Peritoneale epitheelproliferaties bij sereuze borderline tumoren van het ovarium
Open

Onderzoek
17-03-1988
G.J.M. Ras-Zeijlmans, S. Chadha-Ajwani, A. Schaberg en F.B. Lammes

Sereuze borderline tumoren van het ovarium gaan vaak gepaard met epitheelproliferaties op het peritoneum en omentum. De histologische preparaten van sereuze borderline tumoren van 66 patiënten werden onderzocht. Bij 14 patiënten werden tevens epitheelproliferaties buiten het ovarium gevonden. Sereuze tumoren van het borderline type zijn tumoren met een lage maligniteitsgraad en een uitstekende prognose indien zij beperkt zijn tot het ovarium. De prognose is relatief gunstig bij aanwezigheid van borderline laesies op het peritoneum en de serosa. De door de verschillende auteurs opgegeven wisselende percentages 5-jaarsoverleving bij extra-ovariële proliferaties zijn waarschijnlijk het gevolg van het feit dat er geen onderscheid is gemaakt in de aard ervan. Argumenten voor het multifocaal ontstaan van de proliferaties worden gegeven.

Inleiding

INLEIDING

Bij patiënten met een ovariumcarcinoom wordt de prognose voornamelijk bepaald door de uitbreiding en de differentiatiegraad van de tumor. In het algemeen bestaat er een verband tussen de uitbreiding en de differentiatiegraad. Er zijn echter tumoren met een lage differentiatiegraad, de zgn. borderline tumoren van het sereuze type, waarbij soms tevens vele kleine epitheelproliferaties op peritoneum, omentum en serosa van de genitalia voorkomen. De prognose voor patiënten met deze tumoren is zeker niet ongunstig. De Ovarium Tumoren Commissie (OTC) wordt regelmatig om advies gevraagd over diagnose en therapie, waarbij de classificatie van de tumor in het ovarium en de interpretatie van de extra-ovariële epitheelproliferaties van groot belang zijn.

De diagnose borderline wordt vaak onjuist geïnterpreteerd. Sommigen menen dat deze term de onzekerheid van de patholoog-anatoom aangeeft. Dit is, hoewel in sommige gevallen de begrenzing naar hoog gedifferentieerde carcinomen moeilijk is, onjuist. Een borderline tumor heeft eigen morfologische kenmerken en in het algemeen een goede prognose. Macroscopisch is de tumor gekenmerkt door papillaire structuren aan het oppervlak van het ovarium, de exofytische vorm, of papillaire structuren die de binnenkant van de cystewand bekleden, de endofytische vorm. Microscopisch blijken deze papillen duidelijk uit meerdere lagen te bestaan en is er atypie van het bekledende epitheel. Er is exfoliatie van celgroepen en een beperkte mitotische activiteit en er zijn kernveranderingen die het midden houden tussen een structuur die kenmerkend is voor goedaardige cellen en voor matig gedifferentieerde carcinomen. Het epitheel toont vaak grote overeenkomst met dat van de tuba. Psammoomlichaampjes zijn vaak aanwezig. Essentieel is dat invasieve groei ontbreekt. Tot afwezigheid van invasieve groei mag slechts besloten worden nadat verschillende tumorgebieden uitvoerig histologisch zijn onderzocht.

Indien een borderline tumor van het ovarium aanwezig is met tevens extra-ovariële multipele epitheelproliferaties, vormen de diagnose en de therapie een probleem. De vraag is dan of metastasering aanwezig is en of dan de prognose gelijk is aan een ovariumcarcinoom stadium III, of dat het om een geheel ander proces gaat, dat mogelijk onafhankelijk van de tumor in het ovarium bestaat. Deze problemen doen zich voornamelijk voor bij de epitheliale tumoren van het sereuze type met het morfologische aspect van een borderline tumor, zodat wij ons bij de verdere bespreking beperken tot deze groep tumoren.

PATIËNTEN EN METHODEN

De coupes van 66 sereuze borderline tumoren, waarvan de gegevens en het materiaal zich in het archief van de OTC bevinden, werden bestudeerd. De eerste beoordeling vond plaats door alle patholoog-anatomen van de commissie. Herbeoordeling voor het huidige onderzoek geschiedde door 2 patholoog-anatomen. Dank zij de medewerking van de betrokken gynaecologen konden de belangrijkste klinische gegevens en informatie over het beloop van de ziekte worden verkregen. Voor de stadiumindeling werd de stagering (volgens de FIGO) gehanteerd, zoals gebruikelijk is voor de duidelijk maligne tumoren. Bij 14 van de 66 tumoren werden tevens epitheelproliferaties buiten het ovarium op het peritoneum, de serosa of het omentum gevonden.

