarcinoom’ met een histologische subtypeaanduiding volgens de WHO-classificatie van 2004.

- De laparoscopische radicale nefrectomie is oncologisch even effectief als de open chirurgische benadering voor gelokaliseerde tumoren (T1 en T2) en mogelijk ook voor T3-tumoren, en heeft een lagere morbiditeit door het minder invasieve karakter van de ingreep. Wel is het een ingreep waar voldoende ervaring voor nodig is.

- Bij partiële nefrectomie volstaat een zeer geringe marge gezond weefsel. Een vriescoupe van de resectiemarge lijkt niet nodig.

- Bij patiënten met een gemetastaseerd niercelcarcinoom die in aanmerking komen voor immunotherapie geeft het verwijderen van de niertumor een overlevingswinst.

- Metastasectomie bij patiënten met een solitaire metastase verbetert de overlevingsduur.

- De meeste cytostatica die tegenwoordig worden toegepast zijn niet effectief bij het niercelcarcinoom.

- Er lijkt een plaats te zijn voor behandeling met interferon alfa bij patiënten met goede prognostische factoren, gezien het overlevingsvoordeel dat in onderzoek is gevonden.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:376-80

Zie ook het artikel op bl. 371.

Met ruim 1500 nieuwe patiënten per jaar maakt het niercelcarcinoom ongeveer 2 van alle oncologische tumoren uit. Er is een geleidelijke stijging van de incidentie van dit ziektebeeld, waarbij de vraag naar zorg voor patiënten met een niercelcarcinoom is toegenomen. De behandeling is vrijwel altijd multidisciplinair. De uroloog ziet de patiënt vaak als eerste na een verwijzing door de huisarts. De betrokkenheid van diverse disciplines bij de behandeling van patiënten met een niercelcarcinoom maakt een duidelijke uniforme richtlijn noodzakelijk en met zo’n richtlijn kan tevens eenduidiger voorlichting aan de patiënt worden gegeven. Bovengenoemde overwegingen waren voor de Vereniging voor Integrale Kankercentra en de Nederlandse Vereniging voor Urologie aanleiding voor het ontwikkelen van een multidisciplinaire, evidence-based richtlijn voor het beleid bij het niercelcarcinoom. Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO verleende hierbij methodologische expertise.

In dit artikel bespreken wij de belangrijkste conclusies en aanbevelingen van deze richtlijn. De volledige richtlijn is te vinden op www.oncoline.nl.

epidemiologie

Niertumoren bij volwassenen betreffen in circa 90 van de gevallen niercelcarcinomen. Deze komen het meest voor bij patiënten van 45 jaar en ouder, met een piek op een leeftijd van 60-79 jaar (www.cijfers.ikcnet.nl). Jaarlijks overlijden ongeveer 850 personen aan de gevolgen van niercelkanker. In de tweede helft van de vorige eeuw is de incidentie van niercelkanker gestegen door een toenemend gebruik van diagnostische technieken, in het bijzonder van echografie en CT van het abdomen. Ook door de toenemende vergrijzing zal het aantal nieuwe patiënten in de komende jaren naar verwachting stijgen tot meer dan 1800 in 2015. Ook de prevalentie zal naar verwachting toenemen, van ruim 10.000 in 2005 tot ruim 18.000 in 2015.1

diagnostiek

Beeldvormend onderzoek.

Voor het routineonderzoek voor de initiële stadiëring van het niercelcarcinoom wordt meerfasecontrast-CT van buik en thorax aanbevolen. Hierbij wordt een blanco opname gemaakt en een opname van de arteriële en de veneuze fase. In plaats hiervan kan ook MRI worden verricht, maar het voordeel van ‘multi-slice’-spiraal-CT is dat er multiplanaire reconstructies kunnen worden gemaakt waardoor chirurgische planning vereenvoudigd wordt. Anderzijds heeft MRI-onderzoek een sensitiviteit van 83-100 voor V.-cavatrombose en lijkt deze hiervoor sensitiever dan CT.2 3 Alleen bij patiënten met neurologische symptomen is MRI of CT van de hersenen nodig.

Er is geen plaats voor het routinematig uitvoeren van skeletscintigrafie voor de detectie van ossale metastasen bij de initiële stadiëring van patiënten met een niercelcarcinoom. Het onderzoek heeft namelijk een relatief lage sensitiviteit voor de overwegend osteolytische skeletmetastasen van het niercelcarcinoom. Tot op heden zijn de beschikbare studies over fluor-18-deoxyglucose-positronemissietomografie voor stadiëring of restadiëring van het niercelcarcinoom beperkt in aantal.

