Preventie van afwijkingen van de neurale buis door middel van foliumzuur

Klinische praktijk
R.P.M. Steegers-Theunissen
G.H.J. Boers
T.K.A.B. Eskes
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:1294-8
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 1283, 1286, 1289, 1298, 1303 en 1308.

Per jaar worden in Nederland ongeveer 300 kinderen geboren met een aangeboren afwijking van de neurale buis, waartoe gerekend worden: anencefalie, spina bifida en encefalocele.1 Een neurale-buisdefect ontstaat ten gevolge van een fusiestoornis van de neurale wallen tussen de 3e en 4e week na de conceptie. Deze afwijking van het centrale zenuwstelsel betreft ongeveer 10 van de ontwikkelingsstoornissen bij pasgeborenen en gaat gepaard met een belangrijke perinatale morbiditeit en sterfte. In het Verenigd Koninkrijk werd als eerste door Smithells et al. vastgesteld dat in het eerste trimester van de zwangerschap bij vrouwen die in verwachting waren van een kind met een neurale-buisdefect een significant tekort bestond aan foliumzuur en vitamine C.2

Na deze rapportage zijn de afgelopen twee decennia verschillende onderzoeken verricht naar de relatie tussen het foliumzuurgebruik door de moeder en de preventie van neurale-buisdefecten. In het eerste deel van dit artikel worden de belangrijkste observationele en interventieonderzoeken besproken. Hierna worden de nieuwste inzichten aangaande etiologie en pathogenese van neurale-buisdefecten beschreven, gevolgd door het preconceptionele advies dat aan vrouwen met een vergrote kans op een kind met een neurale-buisdefect kan worden gegeven.

Neurale-buisdefecten en vitaminedeficiËnties

Observationele onderzoeken

Uit het onderzoek verricht door Smithells et al. kon worden geconcludeerd dat aan het eind van het eerste trimester van de zwangerschap, er een opvallend lage bloedspiegel bestond van met name foliumzuur en vitamine C bij 6 van 900 vrouwen die een kind hadden gekregen met een neurale-buisdefect.2 De suggestie werd gewekt dat er een relatie zou kunnen bestaan tussen de sociale klasse en de foliumzuurspiegel in het bloed van de moeder. In onderzoek waarbij de voeding van de moeder centraal stond, werd een correlatie tussen het foliumzuurgehalte in het bloed en de kwaliteit van de dagelijkse voeding vastgesteld.3 In een prospectief onderzoek werden aan een groep vrouwen (n = 109) voedingsadviezen gegeven en aan een andere groep vrouwen (n = 77) niet.4 Omdat kinderen met een neurale-buisdefect werden geboren bij vrouwen die een kwalitatief slechte voeding gebruikten, werd geconcludeerd dat de kans op een kind met een defect van de neurale buis kleiner is bij moeders die een uitgebalanceerde voeding gebruiken. Dit werd bevestigd door de resultaten uit het vervolgonderzoek.4

Vier onderzoeken werden uitgevoerd gericht op het gebruik van vitaminen door de zwangere vrouw en het optreden van een neurale-buisdefect bij haar kind (tabel 1). Een ‘case-control’-onderzoek werd opgezet, waarbij na de partus informatie over de foliumzuurinname via de voeding of in tabletvorm werd verzameld.5 Informatie werd verzameld met betrekking tot 77 zwangerschappen die eindigden in de geboorte van een kind met neurale-buisdefect, 77 zwangerschappen die resulteerden in een kind met een andere aangeboren afwijking en 154 controlezwangerschappen waarbij gezonde kinderen werden geboren. Een beschermend effect kon worden vastgesteld van een foliumzuurrijke voeding gebruikt in de eerste 6 weken van de zwangerschap. De interpretatie van deze positieve invloed van foliumzuur wordt bemoeilijkt doordat pas na de partus informatie werd ingewonnen over de foliumzuurinname gedurende de periconceptionele periode. Bovendien kan niet worden uitgesloten dat voedingsdeficiënties ook een rol hebben gespeeld in de zwangerschappen die eindigden in de geboorte van een kind met een andere afwijking dan een neurale-buisdefect, waardoor de keuze van de controlegroep op z'n minst discutabel wordt.9