Op grond van de histologische criteria werden de extra-ovariële epitheelproliferaties ingedeeld in proliferaties met een goedaardig aspect en proliferaties met duidelijke atypie. Hierbij werden de volgende criteria gehanteerd: de rangschikking van de cellen al dan niet in scherp begrensde buisjes met een duidelijk lumen, de aard en de regelmaat van het epitheel al dan niet 2 of meer lagen dik, het chromatinepatroon van de kernen, de kern-cytoplasmaverhouding, de mitotische activiteit, de aanwezigheid van necrose en secretoire activiteit, de aanwezigheid van psammoomlichaampjes en de eventuele overeenkomst met de tumor in het ovarium.

RESULTATEN

De belangrijkste gegevens van de 14 patiënten met een borderline tumor en epitheelproliferaties buiten het ovarium zijn samengevat in de tabel. Alle tumoren in de ovaria voldeden aan de criteria voor een borderline tumor, doch het beeld van de extra-ovariële epitheelproliferaties varieerde. Bij 6 patiënten paste het beeld van de peritoneumlokalisaties bij dat van een benigne aandoening met buisjesvorming (figuren 1 en 2). Bij 7 patiënten had het beeld een zelfde atypisch aspect als de borderline tumor in het ovarium (figuren 3 en 4). Bij 1 patiënt kon de eerder gestelde diagnose benigne epitheelproliferatie niet meer worden beoordeeld. Bij geen van de patiënten toonden de extra-ovariële aandoeningen een duidelijk invasief karakter. Bij 9 patiënten was de tumor in beide ovaria gelokaliseerd. De operatieve behandeling varieerde van abdominale totale extirpatie met stagering tot enkelzijdige ovariëctomie (zie tabel). Drie patiënten kregen op advies van de behandelende gynaecoloog gedurende 1 tot 2 jaar enkelvoudige chemotherapie: 2 patiënten kregen chloorambucil, 1 patiënte kreeg melfalan. De follow-up-periode bedroeg 1-10 jaar. Van 1 patiënt konden geen follow-up-gegevens worden verkregen. Op het moment van de beoordeling waren alle 13 patiënten nog in leven zonder klinische aanwijzingen voor tumor.

Bij de overige 52 patiënten, bij wie de tumor tijdens de operatie beperkt was tot 1 of beide ovaria zonder peritoneale epitheelproliferaties, bedroeg de follow-up-periode eveneens 1-10 jaar. Bij 26 van deze 52 patiënten duurde de follow-up-periode 5-10 jaar. Eén patiënt overleed zonder aanwijzingen voor tumor; er werd geen obductie verricht. De overige patiënten waren in leven zonder klinische aanwijzingen voor tumor.

BESCHOUWING

Alle 13 patiënten met peritoneale epitheelproliferaties waren 1-10 jaar na de eerste diagnose en ingestelde therapie nog in leven zonder aanwijzingen voor tumorgroei. Gezien het kleine aantal patiënten en de korte follow-up-periode is het niet mogelijk conclusies te trekken wat betreft de invloed van de gegeven therapie.

De hoge 5-jaarsoverleving bij borderline tumoren stadium III is wel bekend. In een overzicht betreffende de klinische aspecten van de sereuze borderline tumoren vergelijkt Morrow de 5-jaarsoverleving van deze tumoren met die van infiltrerende carcinomen.1 Op grond van de bevindingen van verschillende auteurs komt hij voor borderline tumoren op een 5-jaarsoverleving van 95, in tegenstelling tot een 5-jaarsoverleving van 63 voor infiltrerende carcinomen ongeacht de differentiatiegraad. Voor borderline tumoren stadium II is de 5-jaarsoverleving 72, voor carcinomen in stadium II 38. Van de patiënten met borderline tumoren stadium III en IV was na 5 jaar nog 50 in leven; van de patiënten met carcinomen in dit stadium slechts 7. Barnhill et al. vonden een 5-jaarsoverleving van 88 voor sereuze borderline tumoren stadium III en IV;2 Katzenstein et al. vonden voor borderline tumoren een 10-jaarsoverleving van 64.3

De relatief ongunstige 5-jaarsoverleving volgens Morrow van borderline tumoren in stadium III wordt door de gegevens van 1 auteur van zijn verzamelstatistiek van 6 auteurs sterk beïnvloed. De gevonden verschillen kunnen verklaard worden door de kleine patiëntenaantallen en door de aard van de epitheelproliferaties op het peritoneum en omentum, die zowel naar aard als genese verschillend worden geïnterpreteerd. Betreffende de genese doen zich verschillende mogelijkheden voor: de epitheelproliferaties zijn geheel onafhankelijk van de ovariumtumor ontstaan, ofwel ze moeten in verband met de ovariumtumor gezien worden, hetzij als metastasen hiervan, hetzij als uiting van een multifocaal proces waarbij zowel ovarium als peritoneum betrokken zijn. In dit laatste geval tonen de proliferaties een benigne aspect zonder atypie of een aspect met duidelijke atypie.