Histopathologische classificatie.

In 1996 werd in Heidelberg de eerste classificatie van nierceltumoren opgesteld die gebaseerd was op cytogenetisch onderzoek en op de resultaten van histopathologisch onderzoek naar morfologische overeenkomsten met delen van het nefron.4 5 Deze classificatie werd met geringe modificaties overgenomen door de WHO (tabel).6 De waarde van de huidige histopathologische classificatie wordt verder bevestigd door verschillen in frequentie van cytogenetische afwijkingen en in genexpressie tussen de onderscheiden subtypen van het niercelcarcinoom.

Naar aanleiding van deze nieuwe classificatie zijn klinisch-pathologische onderzoeken verricht naar de verschillen in biologisch gedrag van deze subtypen. Verschillen in prognose worden aangetoond in relatief grote studies.7 Vanwege deze nieuwe inzichten is de term ‘grawitz-tumor’ obsoleet geworden en dient deze te worden vervangen door ‘niercelcarcinoom’ met een subtypeaanduiding volgens de WHO-classificatie van 2004.6

Daarnaast is het wenselijk de nucleaire gradering bij het niercelcarcinoom aan te geven volgens Fuhrman.8 In een studie van 333 patiënten werd een 5-jaarsoverleving voor de fuhrman-gradering G1, G2, G3 en G4 gevonden van respectievelijk 94, 86, 59 en 31.9 Ook bestaat er een directe en onafhankelijke relatie tussen het stadium van het niercelcarcinoom en de ziekteoverleving.10 Een voorstel voor de noodzakelijke punten die moeten worden opgenomen in de verslaglegging van het pathologierapport staat in de richtlijn.

chirurgische behandeling

Radicale al dan niet laparoscopische tumornefrectomie.

De laatste jaren wordt de klassieke transperitoneale benadering inclusief adrenalectomie en lymfadenectomie volgens Robson als standaardbehandeling meer en meer in twijfel getrokken. Van alle bijniermetastasen is namelijk bijna de helft afkomstig van bovenpooltumoren. Het routinematig verwijderen van de bijnier tijdens een radicale tumornefrectomie is dus niet langer gerechtvaardigd en alleen zinvol bij een abnormaal CT-beeld of bij grote bovenpooltumoren. Het blijft echter twijfelachtig of met de adrenalectomie de overleving verbeterd kan worden.

Daarentegen lijkt een preoperatieve CT-scan onvoldoende accuraat om kliermetastasen aan te tonen. Vooralsnog heeft het uitvoeren van een lymfadenectomie geen therapeutische, maar alleen diagnostische waarde en deze is dus alleen belangrijk voor de prognose.11

Ruim 10 jaar geleden heeft de laparoscopische nierchirurgie haar intrede gedaan. De laparoscopische radicale nefrectomie is oncologisch even effectief als de open chirurgische benadering voor gelokaliseerde tumoren (T1 en T2) en mogelijk ook voor T3-tumoren. De laparoscopische ingreep heeft een lagere morbiditeit dan de open chirurgische nefrectomie vanwege zijn minder invasieve karakter. Er is wel voldoende expertise nodig voor het uitvoeren van de laparoscopische techniek; die is doorgaans alleen in specifieke centra aanwezig.

Tumortrombectomie.

Niercelcarcinomen met een tumortrombus hebben doorgaans een hogere stadiëring en gradering. Ook komen metastasen bij deze tumoren minstens 2 maal zo vaak voor. Dit biologisch agressievere gedrag bepaalt de uiteindelijke prognose en niet zozeer het craniale niveau van de tumortrombus. De operatieve benadering en techniek voor het verwijderen van een trombus uit de V. cava inferior worden wel bepaald door het craniale niveau van de tumortrombus. Bij trombusuitbreiding boven het diafragma dient behandeling in een centrum met cardiopulmonale expertise en chirurgische faciliteiten plaats te vinden.

Open partiële nefrectomie.

Een nefronsparende behandeling (partiële nefrectomie) is, indien technisch mogelijk, de standaardbehandeling bij niercelcarcinomen in een functionele mono-nier, ongeacht de grootte van de tumor. De kans op een lokaal recidief na een medisch noodzakelijke nefronsparende behandeling is 4-6. In de afgelopen jaren is bij kleine tumoren (< 4 cm diameter) en bij aanwezigheid van een normale contralaterale nier een geleidelijke verschuiving opgetreden van het uitvoeren van een radicale nefrectomie naar het toepassen van electieve nefronsparende behandeling. Er zijn geen gerandomiseerde studies die de effectiviteit van radicale nefrectomie met die van een partiële nefrectomie vergelijken.