Het probleem van de ‘recall bias’ speelt een nog grotere rol in het onderzoek uitgevoerd in Atlanta van 1968 tot 1980 door Mulinare et al.6 Informatie over de foliumzuurinname in de periconceptionele periode, 3 maanden vóór en in de eerste 3 maanden van de zwangerschap, werd ingewonnen 2,5-16 jaar na de zwangerschap van levend en doodgeboren kinderen met een neurale-buisdefect en een controlegroep bestaande uit kinderen geboren met een andere aangeboren afwijking. Ondanks de recall bias en de verschillen tussen de onderzoeksgroepen werd ook door deze onderzoekers vastgesteld dat het gebruik van multivitaminepreparaten minder frequent voorkwam bij vrouwen die een kind met neurale-buisdefect hadden gekregen.

Onderzoek verricht door Milunsky et al. moet beschouwd worden als het beste onderzoek om recall bias te vermijden, ofschoon een niet-representatieve onderzoeksgroep werd gekozen.7 Vrouwen bij wie het ?-foetoproteïne in het serum of vruchtwater werd bepaald rondom de 16e week van de zwangerschap, werden ondervraagd over hun vitaminen- en foliumzuurinname rondom de conceptie tot de 8e zwangerschapsweek. Een vrouw werd geclassificeerd als multivitaminegebruikster als ten minste 1 tablet 1 maal per week werd ingenomen. Het optreden van een neurale-buisdefect in de niet-gebruikersgroep, dat is in de periode vóór de zwangerschap en in de eerste weken van de zwangerschap, was respectievelijk 3,51000 vergeleken met 1,21000 bij vrouwen die foliumzuur-bevattende multivitaminepreparaten gebruikten, 3,31000 bij vrouwen die multivitaminepreparaten zonder foliumzuur gebruikten en 0,91000 bij vrouwen die foliumzuurtabletten hadden ingenomen gedurende dezelfde periode. Er werd geen preventief effect aangetoond wanneer foliumzuurtherapie werd gestart na de 6e zwangerschapsweek of als andere vitaminen werden gebruikt. Daarnaast bleek uit dit onderzoek dat een dieet dat weinig foliumzuur bevat een onafhankelijke risicofactor voor een neurale-buisdefect vormt. Helaas bestond de onderzoeksgroep voor het merendeel uit goed opgeleide vrouwen bij wie neurale-buisdefecten in de familie voorkwamen, die dan ook niet als representatief mogen worden beschouwd voor de gehele bevolking.

In tegenstelling tot de positieve uitkomsten van de genoemde onderzoeken werd een negatief resultaat gevonden in een omvangrijk patiënt-controleonderzoek uitgevoerd door Mills et al. in California en Illinois (zie tabel 1).8 Het gebruik van vitaminen in de periconceptionele periode werd geëvalueerd bij vrouwen die een kind met een neurale-buisdefect hadden gekregen of een kind met een andere aangeboren afwijking en bij vrouwen die bevallen waren van een gezond kind. Om recall bias te minimaliseren werden alle vrouwen geïnterviewd binnen 5 maanden nadat de diagnose van de afwijking werd gesteld of het kind werd geboren. Informatie werd ingewonnen over het vitaminengebruik gedurende de periode 44 dagen vóór de conceptie tot de 31e postconceptionele dag. Ook werd de inname van foliumzuur via het nuttigen van zogenaamde ‘fortified cereals’ (met vitaminen verrijkte ontbijtgranen) genoteerd. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen het periconceptioneel multivitaminegebruik van moeders met een kind met een neurale-buisdefect en moeders met een gezond kind. Een mogelijke oorzaak voor dit negatieve resultaat zou kunnen zijn dat vrouwen die startten met multivitaminegebruik na de conceptie, ten onrechte werden geclassificeerd als niet-gebruiksters, ook indien de tabletten werden ingenomen vóór de periode van de sluiting van de neurale buis.

