Nieuwe oorzaken van microcytaire anemie

Microcytaire anemie komt in Nederland vaak voor. De meest voorkomende oorzaak is ijzerdeficiëntie. In de huisartsenpraktijk wordt de incidentie van ijzergebreksanemie geschat op 6 per 1000 patiënten per jaar.1 Bij ongeveer 20% van voornamelijk oudere patiënten kan microcytaire anemie een andere oorzaak dan ijzergebrek hebben, zoals myelodysplastisch syndroom of een chronische ziekte.2 Hemoglobinopathieën komen vooral voor bij mensen uit Afrika en gebieden rond de Middellandse Zee en worden veelal op de kinderleeftijd vastgesteld. Door immigratie komen ze steeds vaker in Nederland voor.3,4

Defecten in genen die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de systemische, cellulaire of mitochondriële ijzerstofwisseling, kunnen ook leiden tot een microcytaire anemie. Recent is de kennis over het ijzermetabolisme toegenomen. Dat heeft bijgedragen aan de opheldering van een aantal tot nu toe onbegrepen erfelijke vormen van microcytaire anemie.5,6

In dit artikel bespreken wij de pathofysiologie, klinische presentatie, diagnostische mogelijkheden en behandelingsstrategieën van vier van deze nieuwe diagnoses.

IJzerstofwisseling

IJzer is een essentieel element in de synthese van heem. Het is dus van belang voor de aanmaak van hemoglobine in rode bloedcellen. Daarnaast maakt ijzer in alle lichaamscellen onderdeel uit van verschillende eiwitten en enzymen, waaronder de zogenaamde ijzerzwavelclusters (Fe-S-clusters). Een tekort aan ijzer kan leiden tot defecten in de heemsynthese, verstoring van enzymatische processen, remming van de celproliferatie en uiteindelijk celdood. Een overmaat aan ijzer is toxisch voor cellen en kan leiden tot orgaanschade. Strikte regulatie van de ijzerhomeostase op zowel systemisch als cellulair niveau (figuur) voorkomt dergelijke problemen.5-7

De systemische ijzerregulatie zorgt voor de onderlinge afstemming van de ijzerbehoefte van de verschillende organen. Hierbij zijn verschillende processen van belang, zoals de ijzeropname in de darm, gebruik van ijzer voor aanmaak van rode bloedcellen, een efficiënt hergebruik van ijzer uit de macrofagen en gereguleerde opslag van ijzer in het reticulo-endotheliale systeem en de lever. Een sleutelrol is hierin weggelegd voor het ijzerregulerend hormoon hepcidine.8

Hepcidine wordt vooral gemaakt in de lever en remt het ijzerexporterende eiwit ferroportine. Ferroportine zit voornamelijk in de basolaterale membraan van dunnedarmcellen en de celmembraan van macrofagen. Na binding aan hepcidine wordt ferroportine geïnternaliseerd en afgebroken, waardoor de ijzeropname uit de darm en de ijzerafgifte door de macrofagen afneemt. Een verminderde productie van hepcidine leidt daarentegen tot een toename van ijzeropname in de darm en ijzerafgifte door de macrofagen. Bij ijzerdeficiëntie is dit is fysiologisch, maar het is pathologisch bij bijvoorbeeld hereditaire hemochromatose. Bij ontstekingsprocessen maakt de lever meer hepcidine, waardoor het ijzer in de macrofagen minder beschikbaar wordt voor de erythropoëse. Hierdoor kan de zogenoemde anemie bij chronische ziekte ontstaan.8-10

Recent beschreven oorzaken van microcytaire anemie

De differentiaaldiagnose van microcytaire anemie is veelomvattend (tabel). De meeste oorzaken zijn welbekend en te diagnosticeren met conventioneel laboratoriumonderzoek. In het schema zijn ook een aantal recent ontdekte vormen van microcytaire anemie door stoornissen in de ijzerstofwisseling opgenomen.

Defect in het cellulaire ijzertransportkanaal DMT1 Dimetaaltransporter-1 (DMT1) is een cellulaire membraangebonden ijzertransporter. Het eiwit bevindt zich op de apicale membraan van de dunnedarmcel en is daar verantwoordelijk voor ijzeropname uit de voeding. DMT1 zit ook op de membraan van de endosomen in voorlopers van de rode bloedcellen,5-7 waar het zorgt voor de ijzeropname en het transport naar het cytoplasma. Van daaruit zorgt het weer voor het transport naar de mitochondriën voor de heemsynthese.