De kans op een lokaal recidief na een electieve nefronsparende behandeling is 2-4. Na nefronsparende behandeling moet de controle er ook op gericht zijn om een eventueel lokaal recidief te detecteren. Ten aanzien van de technische aspecten van een partiële nefrectomie is er vooralsnog geen overeenstemming over de minimale marge gezond weefsel die samen met de tumor moet worden meegenomen. In ieder geval moet de marge gezond weefsel bestaan uit een laagje macroscopisch niet-afwijkend parenchym.

De rol van vriescoupeonderzoek tijdens de ingreep staat ter discussie, omdat de kans op recidief bij een zeer gering positief resectievlak zeer klein lijkt te zijn. Deze uitslag kan als consequentie hebben dat men niet tot een hernieuwde resectie overgaat. Meer data zijn nodig om tot een definitieve conclusie te komen.

Laparoscopische partiële nefrectomie.

Tot op heden zijn geen gerandomiseerde studies verschenen die de laparoscopische en de open partiële nefrectomie vergelijken. Ook zijn er geen follow-upgegevens bekend van de oncologische resultaten van de laparoscopische partiële nefrectomie. De werkgroep adviseert deze techniek alleen door urologen met uitgebreide laparoscopische ervaring te laten toepassen.

Tumornefrectomie bij gemetastaseerde ziekte.

Bij patiënten met een gemetastaseerd niercelcarcinoom kan men het niercelcarcinoom om palliatieve redenen verwijderen. Indicaties voor tumornefrectomie zijn: pijn ter plaatse van de tumor, niet-controleerbare hematurie, erytrocytose en niet te controleren hypertensie of hypercalciëmie die niet gevoelig is voor medicamenteuze behandeling. Een effect van tumornefrectomie gecombineerd met immunotherapie (met interferon alfa) op de overleving werd gesuggereerd door enkele prognostische factoranalysen en is pas recent aangetoond door 2 prospectief gerandomiseerde studies.12 13 Daarom wordt bij gemetastaseerde niercelcarcinomen die met immunotherapie worden behandeld een tumornefrectomie aanbevolen indien de functionele status van de patiënt dit toelaat.

Embolisatie van de nier.

Er worden twee indicaties beschreven voor transarteriële embolisatie van niercarcinomen: de preoperatieve embolisatie en de palliatieve embolisatie om lokale symptomen onder controle te krijgen. Of de eerstgenoemde indicatie enige waarde heeft, dient sterk te worden betwijfeld. De palliatieve embolisatie kan een indicatie zijn bij massieve hematurie en uitgesproken lokale pijn bij inoperabele of gemetastaseerde niercelcarcinomen en bij patiënten die in een slechte toestand verkeren. Het postinfarct- of postembolisatiesyndroom, bestaande uit koorts, lokale pijn en malaise, wordt gezien bij 43 van de patiënten en deze symptomen verdwijnen doorgaans spontaan na ongeveer 36-48 h.14

chemotherapie/immunotherapie/radiotherapie

Adjuvante therapie.

Tot nu toe is niet gebleken dat adjuvante behandeling bestaande uit pre- en postoperatieve radiotherapie of immunotherapie met interleukine-2 (IL-2) en interferon alfa (IFN-?) een duidelijke bijdrage levert aan de genezingskans van patiënten na een nefrectomie. De werkgroep is van mening dat er buiten studieverband op dit moment dan ook geen plaats is voor adjuvante therapie bij patiënten met een hoog risico op het krijgen van een recidief of van metastasen na een nefrectomie.

Metastasectomie en radiotherapie.

Na multidisciplinaire afstemming kan een metastasectomie worden overwogen en uitgevoerd bij patiënten met solitaire of goed te bereiken pulmonale metastasen, solitaire resectabele intra-abdominale metastasen, een lang ziektevrij interval na nefrectomie of een partiële respons van de metastasen na immunotherapie. Er zijn namelijk aanwijzingen uit retrospectieve en niet-gerandomiseerde studies dat een metastasectomie bij deze patiënten de overlevingsduur verbetert. Bij solitaire niet-resectabele of niet geheel resectabele metastasen kan in plaats hiervan worden gekozen voor hooggedoseerde bestraling. Uit diverse onderzoeken is gebleken dat het niercelcarcinoom een stralengevoelige tumor kan zijn en dat het effect bij hogere doses groter is, vooral bij patiënten met een betere functionele status (karnofsky-score > 70).15 Voor de palliatieve behandeling van hersenmetastasen van het niercelcarcinoom wordt de landelijke richtlijn ‘Hersenmetastasen’ van de Werkgroep Neuro-Oncologie gevolgd (www.oncoline.nl).