Interventieonderzoeken

Niet-gerandomiseerd onderzoek

Naar aanleiding van de positieve resultaten van het observationele onderzoek naar het reducerend effect van maternaal multivitaminegebruik op de herhalingsprevalentie van neurale-buisdefecten, werd door de medisch-ethische commissie in het Verenigd Koninkrijk een onderzoek met een vitaminegroep en een placebogroep ontoelaatbaar geacht. Het in de eind jaren zeventig door Smithells et al. verrichte interventieonderzoek dat plaatsvond in 6 regio's in Engeland werd dan ook zonder randomisatie uitgevoerd.10 De deelnemende vrouwen die in de voorgeschiedenis een kind hadden met een neurale-buisdefect ontvingen een multivitaminepreparaat waarvan 3 maal daags 1 tablet per os werd voorgeschreven. Er werd geadviseerd het multivitaminepreparaat te gebruiken vanaf ten minste 28 dagen vóór de conceptie tot en met de tweede gemiste menstruatie. Vrouwen die het vitaminepreparaat korter innamen dan 28 dagen vóór de conceptie of die meer dan 1 dag de tabletten hadden vergeten, werden ingedeeld in een partieel gesuppleerde groep. De groep niet-gesuppleerde vrouwen bestond uit vrouwen die al zwanger waren op het moment dat zij werden verwezen naar het onderzoekscentrum. Een significante reductie van de herhalingsfrequentie ten gevolge van multivitaminegebruik kon worden vastgesteld. Na uitbreiding van de onderzochte groepen kon dit preventieve effect van multivitaminegebruik worden bevestigd.1112 De herhalingsfrequentie in de 3 groepen is weergegeven in tabel 2. De belangrijkste kritiek op dit onderzoek was dat er binnen de groepen mogelijk zelfselectie had plaatsgevonden. Hierdoor waren vrouwen uit hogere sociale milieus en uit geografische regio's met een kleinere kans op neurale-buisdefecten meer vertegenwoordigd in de gesuppleerde dan in de ongesuppleerde groep. De gegevens werden hierop opnieuw geanalyseerd en het bleek dat genoemde factoren geen belangrijke invloed hadden gehad op het uiteindelijk preventieve effect van multivitaminegebruik.17

Sheppard et al. bestudeerden de herhalingsprevalentie van neurale-buisdefecten bij 213 moeders met partiële multivitaminesuppletie.18 De herhalingsprevalentie bleek identiek te zijn aan die in de groep met volledige suppletie, namelijk 0,9.

In Cuba werd een niet-gerandomiseerd onderzoek verricht waarbij een beschermend effect werd vastgesteld van dagelijks gebruik van 5000 µg foliumzuur gedurende de periode 2 weken vóór tot 10 weken na de conceptie.

Gerandomiseerd onderzoek

In een klein dubbelblind gerandomiseerd onderzoek werd vrouwen met een kind met een neurale-buisdefect in de voorgeschiedenis òf 4000 µg foliumzuur per dag per os voorgeschreven òf een placebopreparaat (zie tabel 2).14 herhalingsprevalentie voor neurale-buisdefecten bleek niet significant te verschillen tussen de beide groepen. Op basis van de gemeten foliumzuurspiegels kwam echter naar voren dat bijna een derde van de suppletiegroep de foliumzuurtabletten niet had ingenomen (de zogenaamde ‘non-compliers’). Na aanvulling van de placebogroep met deze non-compliers bleek dat alle neurale-buisdefecten optraden bij vrouwen uit deze groep. Ofschoon deze resultaten een preventief effect van periconceptioneel foliumzuurgebruik doen vermoeden, was de onderzoeksgroep van een te geringe omvang om definitief conclusies te kunnen trekken.