Goedaardige epitheelproliferaties op het peritoneum hebben de laatste jaren veel aandacht gekregen.45 Ze zijn beschreven onder verschillende benamingen: glandulaire inclusies, peritoneale endosalpingiose, goedaardige peritoneale papillomatose, abdominale lymfangio-endotheliomen en goedaardige papillaire peritoneale cystose. Deze epitheelproliferaties worden uitsluitend bij vrouwen gevonden en komen behalve op het peritoneum, het omentum en de serosa van de genitalia ook voor in de lymfeklieren van het kleine bekken. Door sommigen worden deze epitheelproliferaties gezien als derivaten van de buis van Müller, door anderen wordt de oorsprong in het mesotheel gezocht. Op de coëxistentie met ovariumtumoren is door verschillende onderzoekers gewezen, doch ze kunnen ook bij toeval gevonden worden zonder dat er tumoren van de genitalia interna aanwezig zijn. Hoewel de goedaardige proliferaties soms grote overeenkomst tonen met de maligne proliferaties, onderscheiden ze zich in een aantal opzichten. De als buisjes gerangschikte cellen zijn meestal duidelijk begrensd, het lumen is intact en duidelijk afgebakend. De bekledende epitheellaag is 1 of hoogstens 2 cellagen dik, de celgrenzen zijn scherp, de kern-cytoplasmaverhouding is laag, de kernen zijn basaal gelegen en hebben een fijn chromatinepatroon, mitosen komen hoogst zelden voor, necrose en secretoire activiteit ontbreken, psammoomlichaampjes kunnen voorkomen. Vergelijking met de aanwezige ovariumtumor toont meestal duidelijke verschillen.

Indien we op grond van de histologische kenmerken wel te maken hebben met een maligne atypisch proliferatief proces op het peritoneum rijst de vraag of een metastase van de primaire tumor of een multifocaal maligne proces aanwezig is.

Nog vrij algemeen heerst de mening dat maligne tumoren steeds ontstaan op één plaats en van daaruit metastaseren. Ook bij de stagering van de ovariumtumoren gaat men hier meestal van uit. Op grond van talrijke waarnemingen is echter duidelijk dat deze veronderstelling niet steeds juist is, zeker als het gaat om tumoren van de genitalia van de vrouw. Het is bekend dat het endometriumarcinoom soms gepaard gaat met een ovariumcarcinoom. De tumor in het ovarium is dan van het endometroïde type. Het klinische beloop komt niet overeen met een gemetastaseerd proces, maar wordt bepaald door de maligniteitsgraad en de uitgebreidheid van elk van beide tumoren. Ovariumcarcinomen komen zeer vaak bilateraal voor zonder dat er verder in de buik metastasering kan worden aangetoond. De sereuze borderline tumoren zijn volgens Julian en Woodruff in 14 en volgens Russell in 34 bilateraal, volgens McCaughey zelfs in 62.6-8 Katzenstein vond in 40 van de gevallen exofytische groei, McCaughey in 70 van de gevallen. Extra-ovariële lokalisaties werden in 16 tot 47 van de gevallen gevonden. Russell et al. onderzochten 85 primaire sereuze ovariumtumoren (10 sereuze borderline tumoren en 75 sereuze invasieve carcinomen):9 bij 8 van de 10 sereuze borderline tumoren was, onafhankelijk hiervan, tumor buiten het ovarium aanwezig en bij 37 van de 75 invasieve sereuze carcinomen bestond een primaire tumor buiten het ovarium. Criteria voor primaire neoplasie zijn directe overgang van normaal epitheel naar dysplasie of intra-epitheliale proliferatie (carcinoma in situ). Het is bekend dat sereuze tumoren multifocaal op het peritoneum aanwezig kunnen zijn, terwijl de ovaria geheel normaal zijn of alleen zeer kleine aandoeningen aan het oppervlak tonen.10-12 Het lijkt derhalve zeer aannemelijk dat deze tumoren multifocaal ontstaan.13 De hypothese dat het epitheel waarin deze tumoren hun oorsprong vinden, een derivaat is van de buis van Müller kan dit verklaren. De goede prognose is een extra argument voor multifocaal ontstaan. Metastasering wordt gezien als een uiting van agressief gedrag en doet een minder gunstig beloop verwachten.