Recent zijn bij 3 kinderen met microcytaire anemie mutaties in het DMT1-gen vastgesteld.11 Zij presenteerden zich met een microcytaire anemie in combinatie met een lichte vorm van ijzerstapeling. Waarschijnlijk betreft dit een zeldzame vorm van microcytaire anemie, maar onderdiagnostiek is goed mogelijk. De ernst van de anemie is, afhankelijk van het type mutatie, matig tot ernstig. DMT1-mutaties moeten daarom worden opgenomen in de differentiaaldiagnose van microcytaire anemie op jonge leeftijd.

De aandoening erft autosomaal recessief over. De anemie ontstaat voornamelijk doordat het circulerende ijzer onvoldoende kan worden benut voor de aanmaak van hemoglobine. In het bloed wordt een hoge transferrineverzadiging en een licht verhoogde ferritineconcentratie gevonden. De etiologie van deze lichte ijzerstapeling is niet helemaal duidelijk. De ruime ijzervoorraad bij de patiënten met DMT1-mutaties suggereert dat de gastro-intestinale ijzeropname ongestoord is. Mogelijk wordt het ijzer opgenomen via de alternatieve route van de heemreceptor op de apicale membraan van de dunnedarmcel.

IJzersuppletie of bloedtransfusie om de anemie te behandelen, kan secundaire ijzerstapeling verergeren. Op termijn kan dit ernstige complicaties geven. Behandeling is derhalve moeizaam, maar recent zijn goede resultaten verkregen met erytropoëtine.6

Ferroportineziekte Ferroportine is een ijzerexporterend eiwit in de basolaterale membraan van de duodenale cellen en de celmembraan van de reticulo-endotheliale macrofagen.5,7,8,10 Defecten in het gen dat codeert voor ferroportine, kunnen worden onderverdeeld in mutaties met verlies en toename van functie.12-14 De eerste vorm leidt tot een lichte mate van microcytaire anemie met ijzerstapeling voornamelijk in de macrofagen. De tweede vorm lijkt op hereditaire hemochromatose dat ontstaat door mutaties aan het hemochromatosegen (HFE) en leidt tot stapeling in de parenchymcellen. De aandoening erft autosomaal dominant over

Bij mutaties in het ferroportinegen die leiden tot een verlies van functie, wordt het eiwit niet goed aangemaakt en bereikt het de celmembraan niet. Dit resulteert in een verminderd transport van ijzer uit de cel. Een minder functioneel ferroportine in de darm leidt niet tot problemen omdat daar slechts 1-2 mg ijzer per dag opgenomen moet worden. In het reticulo-endotheliale systeem wordt echter ongeveer 20-30 mg ijzer per dag gerecycled, afkomstig van de afbraak van rode bloedcellen. Door een tekort aan ferroportine kan de ijzerexport daar dan ook al snel te kort schieten. Het ijzer kan niet goed gemobiliseerd worden en hoopt zich op in de macrofaag. Dit leidt vervolgens tot een functioneel ijzertekort voor de aanmaak van hemoglobine. Klinisch manifesteert deze vorm van ferroportineziekte zich daardoor als een lichte vorm van microcytaire anemie met een lichte vorm van ijzerstapeling. De microcytaire anemie kan ook pas manifest worden door behandeling van de ijzerstapeling met aderlatingen. Patiënten hebben in de eerste levensdecades een hoge ferritineconcentratie van het bloed, maar daarentegen een lage of niet-afwijkende transferrinesaturatie. Later in het leven kan ook de transferrinesaturatie gaan stijgen en treedt progressieve orgaanschade door ijzerstapeling op. Differentiaaldiagnostisch kan ook gedacht worden aan hyperferritinemie, die onder andere kan optreden bij overgewicht en leverschade door overmatig alcoholgebruik.

Bij mutaties die leiden tot een toename van functie komt het ferroportine-eiwit wel op de celmembraan, maar kan het niet geïnternaliseerd en afgebroken worden door hepcidine. Het ferroportine is hepcidineresistent. Het gevolg is een ongeremde ijzeropname in de darm en ijzerexport uit de macrofaag. Er ontstaat vooral ijzerstapeling in de hepatocyten en parenchymale cellen. Dit beeld lijkt op hereditaire hemochromatose door mutaties aan HFE.