Een belangrijke doorbraak voor de primaire preventie van neurale-buisdefecten zijn de resultaten van het onderzoek uitgevoerd door de Medical Research Council Vitamin Study Research Group.16 Dit dubbelblinde gerandomiseerde onderzoek werd uitgevoerd in 33 centra in 7 landen met variërende prevalenties van neurale-buisdefecten. Nadat in een periode van 8 jaar 1195 informatieve zwangerschappen bestudeerd werden, waaronder 27 met kinderen die een neurale-buisdefect hadden, kon een beschermend effect van 72 ten aanzien van de herhalingsfrequentie worden vastgesteld wanneer dagelijks 4000 µg foliumzuur per os werd gebruikt. Deze medicatie werd door de vrouw met een belaste voorgeschiedenis vóór de conceptie gestart en tot de 12e zwangerschapsweek ingenomen. Er konden geen aanwijzingen worden gevonden voor een beschermend effect van andere vitaminen, omdat het onderscheidingsvermogen van het onderzoek te gering was.

Het lijkt waarschijnlijk dat maternale foliumzuursuppletie ook het voor de eerste maal optreden van een neurale-buisdefect kan voorkómen. Een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek in Hongarije is onlangs afgerond, waarbij een preventief effect van 800 µg foliumzuur per dag kon worden aangetoond.15 Dit is een belangrijke kwestie, omdat ongeveer 95 van de neurale-buisdefecten bij deze categorie zwangeren voorkomt.

Geconcludeerd kan worden uit de beschreven onderzoeken dat de resultaten van het niet-gerandomiseerde onderzoek in overeenstemming zijn met de conclusies van de verschillende gerandomiseerde onderzoeken.

Onderzoek aangaande etiologie en preventie van neurale-buisdefecten in nederland

In Nederland is met subsidie van het Praeventiefonds een begin gemaakt met het zo noodzakelijke onderzoek naar etiologie, pathogenese en primaire preventie van neurale-buisdefecten bij de mens. Na uitgebreid epidemiologisch vooronderzoek bleek dat in verband met de lage frequentie van neurale-buisdefecten in Nederland, ongeveer 1 op 700, het verrichten van een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 18.000 gezonde vrouwen noodzakelijk zou zijn om een preventief effect van foliumzuur aan te kunnen tonen. Daar een dergelijk onderzoek niet haalbaar werd geacht, werd voor een meer basaal wetenschappelijke benadering gekozen om specifieke subgroepen te kunnen identificeren. Een eenvoudige deficiëntie in de voeding lijkt als oorzaak voor het ontstaan van neurale-buisdefecten vooralsnog onwaarschijnlijk. Behalve onderzoek gericht op het opsporen van genetische oorzaken voor het optreden van neurale-buisdefecten, vond onderzoek plaats naar omgevingsfactoren zoals het prenatale gebruik van valproïnezuur en clomifeen, en naar achterliggende metabole stoornissen bij de moeder.1920 Onlangs kon een stoornis in de stofwisseling van het essentiële aminozuur methionine worden vastgesteld bij 1 op de 4 moeders die in het verleden een kind met een neurale-buisdefect hadden gekregen.21 Foliumzuur speelt een essentiële rol bij de terugomzetting van de metaboliet homocysteïne in methionine. De hypothese is dat een gebrek aan foliumzuur het methioninemetabolisme zodanig kan verstoren dat een onvoldoende methylgroepdonatie door S-adenosyl-methionine plaatsvindt, waardoor de synthese van DNA en ‘transfer’-RNA wordt gestoord. Een andere mogelijkheid is dat een hoge homocysteïnespiegel het zich ontwikkelende embryo zou kunnen beschadigen. In een in vitro-model met ratten konden reeds het embryotoxische effect van homocysteïne en de reversibiliteit daarvan door foliumzuur en serinetoediening worden aangetoond (L.A.G.J.M.van Aerts, schriftelijke mededeling, 1991).

