Nieuwe methoden in de pathologische anatomie

Klinische praktijk
F.T. Bosman
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1989;133:606-13
Download PDF

De ontwikkelingen in de celbiologie en moleculaire biologie van de laatste decennia hebben een grote invloed gehad op de pathologische anatomie. De resultaten van fundamenteel onderzoek hebben vooral bijgedragen aan de opheldering van ontstaan en pathogenese van belangrijke pathologische processen. De ontwikkeling van tal van nieuwe technieken, die de spectaculaire vooruitgang in de celbiologie en moleculaire biologie hebben mogelijk gemaakt, heeft echter evenzeer invloed gehad op de praktijk van de patholoog-anatoom: de histo- en cytopathologische diagnostiek. Deze ontwikkeling verliep parallel met een gestage verschuiving van het hoofdaccent van diens werkzaamheden naar steeds kleinere objecten; van organisme (obductie) via orgaan (operatiepreparaten) en weefselmonster (biopsie) naar de cel (punctiecytologie) en wellicht is moleculaire pathologie de sleutel naar de toekomst. Opmerkelijk is dat de afname van de hoeveelheid materiaal gepaard ging met een stijging van de verwachtingen van aanleverende klinische specialisten, juist omdat het arsenaal aan technieken dat de patholoog-anatoom ter beschikking staat, zich zo drastisch heeft uitgebreid. Het specialisme is er daarbij bepaald niet minder boeiend op geworden: midden in de kliniek en toch zeer direct gevoed vanuit fundamenteel onderzoek.

In dit artikel zal besproken worden welke belangrijke technische ontwikkelingen zich in de pathologie hebben voorgedaan, hoe deze de pathologisch-anatomische diagnostiek hebben beïnvloed en in hoeverre de verwachtingen omtrent de klinische betekenis ervan gerechtvaardigd zijn. Daarbij zal achtereenvolgens aandacht geschonken worden aan de subcellulaire morfologie, het meten in de pathologie en de histochemische analyse van cel- en weefselmonsters.

Subcellulaire morfologie

Als men zich realiseert dat de elektronenmicroscoop, in principe althans, reeds in de jaren dertig werd ontwikkeld, is het opmerkelijk dat de toepassing ervan in biologisch onderzoek zo lang heeft geduurd. Eigenlijk verwierf elektronenmicroscopisch onderzoek zich pas zo'n 15 jaar geleden een vaste plaats in de pathologische diagnostiek. Ten dele is dit het gevolg van de betrekkelijk moeizame ontwikkeling van bruikbare methoden voor cel- en weefselbewerking voor ultrastructuuranalyse. Conceptueel onderscheidt de ultrastructurele pathologie zich in niets van de lichtmicroscopie: grootte, vorm en kleurbaarheid van cellen en celorganellen zijn de waarneembare grootheden. De ultrastructureel waarneembare kenmerken verschaffen echter wel een veel gedetailleerder inzicht in de aard en functietoestand van bij pathologische processen betrokken cellen en extracellulaire matrixcomponenten.

Een klein deel van de toepassingen van de elektronenmicroscopie bestaat uit vraagstellingen die vooralsnog uitsluitend met de elektronenmicroscoop kunnen worden beantwoord. Dat betreft bijvoorbeeld de pathologische ciliaire axonemata bij het immotiele-ciliasyndroom (Kartagener): elektronendichte aggregaten van immuuncomplexen in de glomerulus bij IgA-nefropathie (figuur 1) en de pathologische mitochondria bij mitochondriale myopathie. Dit zijn allemaal zeldzame ziektebeelden waarvoor elektronenmicroscopisch onderzoek voor de uiteindelijke diagnose onmisbaar is, maar ze zijn zo uitzonderlijk dat op grond daarvan de elektronenmicroscoop slechts in enkele (universitaire) centra gerechtvaardigd zou zijn.1

