Commentaar op het IGZ-CCMO-VWA-rapport

PROPATRIA en veiligheid in klinisch onderzoek

Opinie
Jan G.P. Tijssen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B520
Abstract
Download PDF

In het rapport van de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ), de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) en de Voedsel en Waren Autoriteit (VWA) naar het PROPATRIA-onderzoek, dat 17 december jl. is gepubliceerd, wordt terecht de nadruk gelegd op een adequate en tijdige rapportage van ernstige of levensbedreigende klinische gebeurtenissen in een gerandomiseerd onderzoek.1 Deze voor de patiënt belangrijke klinische gebeurtenissen, zoals overlijden, nieuwe ingrepen of late complicaties, maken echter vaak deel uit van het klinische beloop van de onderzochte aandoening.

Een voorbeeld: in een onderzoek naar de behandeling van patiënten met een acuut hartinfarct overlijdt 4 à 5% van de patiënten binnen 30 dagen. Bij 5-10 % van de patiënten treedt een recidief op of is een chirurgische of tweede percutane ingreep noodzakelijk. In deze situatie maken deze gebeurtenissen dus onderdeel uit van de primaire uitkomst van het onderzoek. Sommige patiënten ontwikkelen onverwachte of ogenschijnlijk niet aan de behandeling gerelateerde complicaties, zoals een dodelijk verlopende longontsteking twee maanden na het hartinfarct. Zowel het recidief infarct als de longontsteking vallen in de categorie ‘ongewenste ernstige voorvallen’.

Melding aan METC niet per se veiliger

In het rapport betogen de toezichthouders dat de melding van ernstige ongewenste voorvallen aan de oordelende medisch-ethische toetsingscommissie (METC) op gestructureerde wijze zou moeten plaatsvinden. De METC kan die dan tijdig inhoudelijk beoordelen en zo nodig ingrijpen. De onderzoekers van het PROPATRIA-onderzoek zouden de melding van ongewenste voorvallen onvolledig hebben uitgevoerd. Dit verwijt is deels terecht, deels onterecht. In deze context is het van belang de rapportage aan de toetsende METC te onderscheiden van die aan de ‘data and safety monitoring committee’ (DSMC).

Laten we eens veronderstellen dat de PROPATRIA-onderzoekers alle ongewenste ernstige voorvallen, inclusief sterfte, conform alle wettelijke regelingen voor geneesmiddelenonderzoek per omgaande aan de toetsende METC gerapporteerd zouden hebben. De toetsende METC zou dan continu geïnformeerd zijn over de totale sterfte in het onderzoek. Een sterfte van 10,8% (20/184) halverwege het onderzoek is echter aan de lage kant voor patiënten met een acute pancreatitis. De rapportage van de individuele sterfgevallen zou in dit geval de oordelende METC dus niet op het spoor gezet hebben van een veiligheidsprobleem. Erger nog, de oordelende METC zou mogelijk tot de conclusie gekomen zijn dat de tussentijdse gegevens aangaven dat de onderzochte behandeling effectief was.

Een tabel met de verdeling van de belangrijkste uitkomsten van het onderzoek en de overige ongewenste ernstige voorvallen over de behandelingsgroepen is het belangrijkste instrument om de veiligheid van de patiënten in het onderzoek effectief te bewaken. Deze tabel kan alleen worden opgesteld wanneer men per behandelingsgroep de beschikking heeft over zo ongeveer alle gegevens van inclusies, het optreden van de klinische eindpunten en ongewenste ernstige voorvallen. Bij een goed opgezet systeem van veiligheidsbewaking wordt deze veiligheidstabel periodiek opgesteld en ter beoordeling voorgelegd aan een onafhankelijke, niet verder bij het onderzoek betrokken DSMC. Dit systeem werkt uiteraard alleen wanneer de onderzoekers de belangrijke klinische uitkomsten adequaat en tijdig rapporteren in het ‘case report form’ (CRF) of op speciale formulieren voor het rapporteren van ernstige ongewenste voorvallen.

Het voorstel van de toezichthouders om het melden van ongewenste ernstige voorvallen aan de oordelende METC van een kwaliteitssysteem te voorzien wekt de indruk de veiligheid van deelnemers aan gerandomiseerd klinisch onderzoek te bevorderen. Maar dat leidt alleen tot een grotere administratieve rompslomp bij de METC’s. De oordelende METC krijgt daarmee immers geen toegang tot de verdeling van de uitkomsten en de ongewenste ernstige voorvallen over de behandelingsgroepen. Dit laatste is nu juist essentieel bij een adequate bewaking van de veiligheid. In uitzonderingsgevallen kan de METC aan individuele voorvallen zien dat er een veiligheidsprobleem is, maar vrijwel altijd ligt die informatie besloten in de ongelijke verdeling van uitkomsten of van ongewenste ernstige voorvallen tussen de behandelingsgroepen.

Belangrijke rol voor de monitoringscommissie

In vrijwel elk onderzoek naar levensbedreigende aandoeningen is een systeem met een onafhankelijke DSMC essentieel om de veiligheid van de deelnemers te garanderen. De randvoorwaarden voor een goed functionerend systeem zijn echter aanzienlijk.

De eerste voorwaarde is een snelle en adequate registratie van klinische uitkomsten en overige ongewenste ernstige voorvallen. Zoals het rapport terecht opmerkt, ligt de primaire verantwoordelijkheid hiervoor bij de individuele behandelaars c.q. onderzoekers. De les van het PROPATRIA-onderzoek is dat Nederlandse onderzoekers neigen naar slordigheid bij het melden van deze voorvallen. Een probleem hierbij is de omslachtige wijze waarop de gebeurtenissen gemeld moeten worden. Als het voorval onderdeel uitmaakt van de primaire of secundaire uitkomsten van het onderzoek zou men kunnen volstaan met het invullen van de betreffende pagina’s in het CRF. Een separate melding via aparte formulieren zou dan achterwege kunnen blijven.