Glutaredoxine-5 Ook een genetisch defect in het gen dat codeert voor het mitochondriële enzym glutaredoxine-5 (GLRx5) kan leiden tot microcytaire anemie.15 Het enzym glutaredoxine-5 zorgt voor synthese van ijzerzwavelclusters. Deze clusters zijn actief in diverse metabole processen en in het elektronentransport in kern, cytoplasma en mitochondriën, zoals in de ademhalingsketen.16 Daarnaast zijn ze in het cytosol en de kern betrokken bij eiwitten die functioneren als intracellulaire ijzersensoren (‘iron responsive proteins’ (IRP’s)). Een defect in glutaredoxine-5 leidt dus tot een stoornis in de regulatie van andere eiwitten die bij het ijzermetabolisme en de heemsynthese betrokken zijn. Een voorbeeld daarvan is de afname van de activiteit van het mitochondriële enzym delta-aminolevulinezuursynthase 2 (ALAS-2), dat essentieel is in de eerste stap van de heemsynthese. Remming van ALAS-2-activiteit leidt tot een verminderde heemaanmaak. Door deze tekortschietende heemsynthese, neemt de mitochondriële ijzeraanvoer vanuit het cytoplasma toe.17

Disfunctie van het GLRx5-enzym door een homozygote genmutatie is recent voor het eerst beschreven bij een 64-jarige man met insuline-afhankelijke diabetes, levercirrose en hypogonadisme. Naast een microcytaire anemie had deze patiënt zowel systemische ijzerstapeling (verhoogde transferrinesaturatie en serumferritineconcentratie) als mitochondriële ijzerstapeling.15 Een dergelijke anemie in combinatie met ijzerstapeling in de mitochondriën wordt sideroblastaire anemie genoemd. De term ‘sideroblastair’ verwijst naar erythroblasten met ijzer(sideros)stapeling die zichtbaar wordt met perlskleuring van het beenmerg.17 In de beschrijving van deze patiënt geven de auteurs aan dat een patiënt door bloedtransfusies terecht kan komen in een vicieuze cirkel van secundaire ijzerstapeling en verdere belemmering van adequate heemsynthese. IJzerchelatie kan een aangewezen behandelmethode zijn om de erytropoëse te verbeteren.15

Sideroblastaire anemie is een zeer heterogeen ziektebeeld met vele oorzaken en met verschillende prognoses en behandelingen.17 De ontdekking van deze GLRx5-mutatie heeft nieuwe inzichten opgeleverd in het complexe samenspel tussen mitochondriële, systemische en cellulaire ijzerregulatie. Dit kan leiden tot de identificatie van nieuwe genen en eiwitten die een verklaring kunnen geven voor onbegrepen vormen van sideroblastaire anemie.

Matriptase-2 Tenslotte is recent het nieuwe gen transmembraanprotease serine 6 (TMPRSS6) geïdentificeerd dat codeert voor het membraangebonden eiwit matriptase-2. Matriptase-2 is betrokken bij de regulatie van de hepcidinesynthese in de lever.9,18,19 Matriptase-2 klieft het membraangebonden eiwit hemojuveline.20 Omdat hemojuveline de aanmaak van hepcidine door de hepatocyt induceert, remt matriptase-2 dus de hepcidinesynthese. Defecten in het TMPRSS6-gen leiden tot een disfunctionerend matriptase-2-eiwit. In geval van ijzerdeficiëntie blijft de lever dan hepcidine aanmaken, waardoor er geen adequate toename is van ijzeropname uit de voeding en ijzermobilisatie uit de reticulo-endotheliale macrofagen. Er ontstaat een functioneel ijzertekort en microcytaire anemie.

Recent zijn er mutaties beschreven bij mensen met een congenitaal fenotype van refractaire microcytaire anemie.21 Patiënten presenteren zich met een verlaagde hemoglobineconcentratie, microcytose met een zeer lage transferrinesaturatie bij vaak laag-normale ferritineconcentraties. De mate van anemie is variabel en kan licht zijn. Uit de tot nu gerapporteerde casuïstiek en uit onze eigen ervaring blijkt dat de anemie ernstiger is op jeugdige leeftijd, bij toegenomen ijzerbehoefte en bij langdurig lage ijzerinname. Patiënten reageren over het algemeen nauwelijks tot niet op orale ijzersuppletie. Behandeling geschiedt daarom met intraveneus toegediend ijzer. Diagnostisch kan men deze aandoening op het spoor komen door de serumhepcidineconcentratie te bepalen. Deze is relatief te hoog voor de lage transferrinesaturatie en de anemie. De prevalentie van matriptase-2-mutaties is mogelijk hoger dan gedacht. Polymorfismen in het TMPRSS6-gen zijn verantwoordelijk voor variaties in serumijzer- en hemoglobinewaarden in de bevolking.22

