Cytokinestorm bij COVID-19

Nieuws
07-05-2020
Helen L. Leavis en Frank L. van de Veerdonk

Na de eerste beschrijvingen van het klinische beeld van COVID-19 eind vorig jaar in China, werd al snel duidelijk dat een deel van de patiënten die met SARS-CoV-2 geïnfecteerd raakten, in de tweede week van ziekte ernstig ziek werd (JAMA. 2020;323:1061-69). Deze tweede fase van de ziekte kan een snel progressief beloop hebben met koorts en hyperinflammatie, gekenmerkt door een verhoogd serumferritine (Intensive Care Med. 2020; online 3 maart), hoewel CRP-waarden relatief laag kunnen blijven. Andere kenmerken zijn een opvallende lymfopenie en aantasting van de longen, zoals ook eerder beschreven bij ernstige, verwante coronavirusinfecties zoals SARS en MERS. Patiënten toonden in deze tweede fase onder andere een geactiveerde IL1- en IL6-signaaltransductieroute (Lancet. 2020;395:497-506). Zowel het klinisch beloop als de labwaarden pasten goed bij een zogenaamd cytokinestormsyndroom (CSS), zoals dat gezien wordt bij influenzapneumonitis, maar ook bij het cytokinereleasesyndroom (CRS), een bijwerking van CAR-T-celtherapie. CSS en CRS zijn beide een vorm van hyperinflammatie. Hierbij staat overactivatie van monocyten/macrofagen met massale pro-inflammatoire cytokinerelease centraal. Hoewel dit beeld lijkt op de cytokinestorm bij hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH), treedt bij COVID-19 doorgaans geen splenomegalie of pancytopenie op, die kenmerkend zijn voor HLH.

SARS-CoV-2 komt door hechting van het spike-eiwit aan de ACE2-receptor de cel binnen. In de cel treedt replicatie, assemblage en vervolgens shedding van het virus op, waarbij de aangeboren afweer en vervolgens ook de verworven afweer geactiveerd raakt. Bij patiënten met een ernstig verlopende coronavirusinfectie door hyperinflammatie speelt de aangeboren afweer een belangrijke rol in de primaire immuunreactie. Ontregeling van deze afweer resulteert in ongecontroleerde cytokineproductie. Normaliter zijn type-1-interferonen belangrijk bij het klaren van een virale infectie. Bij patiënten met een ernstig beloop van COVID-19 lijkt de initiële interferonrespons inadequaat, waarna een snelle toename van cytokines optreedt. Dit leidt tot influx van monocyten, neutrofielen en andere immuuncellen in de long, wat resulteert in longschade en ARDS. CSS bij COVID-19 kan bovendien gepaard gaan met extrapulmonaal multi-orgaanfalen en mortaliteit.

Gezien de rol van CSS bij ernstige COVID-19-infecties, werd al snel geopperd om anti-inflammatoire therapie te geven. Bij SARS voorkwam tijdige toediening van corticosteroïden ernstige complicaties. Het is nog niet duidelijk of corticosteroïden bij COVID-19 effectief zijn, maar toediening is bij IC-patiënten in een gevorderd stadium van de ziekte te overwegen. Gezien de klinische en laboratoriumovereenkomsten met het CRS dat kan optreden bij CAR-T-celtherapie, werd IL-6-blokkade al snel off-label ingezet. Een kleine patiëntenserie uit China (PNAS. 2020; online 29 april) liet zeer gunstige resultaten van IL-6-blokkade zien, wat leidde tot diverse fase 2- en ook een wereldwijde fase 3-studie. IL-1-blokkade was eerder onderzocht bij hyperinflammatie als onderdeel van sepsis in een fase 3-studie. Hoewel dat onderzoek geen voordeel van IL-1-blokkade liet zien, leek de subgroep van patiënten met hyperinflammatie wel gunstig te reageren op IL-1-blokkade. Daarom wordt IL-1-blokkade ook bij COVID-19 in studieverband onderzocht.

Naast cytokinespecifieke therapieën, worden er ook behandelingen onderzocht die aangrijpen op andere signaaltransductieroutes met een vermeende rol in de COVID-19-pathogenese. Vanwege de typerende pulmonale kenmerken (gevoel van verdrinking, matglasafwijkingen op de CT-scan en aanvankelijk een opvallend hoge longcompliantie bij beademing) en de rol van de ACE2-receptor voor virustoegang, zou ook het kallikreïne-kininesysteem (KKS) een belangrijke rol kunnen spelen in het ziekteproces (eLife. 2020;9:e57555). Activatie van het KKS zou kunnen resulteren in alveolair angio-oedeem, wat een deel van de klinische symptomen zou verklaren. Daarnaast activeert deze route de stollingscascade via weefselplasmine en factor XII, en indirect ook de complementcascade. Behandeling gericht op het KKS wordt nu onderzocht.

Het is inmiddels duidelijk dat de ernstige vorm van COVID-19 heterogeen van aard is en dat vanuit verschillende invalshoeken argumenten voor behandelingen naar voren gebracht worden. Naast antivirale therapie, worden patiënten nu ook behandeld met anti-inflammatoire middelen, antistolling en immunoglobulines. De optimale therapie zou weleens afhankelijk kunnen zijn van de fase van de ziekte en de combinatie met andere middelen. Een integrale benadering van kansrijke behandelopties is daarom noodzakelijk. Een studie waarin simultaan meerdere behandelingen met middelen uit verschillende geneesmiddelenklassen (antivirale middelen, corticosteroïden, anti-inflammatoire middelen, anticoagulantia en immunoglobulinen) beoordeeld worden, leidt waarschijnlijk sneller tot antwoorden dan heel veel kleine studies voor individuele behandelingen. Aangezien het aantal onderzochte patiënten mede bepaalt hoe snel antwoorden gevonden kunnen worden, geniet internationale samenwerking de voorkeur.