De tweede hoofdspeler in dit proces is de hoofdonderzoeker – bij een onderzoek dat door een onderzoeker is geïnitieerd – en het coördinerend centrum. Bij de monitoring van het onderzoek dient het coördinerend centrum er op toe te zien dat de onderzoekers hun verantwoordelijkheden nemen en ernstige voorvallen onmiddellijk rapporteren. Het coördinerend centrum is verder verantwoordelijk voor een regelmatige rapportage van de klinische uitkomsten en de ernstige ongewenste voorvallen aan de DSMC. Om praktische redenen verdient het aanbeveling de behandelingsgroepen te coderen als A of B. De DSMC dient echter te allen tijde de mogelijkheid te hebben deze codering te openen. In het PROPATRIA-onderzoek had deze informatie bijvoorbeeld eens per 3 maanden aan de DSMC ter beschikking gesteld kunnen worden.

De eerste taak van de DSMC is de bewaking van de veiligheid van de huidige en toekomstige deelnemers aan het onderzoek. Er zijn geen formele statistische regels voor de besluitvorming van de DSMC bij een ontluikend veiligheidsprobleem. Wanneer zich bijvoorbeeld bij een onderzoek met een nieuw antistollingsmiddel aanzienlijk meer bloedingen bij het nieuwe middel voordoen, dient men het onderzoek niet voort te zetten tot er statistisch significant meer patiënten zijn doodgebloed. In dit geval weegt de DSMC het gehele bewijsmateriaal, variërend van frequenties van kleine, majeure en fatale bloedingen. Bij een negatieve trend in mortaliteit dienen de pathofysiologisch verwante, niet-dodelijke gebeurtenissen in de overweging te worden meegewogen. Over het besluit van de DSMC van het PROPATRIA-onderzoek het onderzoek door te zetten na de veiligheidsanalyse van de eerste 185 patiënten kan men geen oordeel vormen op basis van het rapport van de toezichthouders.

Bij een adequaat functionerende DSMC kan de METC met een gerust hart varen op het oordeel van deze commissie. Wanneer deze commissie ontbreekt of niet goed functioneert, is de veiligheid van de deelnemers aan het onderzoek niet te garanderen. Ook ontbreekt het de METC in dat geval aan instrumenten de veiligheid van de deelnemers zelf te bewaken.

Conclusie

De conclusie van het rapport dat hogere eisen gesteld moeten worden aan de uitvoering van onderzoek dat geïnitieerd is door onderzoekers, is terecht. Bij onderzoek naar levensbedreigende aandoeningen dient de METC toe te zien op de aanwezigheid van een adequaat functionerende, onafhankelijke DSMC. De werkwijze van de DSMC, zoals vastgelegd in het handvest van de DSMC, dient als bijlage bij het protocol in de beoordeling te worden betrokken.

Literatuur
  1. Onderzoek naar de PROPATRIA-studie. Lessen voor het medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen in Nederland. Den Haag: Inspectie voor de Gezondheidszorg, Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek en Voedsel en Waren Autoriteit; december 2009.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam, afd. Cardiologie, Amsterdam.

Prof.dr J.G.P. Tijssen, hoogleraar Klinische Epidemiologie & Biostatistiek.

Contact prof.dr. J.G.P. Tijssen (j.tijssen@amc.uva.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 8 december 2009

Gerelateerde artikelen

Reacties

Andre
Broekmans

Applaus voor het Tijdschrift dat weer aandacht besteed aan een actueel onderwerp, het probiotica-onderzoek (2009;153: 2468-2469 en 2504-2506). Bij lezing van het onderliggende rapport valt het op dat de onderzoekende instanties de classificatie van het "onderzoeksproduct" als levensmiddel van de oordelende METC hebben gevolgd. Misschien is er gepolderd tussen deze instanties om toch maar geen onafhankelijke uitspraak te doen. Mijns inziens is dit een gemiste kans. Er is veel voor te zeggen dat het hier ging om toepassing van een geneesmiddel. Hiervoor dient het "onderzoeksproduct" te voldoen aan een van de twee volgende criteria (Internationaal Farmarecht. Lisman JA, Schoonderbeek JRA; Den Haag: SDU; 2004., p.22) - het aandieningscriterium: als het wordt gepresenteerd als een geneesmiddel of als hebbende profylactische, genezende of diagnostische eigenschappen. Hierbij doet het er niet toe of het product werkt of zou kunnen werken; - het toedieningscriterium: als het bruikbaar is als geneesmiddel (bijvoorbeeld farmacologische activiteit heeft). In het rapport wordt op diverse plaatsen impliciet aangegeven dat voldaan wordt aan de definitie van een geneesmiddel zonder dat daaraan consequenties worden verbonden. Bijvoorbeeld in de vermelding van het onderzoeksdoel "Onderzoeken of profylactische toediening van orale probiotica aan mensen met een voorspeld ernstige acute pancreatitis (AP) leidt tot een vermindering van het aantal infectieuze complicaties in het beloop van AP" als door de toediening via een sonde direct in de dunne darm. Mijn voornaamste aanbeveling zou zijn geweest dat METC's zich moeten vergewissen of het "onderzoeksproduct" gekwalificeerd moet worden als geneesmiddel, medisch hulpmiddel of levensmiddel.Het toetsingskader is dan duidelijk.

Andre Broekmans , Vice President Europe, MSD, Oss