Aanzienlijk groter in aantal zijn die vraagstellingen waarbij elektronenmicroscopie aan de beantwoording kan bijdragen, maar niet in beslissende zin of slechts relatief: de gegevens uit zulk onderzoek kunnen ook op andere wijze (bijvoorbeeld via immunohistochemisch onderzoek) worden verkregen.1 Dit betreft vooral toepassingen bij de diagnostiek van gezwelgroei. Omdat classificatie van gezwellen geschiedt op grond van tumorcelkenmerken, kunnen bij ongedifferentieerde maligne tumoren vragen als ‘is het een carcinoom of een sarcoom, is het een plaveiselcelcarcinoom, een adenocarcinoom of een endocrien carcinoom, is het een myosarcoom of een fibrosarcoom’ niet zelden beantwoord worden met behulp van elektronenmicroscopisch onderzoek. Carcinoomcellen tonen desmosomale verbindingen (figuur 2) die bij (de meeste) sarcomen ontbreken; plaveiselcelcarcinomen tonen bundels tonofilamenten, terwijl in adenocarcinomen de tumorcellen lumina vormen of microvilli aan het celoppervlak, en endocriene cellen elektronendichte secretoire granula in het cytoplasma tonen (figuur 3); bij myosarcomen kunnen in het cytoplasma abortieve Z-band-structuren worden gezien. Al deze vragen kunnen echter tegenwoordig ook en veel eenvoudiger via immunohistochemisch onderzoek op lichtmicroscopisch niveau worden opgelost. Dat betekent niet dat de elektronenmicroscoop hier geen rol meer speelt. Bevestiging van immunohistochemische waarnemingen en een additionele mogelijkheid als daarmee het beoogde antwoord niet wordt verkregen, blijft – maar dan voor een uiterst beperkte selectie van diagnostische problemen – een verantwoorde toepassing van de elektronenmicroscopie in de pathologische diagnostiek. Als instrument bij fundamenteel pathobiologisch onderzoek is de elektronenmicroscoop, vooral ook dank zij de ontwikkeling van elektronenmicroscopisch toepasbare histochemische technieken, alleen maar in belang toegenomen.

Meten in de pathologie

Het meten in de pathologie is niet nieuw; tumorgrootte als graadmeter bij de stadiëring en de betekenis van de tumordikte (volgens Breslow) voor de prognose van een melanoom zijn bekende voorbeelden.2 Ook het meten op microscopisch niveau is niet nieuw. Het tellen van het aantal kerndelingsfiguren per oppervlakte-eenheid is daarvan een eenvoudig voorbeeld en sedert de introductie van stereologische principes door Weibel kunnen ook de relatieve volumina van cel- en weefselcompartimenten in een monster worden bepaald en als diagnostisch criterium worden gebruikt.3 De toepassing van meetgegevens in de histo- en cytopathologische diagnostiek heeft echter pas in het laatste decennium een grote vlucht genomen met de introductie van (semi)geautomatiseerde microscopische meetinstrumenten, waarvan de ontwikkeling weer afhankelijk was van de vorderingen in de computertechnologie. Bij dat meten gaat het globaal om twee verschillende principes.

Cytometrie

Het resultaat van een histochemische reactie (zoals de PAS-kleuring op koolhydraten, de Feulgen-reactie op DNA, specifieke enzymreacties en immunocytochemische reacties) kan worden gemeten zowel naar de intensiteit van de kleurreactie per cel als maat voor de hoeveelheid van de betreffende stof, als naar het aantal cellen dat de betreffende reactie toont. Dit wordt met de term cytometrie aangeduid. Cytometrie kan worden verricht op weefselcoupes of celuitstrijkpreparaten met behulp van geautomatiseerde meetmicroscopen, maar ook op cellen of celkernen in suspensie via doorstroom- of flowcytometrie. Beide methoden maken het mogelijk van grote aantallen cellen in korte tijd bepaalde kwantitatieve gegevens te verzamelen. Belangrijkste toepassing hiervan is de DNA-cytometrie in de tumordiagnostiek. Normale euploïde cellen in rust hebben alle eenzelfde (diploïde) hoeveelheid DNA. In delende celpopulaties vertoont een deel DNA-replicatie in de S(ynthese)-fase van de celcyclus waarbij aan het eind daarvan, voorafgaand aan de mitosefase, de dubbele (tetraploïde) hoeveelheid DNA is bereikt. Na deling is de oorspronkelijke diploïde hoeveelheid DNA weer aanwezig. Het percentage cellen in de S-fase is een bruikbare maat voor de proliferatieve activiteit van de betreffende cellen. Cellen in maligne neoplasmata tonen niet zelden chromosomale veranderingen die leiden tot een abnormale (meestal te hoge) hoeveelheid DNA in de celkern. Dit verschijnsel, dat aneuploïdie wordt genoemd, kan via cytometrisch onderzoek worden vastgesteld (figuur 4). Deze twee grootheden, de S-fase-fractie als maat voor de proliferatieve activiteit en aneuploïdie als maat voor de ernst van de chromosomale afwijkingen, worden de laatste jaren in toenemende mate toegepast bij de diagnostiek van gezwelgroei.