Preconceptionele advisering

Uit het onderzoek van de Medical Research Council bleek dat 4000 µg foliumzuur per dag effectief was in het reduceren van de herhalingsfrequentie van neurale-buisdefecten, terwijl uit het eerste interventieonderzoek van Smithells et al. bleek dat ook een dosis van 360 µg foliumzuur per dag als onderdeel van een multivitaminepreparaat effectief is.1016 Dat de voorkeur uitgaat naar de laagste dosis lijkt logisch, maar het is enerzijds mogelijk dat vrouwen met een vergrote kans op een nakomeling met een neurale-buisdefect meer foliumzuur nodig hebben en anderzijds dat een lage dosis zonder andere vitaminen in sommige gevallen niet werkzaam is. Omdat het nog steeds onduidelijk is of het dagelijks gebruik van zowel 360 µg foliumzuur als 100 mg ijzer de zinkabsorptie remt, hetgeen resulteert in intrauteriene groeivertraging, verdient ook in dit opzicht een zo laag mogelijke dosis foliumzuur per dag de voorkeur.22

De Voedingsraad adviseert (4000 of) 5000 µg foliumzuur voor te schrijven gedurende de eerste 3 maanden van de zwangerschap.23 Deze dosis is onzes inziens te hoog, daar in de onderzoeken van de Medical Research Council en van Smithells et al. respectievelijk 4000 µg en 360 µg foliumzuur per dag werd gebruikt. Bovendien wordt het gebruik vóór de conceptie onvoldoende geadstrueerd. Het sluitingsproces van de neurale buis speelt zich af in de 3e-4e week na de conceptie, zodat reeds vóór de conceptie deze suppletie noodzakelijk is. Bovendien vermeldt het eerste onderzoek uitdrukkelijk dat door de onderzoeksopzet geen uitsluitsel gegeven kan worden over de eventuele nadelige effecten van foliumzuursuppletie.16

Tegenstanders van medicalisering zullen onmiddellijk opmerken dat een gezonde voeding waarin voldoende foliumzuur voorkomt toereikend zou moeten zijn. Er is echter in Nederland onvoldoende informatie over adequate voeding van de vrouw in de periconceptionele periode. Waarschijnlijk is voor de gehele bevolking met een geringe kans op een kind met een neurale-buisdefect verrijking van het voedsel met foliumzuur, bijvoorbeeld van brood en ontbijtgranen (‘cereals’), een realistisch doel. Binnen het onderzoek dat wordt verricht in Dublin wordt ook een vergelijking met een lage dosis foliumzuur met en zonder multivitaminetoediening bestudeerd, zodat in de toekomst mogelijk een periconceptioneel voedingsadvies zal kunnen worden gegeven.

Het gebruik van anti-epileptica vóór en gedurende de zwangerschap geeft een vergrote kans op een kind met een neurale-buisdefect.1924 Voor de noodzaak tot het voorschrijven van foliumzuur bij het gebruik van anti-epileptica door de vrouw met zwangerschapswens bestaan nog onvoldoende aanwijzingen.25

Een aantal aanbevelingen met betrekking tot foliumzuur staat samengevat in tabel 3.

Literatuur
  1. Walle HEK de, Cornel MC, Haveman TM, Breed AC, VerheijJBGM, Kate LP ten. Tabellen 1981-1990. Eurocat-registratie van aangeborenafwijkingen Noord Nederland. Groningen: vakgroep Medische Genetica, faculteitGeneeskunde, Rijksuniversiteit Groningen, 1992.

  2. Smithells RW, Sheppard S, Schorah CJ. Vitamin deficienciesand neural tube defects. Arch Dis Child 1976; 51: 944-50.

  3. Laurence KM, James N, Miller MH, Campbell H. Increasedrisk of recurrence of pregnancies complicated by fetal neural tube defects inmothers receiving poor diets, and possible benefit of dietary counselling. BrMed J 1980; 281: 1592-4.

  4. Laurence KM, Campbell H, James NE. The role of improvementin the maternal diet and preconceptional folic acid supplementation in theprevention of neural tube defects. In: Dobbing J, ed. Prevention of spinabifida and other neural tube defects. London: Academic Press, 1983:85-113.

  5. Bower C, Stanley FJ. Dietary folate as a risk factor forneural tube defects: Evidence from a case control study in Western Australia.Med J Aust 1989; 150: 613-9.