Systemische therapie.

Het klinische beloop van een gemetastaseerd niercelcarcinoom kan zeer verschillend zijn. Spontane regressiepercentages in goed gedocumenteerde studies lopen uiteen van < 1 tot wel 7.16 17 Vanwege deze factoren en omdat adjuvante systemische therapie vooralsnog haar waarde niet heeft bewezen, wordt geadviseerd om pas bij een gedocumenteerde progressie van ziekte met systemische therapie te starten. De meeste cytostatica die tegenwoordig worden toegepast zijn niet effectief bij het niercelcarcinoom en aanbevolen wordt patiënten met een gemetastaseerd niercelcarcinoom niet hiermee te behandelen.

Er zijn meerdere studies waarin patiënten werden behandeld met IFN-?, al dan niet in combinatie met IL-2 (immunotherapie) en chemotherapie. Er is slechts één gerandomiseerde studie van enige omvang waarin een gering overlevingsvoordeel van 2,5 maand werd gevonden voor patiënten die werden behandeld met IFN-?.18 Echter, in deze studie werd niet gestratificeerd voor de huidige omschreven risicogroepen, met inclusie van patiënten uit zowel de functionele WHO-klasse 0, 1 als 2. Aangezien er ook in latere studies een vergelijkbaar voordeel in mediane overleving werd gevonden, is er een plaats voor behandeling met IFN-?. Deze kan als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerde ziekte en een goede conditie voor de duur van maximaal 1 jaar worden gegeven.

In Nederland wordt hooggedoseerde intraveneuze IL-2-therapie op dit moment niet toegepast vanwege het bijwerkingenprofiel: capillaire-lekkagesyndroom en hematologische toxiciteit. De data suggereren dat hier in Nederland meer aandacht aan gegeven zou moeten worden, zodat met deze therapie een subcohort aan patiënten kan worden behandeld.

follow-up

Er is geen evidence-based standaard voor de follow-up van het niercelcarcinoom. De werkgroep stelt voor systematiek aan te brengen in de follow-up, bijvoorbeeld zoals in het schema dat is voorgesteld in de richtlijn ‘Niercelcarcinoom’ van de European Association of Urology.19 Aanbevolen wordt om controles bij niercelcarcinoom aanvankelijk per halfjaar uit te voeren, gedurende 3 jaar, en daarna per jaar gedurende in totaal 5-10 jaar, afhankelijk van tumorkenmerken en omstandigheden van de patiënt. De controle kan plaatsvinden met een thoraxröntgenfoto en echografie van de nog aanwezige nier. Na een partiële nefrectomie dient de geopereerde nier te worden gecontroleerd met echografie of CT op het ontstaan van een lokaal recidief. De duur van deze controle hangt af van tumorkenmerken en de omstandigheden van de patiënt.

conclusie

In de tijd dat de leden van de werkgroep bij elkaar kwamen was er nog onvoldoende literatuur voor een plaatsbepaling van de nieuwe klasse van angiogeneseremmers als systemische behandeling bij het niercelcarcinoom. Dat er veelbelovende middelen voor het niercelcarcinoom bij zaten, was al wel duidelijk uit de presentaties bij de verschillende wetenschappelijke verenigingen. Nu recent een aantal voor het niercelcarcinoom belangwekkende studies over deze middelen is verschenen, worden deze apart besproken in het artikel van De Mulder et al. elders in dit nummer.20

Tenslotte wordt er door de hele richtlijn heen, van diagnostiek tot therapie en follow-up, aandacht besteed aan de verschillende psychosociale aspecten die in de verschillende fasen van deze ziekte een belangrijke rol kunnen spelen. Zo wordt aan alle bij deze patiëntencategorie betrokken hulpverleners een handvat geboden om ook de kwaliteit van leven van patiënten met een niercelcarcinoom te bevorderen.