Aneuploïdie is geruime tijd beschouwd als pathognomonisch voor maligniteit. Recente publikaties, waarin dit fenomeen ook in premaligne laesies wordt beschreven, wijzen erop dat dit kenmerk niet als absoluut bewijs voor maligniteit kan worden gebruikt.4 Niettemin is het een belangrijk diagnostisch hulpmiddel dat bijvoorbeeld bij de cytologische diagnostiek van pleurale en peritoneale effusies uitermate belangrijk kan zijn.5 Een andere toepassing betreft de gradering van maligniteit. Voor veel maligne neoplasmata geldt dat aneuploïde tumoren zich ongunstiger gedragen dan diploïde. Dat geldt ook voor de proliferatieve activiteit: tumoren met een hoge S-fase-fractie hebben vaak een slechtere prognose.6 Via deze toepassingen heeft de cytometrie zich een vaste plaats in het diagnostisch arsenaal van de patholoog-anatoom verworven en verwacht mag worden dat met het ter beschikking komen van betaalbare apparatuur weldra de meeste pathologische laboratoria dit type onderzoek zullen kunnen uitvoeren.

Morfometrie

Het andere terrein waarop met betrekking tot het meten aan microscopische objecten zich belangrijke ontwikkelingen hebben voorgedaan, is dat van de morfometrie. Morfometrisch onderzoek is erop gericht kenmerken van de weefselarchitectuur (bijvoorbeeld het volumepercentage van de epitheliale of het vasculaire compartiment in weefsel) en individuele celkenmerken (zoals celgrootte, kerngrootte, kernvorm, kernoriëntatie) in maat en getal vast te leggen. Deze benadering streeft ernaar om kenmerken zoals grootte en vorm van bepaalde structuren, die bij de microscopische beoordeling van weefsels en cellen zoveel mogelijk volgens omschreven criteria maar toch subjectief worden beoordeeld, door meting te objectiveren en daarmee de reproduceerbaarheid van de beoordeling te verhogen. Bovendien kunnen subtiele verschillen, die ook het geoefende oog ontgaan, worden vastgesteld en als diagnostisch criterium worden gebruikt. Voorbeelden van toepassingen van deze benadering zijn spiervezeldiameter en de variatie daarin als diagnostisch kenmerk bij spierziekten, gemiddelde alveolusgrootte als maat voor emfyseem, crypt-vlokratio als maat voor de graad van vlokatrofie bij coeliakie.7

Vooral voor de diagnostiek van maligne neoplasmata is de toepassing van morfometrie uitvoerig geëxploreerd. Daarbij gaat het in principe om twee problemen: het onderscheid tussen premaligne en maligne aandoeningen en de ontwikkeling van relevante indicatoren voor de prognose van maligne neoplasmata.

Onderscheid tussen premaligne en maligne aandoeningen wordt meestal gemaakt op grond van de aan- of afwezigheid van infiltratieve groei, die bij uitstek het kenmerk is van kwaadaardige gezwelgroei. Soms is dit fenomeen histologisch moeilijk te beoordelen en kan een zekere diagnose niet gesteld worden. Dit geldt bijvoorbeeld voor grensgebieden tussen tumoren zoals van endometrium en schildklier, en tussen borderline- en maligne ovariumtumoren.8-10 Voor deze problemen is veelvuldig gebruik gemaakt van morfometrie, waarbij vooral kenmerken als kerngrootte, kern-cytoplasmaratio, mitosefrequentie en epitheliaal volumepercentage zijn onderzocht. Er zijn betrekkelijk goede resultaten gemeld, maar niettemin past enige relativering: het meeste onderzoek heeft plaatsgevonden in verzamelingen goed gedocumenteerde casuïstiek waarbinnen volgens geldende (histopathologische of klinische) criteria zorgvuldig geclassificeerde subgroepen konden worden onderscheiden, waarop eventuele discriminerende morfometrische kenmerken konden worden vastgesteld. Het is uitermate essentieel om die kenmerken vervolgens te toetsen op hun discriminerend vermogen in niet-gedefinieerd materiaal. Alleen daarmee kan de betrouwbaarheid in diagnostische zin worden vastgesteld. Voorts is het goed te beseffen dat het gedrag van tumoren de resultante is van de combinatie van intrinsieke tumorceleigenschappen en de gastheerreactie. Grootheden die alleen tumorcelkenmerken beschrijven, zullen nimmer volledig het tumorgedrag kunnen voorspellen. Voorts zijn de grenzen tussen veel premaligne en maligne laesies virtueel: feitelijk zijn het arbitrair-onderscheiden stappen op een glijdende schaal. Meting levert dan weliswaar kwantitatieve gegevens op, maar die verschaffen soms slechts een schijnbare nauwkeurigheid.