  6. Mulinare J, Cordero JF, Erickson JD, Berry RJ.Periconceptional use of multivitamins and the occurrence of neural tubedefects. JAMA 1988; 260: 3141-5.

  7. Milunsky A, Jick H, Jick SS, et al. Multivitaminfolicacid supplementation in early pregnancy reduces the prevalence of neural tubedefects. JAMA 1989; 262: 2847-52.

  8. Mills JL, Rhoads GG, Simpson JL, et al. The absence of arelation between the periconceptional use of vitamins and neural-tubedefects. N Engl J Med 1989; 321: 430-5.

  9. Slattery ML, Janerich DT. The epidemiology of neural tubedefects: a review of dietary intake and related factors as etiologic agents.Am J Epidemiol 1991; 133: 526-40.

  10. Smithells RW, Sheppard S, Schorah CJ, et al. Possibleprevention of neural-tube defects by periconceptional vitaminsupplementation. Lancet 1980; i: 339-40.

  11. Smithells RW, Nevin NC, Seller MJ, et al. Furtherexperience of vitamin supplementation for prevention of neural tube defectrecurrences. Lancet 1983; i: 1027-31.

  12. Smithells RW, Sheppard S, Wild J, Schorah CJ. Preventionof neural tube defect recurrences in Yorkshire: Final report. Lancet 1989;ii: 498-9.

  13. Vergel RG, Sanchez LR, Heredero RI, Rodriguez PL,Martinez AJ. Primary prevention of neural tube defects with folic acidsupplementation. Cuban experience. Prenat Diagn 1990; 10: 149-52.

  14. Laurence KM, James N, Miller MH, Tennant GB, Campbell H.Double-blind randomised controlled trial of folate treatment beforeconception to prevent recurrence of neural tube defects. Br Med J 1981; 282:1509-11.

  15. Czeizel A, Dudas I. Prevention of the first occurrence ofneural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med1992; 327: 1832-5.

  16. MRC Vitamin study research group. Prevention of neuraltube defects: results of the medical research council vitamin study. Lancet1991; ii: 132-7.

  17. Smithells RW, Sheppard S, Wild J, et al. Neural tubedefects and vitamins: the need for a randomized clinical trial. Br J ObstetGynaecol 1985; 92: 185-9.

  18. Sheppard S, Nevin NC, Seller MJ, et al. Neural tubedefect recurrence after ‘partial’ vitamin supplementation. J MedGenet 1989; 26: 326-9.

  19. Lindhout D, Schmidt D. In-utero exposure to valproate andneural tube defects. Lancet 1986; i: 1392-3.

  20. Cornel MC, Kate LP ten, Dukes MNG, Jong de-Berg LTW vande, Meyboom RHB, Peters PWJ. Ovulation induction and neural tube defects.Lancet 1989; i: 1386.

  21. Steegers-Theunissen RPM, Boers GHJ, Trijbels JMF, EskesTKAB. Neural tube defects and derangement of homocysteine metabolism. N EnglJ Med 1991; 324: 199-200.

  22. Simmer K, Thompson RPH. Are iron-folate supplementsharmful? Am J Clin Nutr 1987; 45: 122-5.

  23. Voedingsraad. Advies inzake foliumzuurvoorziening inrelatie tot neuraalbuisdefecten. 's-Gravenhage: Voedingsraad,1992.

  24. Rosa FW. Spina bifida in infants of women treated withcarbamazepine during pregnancy. N Engl J Med 1991; 324: 674-7.

  25. Biale Y, Lewenthal H. Effect of folic acidsupplementation on congenital malformations due to anticonvulsive drugs. EurJ Obstet Gynecol Reprod Biol 1984; 18: 211-6.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis St. Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Afd. Obstetrie en Gynaecologie: mw.R.P.M.Steegers-Theunissen; prof. dr.T.K.A.B.Eskes, gynaecoloog.

Afd. Inwendige Ziekten en Endocrinologie: dr.G.H.J.Boers, internist-endocrinoloog.

Contact mw.R.P.M. Steegers-Theunissen

Gerelateerde artikelen

Reacties