Aanbevelingen voor de diagnostiek

In 2003 heeft het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) de standaard ‘Anemie’ ontwikkeld.1 In het voorgestelde stroomschema voor aanvullend onderzoek wordt in eerste instantie gedifferentieerd op basis van het ‘mean corpuscular volume’ (MCV). In geval van een microcytair beeld wordt het ferritineconcentratie bepaald om ijzerdeficiëntie aan te tonen dan wel uit te sluiten.1 In een alternatief voor dit schema wordt altijd een ferritineconcentratie bepaald, ongeacht of de anemie micro-,normo- of macrocytair is.23 In het NHG-schema1 en dat van het voorgestelde alternatief hiervoor23 worden combinatiediagnoses echter gemist.24 Ook is detectie van nieuwe vormen van microcytaire anemie niet mogelijk. Bij deze nieuw ontdekte vormen kan een microcytaire anemie in de afwezigheid van inflammatie namelijk gepaard gaan met een normale of verhoogde ferritineconcentratie, zoals bij respectievelijk matriptase-2-deficiëntie of ferroportine-, DMT1- en GLRx5-variaties. In beide stroomschema’s zijn deze opties niet opgenomen.

Er zullen altijd patiënten zijn die niet in op waarschijnlijkheid en prevalenties gebaseerde stroomschema´s passen. Informatie over wijze van overerving, hemoglobineconcentratie, rode-bloedcelparameters en serumijzerparameters en eventueel ook beenmergonderzoek kan in de richting wijzen van een meer zeldzame vorm van anemie. Bij patiënten met dergelijke onbegrepen microcytaire anemie adviseren wij contact te zoeken met hiertoe gespecialiseerde centra in ons land voor diagnostiek en therapeutische adviezen. Op indicatie kan dan de meting van de serumhepcidineconcentratie een primaire stoornis in de hepcidineregulatie als oorzaak aantonen dan wel uitsluiten (www.hepcidinanalysis.com).25 Daarnaast kan ook onderzoek naar defecten in de betrokken genen worden aangevraagd (www.dnadiagnostiek.nl). Na het stellen van de diagnose dient familieonderzoek bij eerstegraadsverwanten plaats te vinden.

Conclusie

Het laatste decennium is de kennis van de ijzerhomeostase fors toegenomen. Dit heeft ertoe geleid dat er nieuwe oorzaken van anemie kunnen worden gediagnosticeerd. In de klinische praktijk betekent dit dat artsen in hun diagnostische traject de patiënten dienen te identificeren die voor specialistisch vervolgonderzoek in aanmerking komen. Dit kan genetisch onderzoek zijn naar nieuwe en vermoedelijk zeldzame vormen van microcytaire anemie. Daarnaast kan de hepcidineconcentratie in het serum worden gemeten. Wij pleiten voor het verwijzen van patiënten met een onbegrepen vorm van microcytaire anemie na het uitsluiten van veel voorkomende oorzaken naar de tweede ofwel derde lijn om ook de nieuwe oorzaken te kunnen aantonen en adequate behandeling te starten. Dit zal voornamelijk voor jonge patiënten van groot belang zijn. Bovendien zal dit leiden tot meer inzicht in de prevalentie en klinische presentatie van dergelijke vormen van anemie.

Leerpunten:

• Het laatste decennium kunnen nieuwe oorzaken van microcytaire anemie gediagnosticeerd worden door toegenomen kennis van de ijzerhomeostase.

• Een defect in dimetaaltransporter-1 geeft ijzerinbouwstoornissen in rode bloedcellen. Patiënten hebben microcytaire anemie en ijzerstapeling.

• Een mutatie waarbij de functie van ferroportine afneemt, leidt tot verminderd ijzerexport uit de darmcellen en vanuit de reticuloendotheliale macrofagen, wat zich uit als ijzerstapeling met microcytaire anemie of een verhoogde kans hierop tijdens behandeling met aderlatingen.

• Mutaties in glutaredoxine-5 geven een defect in de mitochondriële aanmaak van heem in de voorlopers van rode bloedcellen. Patiënten hebben microcytaire anemie, ringsideroblasten in het beenmerg en ijzerstapeling in de lever en andere parenchymale organen.

• Bij een defect in matriptase-2 is er een verhoogde productie van hepcidine, dat de ijzeropname uit de voeding en de ijzermobilisatie uit de macrofagen remt. Patiënten hebben microcytaire anemie bij een verhoogde hepcidineconcentratie van het serum.

• Patiënten met een onbegrepen vorm van microcytaire anemie kunnen het best worden doorverwezen naar gespecialiseerde centra.