Prognostiek

Het andere terrein waarop morfometrie veelvuldig is toegepast, is dat van de prognostiek. Een eenvoudig voorbeeld daarvan is de gradering van papillaire urotheelcarcinomen op grond van de gemiddelde kerngrootte, hetgeen inderdaad prognostisch relevant blijkt te zijn.11 Meer of minder complexe morfometrisch bepaalde prognostische indicatoren zijn beschreven voor mammacarcinoom, ovariumcarcinoom, endometriumcarcinoom en vele andere gezwelsoorten. Prognostiek is echter een activiteit met beperkte betekenis, althans als die niet leidt tot patiëntengroepen die op grond van verschillen in prognostische indicatoren ook verschillend worden behandeld. Dit is in veel van het onderzoek naar prognostische betekenis van pathologische criteria niet het geval en de uiteindelijke praktische betekenis van dergelijk onderzoek valt nog te bezien.

Deze kanttekeningen doen niets af aan de betekenis van de cytometrie en morfometrie voor de ontwikkeling van de pathologische diagnostiek. Er zal evenwel nog veel onderzoek moeten worden verricht alvorens de meerwaarde van het meten, in termen van de behandeling van patiënten, is vastgesteld. Daarin spelen Nederlandse onderzoekers overigens een niet-onbelangrijke rol.

Histochemische analyse van cel- en weefselmonsters

De conceptuele uitgangspunten van de lichtmicroscopie, de elektronenmicroscopie en de morfometrie zijn grotendeels identiek: veranderingen in de macroscopische, lichtmicroscopische en subcellulaire structuur – kwalitatief of kwantitatief – zijn de kenmerken aan de hand waarvan ziektebeelden kunnen worden geclassificeerd, overigens wel steeds via zorgvuldige vergelijking van morfologische en klinische kenmerken. Histochemie voegt daaraan iets nieuws toe: de chemische samenstelling van de morfologisch waarneembare structuur kan worden vastgesteld en als aanvullend beoordelingscriterium worden gebruikt. Vooral de introductie van de hybridomatechnologie voor de produktie van monoklonale antistoffen heeft geleid tot een explosieve ontwikkeling in de toepassing van immunohistochemie in de histoen cytopathologische diagnostiek.12 Het is zeer wel denkbaar dat hybridocytochemie, een techniek waarmee in cel- en weefselpreparaten met behulp van specifieke nucleïnezuurfragmenten (‘probes’) complementaire nucleïnezuursequenties (zowel DNA als RNA) zeer specifiek kunnen worden aangetoond,13 eenzelfde ontwikkeling tegemoetgaat. Figuur 5 illustreert de principes van deze techniek.

Welke toegevoegde waarde heeft de toepassing van histochemische technieken in de cyto- en histopathologische diagnostiek? De twee belangrijkste toepassingsterreinen zijn ontstekingsprocessen en gezwelgroei.