Deze bevindingen en zienswijzen zijn van groot belang voor de prognose en de in te stellen therapie voor borderline tumoren met epitheelproliferaties op peritoneum en serosa. Indien goedaardige extra-ovariële epitheelproliferaties zonder duidelijke overeenkomst met de tumor in het ovarium aanwezig zijn, zullen deze het beloop van de ziekte nauwelijks of niet beïnvloeden.814 Of men bij deze patiënten toch een bilaterale adnex-extirpatie, al dan niet met uterus-extirpatie, dient te verrichten, zal afhangen van de leeftijd van de patiënt en de omvang van de veranderingen in het ovarium. Nabehandeling met cytostatica lijkt in elk geval overbodig. Welke therapie gekozen wordt, dient gebaseerd te worden op uitvoerige inspectie van peritoneum, omentum en de serosa met histologisch onderzoek van de aangedane gebieden buiten de ovaria.

Indien de extra-ovariële epitheelproliferaties echter een duidelijk atypisch karakter dragen en overeenkomst tonen met de tumor in het ovarium is de prognose op korte termijn goed, doch moet rekening worden gehouden met een mogelijk progressief beloop op de lange duur. Langdurige controle is dan noodzakelijk.8 Of behandeling met cytostatica in deze gevallen het proces in gunstige zin beïnvloedt is nog zeer de vraag. Indien de extra-ovariële proliferaties echter een duidelijk invasief karakter tonen, is de prognose veel slechter en is verdere behandeling geïndiceerd.8

Literatuur

  1. Morrow CP. Pathology of malignant and borderlineepithelial tumors of ovary. In: Coppleson M, ed. Gynecologic oncology. Vol 2.Edinburgh: Churchill Livingstone, 1981: 638-67.

  2. Barnhill D, Heller P, Brzozowski P, Advani H, Gallup D,Park R. Epithelial ovarian carcinoma of low malignant potential. ObstetGynecol 1985; 65: 53-9.

  3. Katzenstein AA, Mazur MT, Morgan TE, Kao MS. Proliferativeserous tumors of the ovary. Am J Surg Pathol 1978; 2; 339-55.

  4. Zinsser KR, Wheeler JE. Endosalpingiosis in the omentum.Am J Surg Pathol 1982; 6: 109-17.

  5. Karp LA, Czernobilsky B. Glandular inclusions in pelvicand abdominal para-aortic lymph nodes. Am J Clin Pathol 1969; 52:212-8.

  6. Julian CG, Woodruff JD. The biologic behavior of low-gradepapillary serous carcinoma of the ovary. Obstet Gynecol 1972; 40:860-7.

  7. Russell P. The pathological assessment of ovarianneoplasms. I. Introduction to the common ‘epithelial’ tumours andanalysis of benign ‘epithelial’ tumours. Pathology 1979; 11:5-26.

  8. McCaughey WTE, Kirk ME, Lester W, Dardick I. Peritonealepithelial lesions associated with proliferative serous tumours of ovary.Histopathology 1984; 8: 195-208.

  9. Russell P, Bannatyne PM, Solomon HJ, Stoddard LD,Tattersall MHN. Multifocal tumorigenesis in the upper female genital tract– Implications for staging and management. Int J Gynecol Pathol 1985;4: 192-210.

  10. Scully RE. Atlas of tumor pathology. 2nd series, fasc 16:Tumors of the ovary and maldeveloped gonads. Washington DC: Armed ForcesInstitute of Pathology, 1979.

  11. Woodruff JD, Telinde RW. The histology and histogenesisof ovarian neoplasia. Cancer 1976; 38: 411-3.

  12. Tobacman JK, Tucker MA, Kase R, Greene MH, Costa J,Fraumeni JF. Intra-abdominal carcinomatosis after prophylactic oophorectomyin ovarian-cancer-prone families. Lancet 1982; 9: 795-7.

  13. The ovarian tumour panel of the Royal College ofObstetricians and Gynaecologists. Ovarian epithelial tumours of borderlinemalignancy: pathological features and current status. Br J Obstet Gynaecol1983; 90: 743-50.

  14. Coffin CM, Adcock LL, Dehner LP. The second-lookoperation for ovarian neoplasms: a study of 85 cases emphasizing cytologicand histologic problems. Int J Genecol Pathol 1985; 4:97-109.