De werkgroep Richtlijn Niercelcarcinoom bestond uit: dr.A.Bex, dr.K.P.Delaere, dr.I.J.de Jong, dr.E.L.Koldewijn, prof.dr.P.F.A.Mulders (voorzitter) en dr.P.C.M.S.Verhagen, urologen; prof.dr.G.C.de Gast, dr.G.Groenewegen, prof.dr.P.H.M.de Mulder† (vicevoorzitter), dr.H.H.van Ojik en dr.S.Osanto, medisch oncologen; dr.P.Hanssens en dr.E.N.J.Th.van Lin, radiotherapeuten; dr.C.A.Hulsbergen-van der Kaa en dr.H.E.Schaafsma, pathologen; dr.V.Bongers en dr.A.H.Brouwers, nucleair geneeskundigen; G.Stapper, radioloog; dr.P.Krijnen, epidemioloog; K.A.Simons, ziekenhuisapotheker; E.de Louwere en J.Nogossek, namens de Nederlandse Vereniging Psychosociale Oncologie; M.G.J.Verijdt, oncologieverpleegkundige; F.H.G.M.Kersten, namens patiëntenvereniging Vereniging Waterloop; dr.V.A.M.Gulmans en S.Janssen-van Dijk, namens de Vereniging van Integrale Kankercentra; C.J.G.M.Rosenbrand en E.Klokman, namens het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding. Kanker in Nederland. Trends, prognoses en implicaties voor zorgvraag. Amsterdam: Nederlandse Kankerbestrijding/Koningin Wilhelmina Fonds; 2004.

  2. Hricak H, Demas BE, Williams RD, McNamara MT, Hedgcock MW, Amparo EG, et al. Magnetic resonance imaging in the diagnosis and staging of renal and perirenal neoplasms. Radiology. 1985;154:709-15.

  3. Amendola MA, King LR, Pollack HM, Gefter W, Kressel HY, Wein AJ. Staging of renal carcinoma using magnetic resonance imaging at 1.5 Tesla. Cancer. 1990;66:40-4.

  4. Kovacs G, Akhtar M, Beckwith BJ, Bugert P, Cooper CS, Delahunt B, et al. The Heidelberg classification of renal cell tumours. J Pathol. 1997;183:131-3.

  5. Thoenes W, Störkel S, Rumpelt HJ. Histopathology and classification of renal cell tumors (adenomas, oncocytomas and carcinomas). The basic cytological and histopathological elements and their use for diagnostics. Pathol Res Pract. 1986;181:125-43.

  6. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, editors. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. World Health Organization Classification of tumours. Vol 7. Lyon: IARC Press; 2004.

  7. Cheville JC, Lohse CM, Zincke H, Weaver AL, Blute ML. Comparisons of outcome and prognostic features among histologic subtypes of renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 2003;27:612-24.

  8. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 1982;6:655-63.

  9. Ficarra V, Righetti R, Martignoni G, D’Amico A, Pilloni S, Rubilotta E, et al. Prognostic value of renal cell carcinoma nuclear grading: multivariate analysis of 333 cases. Urol Int. 2001;67:130-4.

  10. Ficarra V, Righetti R, Pilloni S, D’Amico A, Maffei N, Novella G, et al. Prognostic factors in patients with renal cell carcinoma: retrospective analysis of 675 cases. Eur Urol. 2002;41:190-8.

  11. Blom JHM, Poppel H van, Marechal JM, Jacqmin D, Sylvester R, Schröder FH, et al. Radical nephrectomy with and without lymph node dissection: preliminary results of the EORTC randomized phase III protocol 30881. EORTC Genitourinary Group. Eur Urol. 1999;36:570-5.

  12. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, Tangen C, Poppel H van, Crawford ED. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol. 2004;171:1071-6.

  13. Mickisch GH, Garin A, Poppel H van, Prijck L de, Sylvester R. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Genitourinary Group. Lancet. 2001;358:966-70.

  14. Hemingway AP, Allison DJ. Complications of embolization: analysis of 410 procedures. Radiology. 1988;166:669-72.

  15. Kjaer M, Frederiksen PL, Engelholm SA. Postoperative radiotherapy in stage II and III renal adenocarcinoma. A randomized trial by the Copenhagen Renal Cancer Study Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987;13:665-72.

  16. Gleave ME, Elhilali M, Fradet Y, Davis I, Venner P, Saad F, et al. Interferon gamma-1b compared with placebo in metastatic renal-cell carcinoma. Canadian Urologic Oncology Group. N Engl J Med. 1998;338:1265-71.

  17. Oliver RT, Nethersell AB, Bottomley JM. Unexplained spontaneous regression and alpha-interferon as treatment for metastatic renal cell carcinoma. Br J Urol. 1989;63:128-31.

  18. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Interferon-alpha and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Lancet. 1999;353:14-7.

  19. Mickisch G, Carballido J, Hellsten S, Schulze H, Mensink H. Guidelines on renal cell cancer. European Association of Urology. Eur Urol. 2001;40:252-5.

  20. Mulder PHM de, Haanen JBAG, Sleijfer S, Kruit WHJ, Gietema JA, Richel DJ, et al. Angiogeneseremmers voor de systemische behandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom: sunitinib, sorafenib, bevacizumab en temsirolimus. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:371-5.