Ontsteking

Bij ontstekingsprocessen bieden histochemische technieken de mogelijkheid ontstaan of pathogenese van het betreffende ziekteproces vast te stellen. Oorzakelijke classificatie is mogelijk via het immunohistochemisch aantonen van kenmerkende antigenen van virale (zoals bij hepatitis B, herpes simplex, cytomegalie), bacteriële (zoals bij legionella of tuberculose) of parasitaire (bij amoebiasis) ziekteverwekkers (figuur 6). Via hybridocytochemische methoden kan de aanwezigheid van een ziekteverwekker ook worden vastgesteld door detectie van voor de betreffende ziekteverwekker specifieke nucleïnezuursequenties, bijvoorbeeld virus-specifiek DNA (figuur 7). Van deze laatste mogelijkheid wordt thans intensief gebruik gemaakt bij onderzoek naar de relatie tussen humaan papillomavirus en cervixcarcinoom.14 De mogelijkheden zijn op dit terrein bijna onbeperkt. De enige beperking wordt gevormd door de beschikbaarheid van voor bepaalde ziekteverwekkers specifieke antilichamen of nucleïnezuur-probes. Dit is een ondergewaardeerd toepassingsgebied waarvan verwacht mag worden dat het zich in de toekomst verder zal ontwikkelen. In hoeverre hystochemische technieken meerwaarde bezitten ten opzichte van de beschikbare microbiologische diagnostiek, valt overigens nog te bezien.

In veel gevallen kan van ontstekingsprocessen het ontstaan niet worden vastgesteld; wel kan over de pathogenese van het proces via immunohistochemisch onderzoek belangrijke aanvullende informatie worden verkregen. Voorbeeld hiervan is de depositie van IgA in het mesangium van de glomerulus bij IgA-nefropathie (figuur 8). Ook infiltraatanalyse, de immunofenotypering van bij ontstekingsprocessen betrokken immunocompetente cellen, is hier van betekenis. In deze categorie horen thuis plasmaceltypering en de immunofenotypering van lymfocyten en hun substructuren. Bij de diagnostiek van dermatologische en nefrologische aandoeningen heeft de immunopathologie inmiddels zijn waarde ruimschoots bewezen. Dat ligt anders bij de infiltraatanalyse. Kortstondig is gedacht dat via plasmaceltypering in darmslijmvliesbiopten de specificiteit van de diagnostiek aanmerkelijk kan worden verbeterd (bijvoorbeeld bij de differentiatie tussen ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, de oorzaak van vlokatrofie in de dunne darm). Dat bleek evenwel niet het geval. In hoeverre typering van lymfocyten in weefselcoupes bijdraagt aan de diagnostiek van ontstekingsprocessen is nog onduidelijk, maar het ligt niet in de lijn der verwachting dat dit meer specifieke diagnostiek zal bevorderen.

Gezwelgroei

Bij neoplasie zijn belangrijke diagnostische waarnemingen die toegankelijk zijn voor histochemisch onderzoek, de kenmerken van gezwelgroei en van differentiatie. De proliferatie-activiteit in tumoren kan immunohistochemisch worden onderzocht door detectie van antigenen, die uitsluitend in delende cellen tot expressie worden gebracht. Een voorbeeld is het antigeen dat door het monoklonale antilichaam Ki-67 wordt gedetecteerd. Via dit antilichaam lijkt het mogelijk de proliferatieve-celfractie in tumorweefsel te bepalen (figuur 9).

Gegeven de prognostische betekenis van de via DNAcytometrie vastgestelde proliferatie-activiteit bij bepaalde typen maligniteit, is nader onderzoek verricht naar de mogelijke prognostische betekenis van de expressie van het Ki-67-antigeen, onder meer in maligne lymfomen en mammacarcinoom.15 De eerste bevindingen lijken veelbelovend maar de praktische betekenis van de expressie van dergelijke antigenen voor de diagnostiek van gezwelgroei zal nog moeten blijken.

Een andere benadering van groeikenmerken is de differentiatie tussen infiltratieve en niet-infiltratieve groei bij maligne respectievelijk benigne of ‘borderline’-processen. Er zijn vele vormen van gezwelgroei waarbij op het grensgebied tussen niet-invasief en invasief diagnostische problemen bestaan. Hierop werd in de paragraaf over morfometrie reeds gewezen. Bij invasieve groei treden de prolifererende tumorcellen buiten het weefselcompartiment waarin ze zijn ontstaan. Bij epitheliale tumoren wordt dat compartiment begrensd door een epitheliale basale membraan. Deze membraan bestaat uit een aantal eiwitten waarvan een niet-fibrillair collageen (het type IV-collageen) en laminine, een complex glycoproteïne dat bij de hechting van cellen aan de basale membraan een rol speelt, uitsluitend in de basale membraan voorkomen. Immunohistochemisch kan met specifieke antilichamen tegen deze eiwitten de basale membraan fraai zichtbaar worden gemaakt, evenals de onderbrekingen daarvan bij infiltratieve tumorgroei. Basale-membraanimmunohistochemie lijkt een nuttige aanwinst bij de beoordeling van laesies op het grensvlak tussen benigne en maligne: bij carcinoma in situ van de cervix en de larynx is de basale membraan intact, terwijl deze bij infiltratief groeiend plaveiselcelcarcinoom is onderbroken (figuur 10). Zolang papillaire urotheelcelwoekeringen niet invasief zijn, is de basale membraan intact maar deze wordt discontinu bij infiltratief groeiend urotheelcelcarcinoom. Ook hier geldt weer dat deze regel geen universele geldigheid heeft. Er zijn ook niet-neoplastische processen waarbij de basale membraan wordt gedestrueerd en omgekeerd zijn er maligne processen (zoals maligne melanoom) waarbij de tumorcellen begrensd worden door een intacte basale membraan.

Immunohistochemische merkstoffen

Aan het gebruik van immunohistochemisch detecteerbare differentiatiemerkstoffen in de histo- en cytopathologische diagnostiek is onlangs in een caput selectum reeds aandacht besteed.17 Dit terrein is in feite kwantitatief het meest belangrijke toepassingsgebied van de immunohistochemie.18 De mogelijkheid om met een relatief eenvoudige techniek de aard van een ongedifferentieerd maligne proces of de herkomst van een adenocarcinoom-metastase vast te stellen, heeft een geweldige invloed gehad op de werkwijze van de patholoog-anatoom. Veel gebruikte merkstoffen zijn de intermediaire filamenteiwitten, fibrillaire eiwitten die tot het celskelet behoren en waarvan verschillende klassen voorkomen in verschillende celtypen. Epitheliale cellen en carcinomen worden gekenmerkt door het vóórkomen van cytokeratines (figuur 11), mesenchymale cellen en sarcomen door vimentine, spiercellen en spiertumoren (zowel leio- als rabdomyosarcomen) door desmine. Voor initiële classificatie van ongedifferentieerde tumoren zijn voorts van belang het ‘common leucocyte antigen’ (CLA), dat op alle witte bloedcellen voorkomt en kenmerkend is voor tumorcellen in maligne lymfomen en leukemieën en het S-100-eiwit, dat in nagenoeg alle maligne melanomen voorkomt. Met een combinatie van deze merkstoffen kan een ongedifferentieerde tumor niet zelden vrij zeker worden geclassificeerd.

Een andere belangrijke toepassing is de classificatie van metastasen van adenocarcinomen naar orgaan van herkomst. Voor belangrijke categorieën adenocarcinomen is een specifieke behandeling voorhanden en bij metastasen van onbekende herkomst is het derhalve belangrijk de aard van de tumor vast te stellen, althans vast te stellen of uit te sluiten dat de tumor tot een van deze categorieën behoort. Bruikbare merkstoffen zijn hier voor schildkliercarcinoom thyreoglobuline, voor prostaatcarcinoom zure fosfatase (figuur 12), voor mammacarcinoom het oestrogeen-receptoreiwit (dat overigens ook in endometriumcarcinoom kan voorkomen) (figuur 13) en voor sereus ovariumcarcinoom het Ca-125-antigeen.

De nauwkeurigheid van de pathologische tumordiagnostiek is via de toepassing van histochemische technieken ongetwijfeld positief beïnvloed en deze benadering is uit de moderne pathologie niet meer weg te denken. Er moeten echter twee kanttekeningen worden gemaakt. In de eerste plaats blijken merkstoffen die specifiek worden geacht voor een bepaald tumortype, met enige regelmaat voor te komen waar ze niet worden verwacht. Dat kan omdat antilichamen een breder spectrum aan reactiviteit blijken te hebben dan wij zouden wensen. Dat kan ook omdat tumoren zich niet altijd aan classificatieschema's blijken te houden. De basis van die classificatieschema's, waarop de therapiekeuze is gebaseerd, is nog steeds de morfologische diagnostiek. Immunohistochemische technieken kunnen vooralsnog slechts als hulpmiddel daarbij en niet als zelfstandig classificatiecriterium worden gebruikt. In de tweede plaats is het onduidelijk of tumoren, morfologisch ongedifferentieerd maar via immunohistochemie alsnog geclassificeerd als plaveiselcel- of adenocarcinoom, zich net zo zullen gedragen als verwacht mag worden van de op grond van de gebruikelijke morfologische criteria gediagnostiseerde plaveiselcel- of adenocarcinomen. Aanvullend onderzoek naar de directe klinische betekenis van op merkstoffen gebaseerde tumorclassificatie is nog maar weinig verricht en is toch een uitermate essentieel element voor waardebepaling van deze benadering.

Conclusie

De drie technieken die de moderne histo- en cytopathologische diagnostiek aanvullen, histochemie, cyto- en morfometrie en elektronenmicroscopie, hebben zich een blijvende en centrale plaats in de pathologische anatomie verworven. Weloverwogen en kritisch toepassen daarvan leidt tot inhoudelijke verdieping en kwaliteitsverbetering van de diagnostiek. Ondoordacht gebruik en blind vertrouwen daarentegen maken het vak riskant en oppervlakkig.

Literatuur
  1. Dardick I, ed. Current concepts in diagnosticultrastructural pathology. Ultrastruct Pathol 1988; 11: 83-360;483-799.

  2. Breslow A. Prognostic factors in the treatment ofcutaneous melanoma. J Cutan Pathol 1979; 6: 208-12.

  3. Weiber ER, Elias H. Quantitative methods in morphology.Berlijn: Springer, 1967.

  4. Ingh HF van den, Griffioen G, Cornelisse CJ. Flowcytometric detection of aneuploidy in colorectal adenomas. Cancer Res 1985;45: 3392-7.

  5. Friedlander ML, Heldey BW, Taylor IW. Clinical andbiological significance of aneuploidy in human tumours. J Clin Pathol 1984;37: 961-74.

  6. Meijer JS, Prioleau PG. S-phase fractions of colorectalcarcinomas related to pathological and clinical features. Cancer 1981; 48:1221-8.

  7. Baak JP, Oort J. Morphometry in diagnostic pathology.Berlijn: Springer, 1983.

  8. Baak JP. The use and disuse of morphometry in thediagnosis of endometrial hyperplasia and carcinoma. Pathol Res Pract 1984;179: 20-3.

  9. Boon ME, Löwhagen T, Cardozo PL, Blonk DI, Kurver PJ,Baak JP. Computation of preoperative diagnosis probability for follicularadenoma and carcinoma of the thyroid on aspiration smears. Anal Quant Cytol1982; 4: 1-5.

  10. Baak JP, Blanco AA, Kurver PH, et al. Quantitation ofborderline and malignant mucinous ovarian tumours. Histopathology 1981; 5:353-60.

  11. Ooms EC, Kurver PH, Veldhuizen RW, Alons CL, Boon ME.Morphometric grading of bladder tumors in comparison with histologic gradingby pathologists. Hum Pathol 1983; 14; 144-50.

  12. Ruiter DJ, Fleuren GJ, Warnaar SO, eds. Applications ofmonoclonal antibodies in tumor pathology. Dordrecht: Nijhoff, 1987.

  13. Coghlan JP, Aldred P, Haralambidis J, Niall HD, PenschowJD, Tregear GW. Hybridization histochemistry. Anal Biochem 1985; 149:11-28.

  14. Ostrow RS, Manias DA, Clark BA, Okagaki T, Twiggs LB,Faras AJ. Detection of human papillomavirus DNA in invasive carcinomas of thecervix by in situ hybridization. Cancer Res 1987; 47: 649-53.

  15. Gerdes J, Lelle RJ, Pickartz H, et al. Growth fractionsin breast cancers determined in situ with monoclonal antibody Ki-67. J ClinPathol 1986; 39: 977-80.

  16. Bosman FT, Havenith M, Cleutjens JP. Basement membranesin cancer. Ultrastruct Pathol 1985; 8: 291-304.

  17. Bosman FT. Tumormerkstoffen; een overzicht.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:2016-21.

  18. Seifert G, ed. Morphological tumor markers. Currenttopics in pathology. Vol 77. Berlijn: Springer, 1987.

Auteursinformatie

Rijksuniversiteit Limburg, Vakgroep Pathologie, Postbus 616, 6200 MD Maastricht.

Prof.dr.F.T.Bosman, patholoog-anatoom.

Gerelateerde artikelen

Reacties