Nederlandse Werkgroep Hoofd-halstumoren

Vergadering gehouden op 20 november 1992 te Amsterdam

J.J.Quak, R.de Bree, R.Brakenhoff, M.Gerretsen, G.A.M.S.van Dongen, J.Roos en G.B.Snow (Amsterdam),Monoklonale antilichamen in hoofd-halscarcinomen: fundamentele, diagnostische en therapeutische aspecten

Door de onderzoeksgroep zijn monoklonale antilichamen geproduceerd tegen plaveiselcelcarcinomen die minimaal bindend zijn met normaal weefsel. In naakte muizen met plaveiselcelcarcinoom-xenotransplantaten konden de tumoren zeer nauwkeurig worden opgespoord en effectief worden behandeld met radioactief gelabelde antilichamen.

Alvorens tot een therapeutisch onderzoek over te gaan, werd een fase III-onderzoek begonnen naar de detectie van halskliermetastasen met behulp van met technetium gelabelde antistof E 48. Tot op heden hebben 32 patiënten deelgenomen aan het onderzoek. Er werden geen bijwerkingen geconstateerd. De sensitiviteit en de specificiteit bleken vergelijkbaar met de gunstigste resultaten van computertomografie of kernspinresonantie-tomografie. Ongewenste en onverwachte bevindingen waren de opname van het antilichaamconjugaat in de mondholte en in de bijnieren. Biodistributiegegevens verkregen uit operatiepreparaten lieten zien dat de gemiddelde opname 30mg tumorweefsel bedroeg. Vergelijking van bevindingen uit dierenstudies met deze gegevens suggereert dat radio-immunotherapie ook effectief kan zijn in de kliniek, met name in de vorm van adjuvante therapie bij patiënten met een grote kans op hematogene metastasen.

J.Cloos, M.P.Copper, I.Steen, N.de Vries, G.B.Snow en B.J.M.Braakhuis (Amsterdam), Risicofactoren voor carcinogenese in het slijmvlies van de bovenste lucht- en voedselweg

Een belangrijk probleem binnen de hoofd-halsoncologie is het ontstaan van tweede primaire tumoren (TPT's), nadat een eerste tumor met succes behandeld is. Belangrijk is het valideren van biologische markers waarmee patiënten kunnen worden geïdentificeerd die het meeste risico lopen voor het ontstaan van een TPT. Deze patiënten kunnen baat hebben bij een intensieve follow-up en chemopreventie. Dit onderzoek richt zich op de hypothese of de gevoeligheid voor mutagenen, al dan niet erfelijk bepaald, een rol speelt bij de ontwikkeling van een hoofd-halstumor. Perifere bloedlymfocyten werden in duplo gekweekt gedurende drie dagen in aanwezigheid van 10 autoloog plasma en het T-cel mitogeen fytohemagglutinine. De laatste vijf uur van de kweek werd het clastogeen bleomycme toegevoegd en werden metafasepreparaten gemaakt. Mutageengevoeligheid werd bepaald aan de hand van het aantal chromatidebreuken gemeten in 50 metafasen. Wij vonden een gemiddelde breuk per cel (bc)-waarde van 0,80 (SD 0,20; n = 39) voor de controlegroep tegen een waarde van 1,02 (0,34; n = 35) voor de hoofd-halstumorpatiënten, (t-toets, p

M.P.Copper, B.J.M.Braakhuis, N.de Vries en G.B.Snow (Amsterdam), Biomarkers voor het plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied

Roken en alcohol zijn de bekendste risicofactoren voor het krijgen van een plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied. Toch krijgt slechts een gering percentage van de rokende en drinkende bevolking een maligniteit in dit gebied. Onlangs werd ontdekt dat genetische aanleg een belangrijke rol speelt bij de carcinogenese van deze tumoren. Ook de verhoogde incidentie van meerdere primaire tumoren bij patiënten met hoofd-halskanker duidt erop dat de mucosa van de tractus respiratorius en de bovenste tractus digestivus bij deze patiënten buitengemeen gevoelig is voor externe carcinogenen. Teneinde biomarkers te vinden die risicogroepen voor hoofd-halskanker in de bevolking kunnen identificeren, werd naar verschillen gezocht tussen de normale mucosa van patiënten met hoofd-halscarcinoom enerzijds en van personen uit een controlegroep anderzijds. Inmiddels zijn 25 potentiële biomarkers getest op hun differentiële expressie in de mucosa van patiënten versus controlegroep. Op cytologisch niveau werd onder andere gekeken naar: DNA-index, kernoppervlakte en vorm, chromatinestructuur, cytokeratinen, proliferatiemarkers en celmembraanantigenen. Van deze biomarkers gaf één van de onderzochte cytokeratinen, CK 19, het interessantste resultaat. Macroscopisch normale mucosa van patiënten vertoonde een drievoudig verhoogde expressie van dit eiwit in vergelijking met de mucosa bij de controlegroep. In vervolg op dit onderzoek wordt momenteel bij 60 patiënten van Euroscan gekeken of de in dit chemopreventie-onderzoek gebruikte medicatie invloed heeft op de expressie van de genoemde biomarkers.

M.Lang, M.Tas, R.Oostendorp, P.Simons, P.Knegt en W.van Ewijk (Rotterdam), Immunosuppressie door retrovirale p15E-achtige eiwitten; detectie en karakterisering van het eiwit met nieuwe monoklonale antistoffen

Patiënten met tumoren of retrovirale infecties hebben een suppressie van het immuunsysteem. Bij patiënten met plaveiselcelcarcinomen in het hoofd-halsgebied is één van de factoren die hierbij betrokken zijn een p15E-achtig eiwit. p15E is, oorspronkelijk, een retroviraal envelopeiwit, met immunosuppressieve eigenschappen. Een eiwit met vergelijkbare eigenschappen wordt gemaakt en uitgescheiden door tumorcellen. De aanwezigheid van dit eiwit in patiëntenserum kan bepaald worden met een bio-assay.

Het retrovirale p15E-eiWit bevat drie geconserveerde gebieden. Van een van die gebieden is een synthetisch peptide gemaakt: CKS 17. Dit peptide is, gekoppeld aan een dragereiwit, ook immunosuppressief. Dit peptide is gebruikt voor de produktie van monoklonale antistoffen door muizen, gericht tegen p15E. De geproduceerde antistoffen herkennen het peptide, reageren positeif op cellijnen van plaveiselcellen met een fluorescentiekleuring, en zijn positief in kleuringen van hoofd-halscarcinoomweefsel op vriescoupes. Bovendien zijn de antistoffen in staat de immunosuppressieve werking van het p15E-achtige eiwit in patiëntenserum in vitro te neutraliseren.

B.J.M.Heijmen, P.J.C.M.Nowak, W.F.J.du Bois en P.C.Levendag (Rotterdam), Het Racetrack Microtron; een volledig computergestuurd bestralingstoestel

Het Racetrack Microtron (RTM; Scanditeonix, Uppsala, Zweden) is een volledig computergestuurd bestralingstoestel dat gekoppeld is aan een driedimensionele behandelplanningcomputer. Op basis van de ingevoerde parameters kunnen zeer complexe radiotherapeutische behandelingen volledig geautomatiseerd worden uitgevoerd. Het RTM is voorzien van een zogenaamde ‘multi-leaf collimator’ (MLC). Met behulp van deze MLC kan, voor elke gewenste bestralingsrichting, het bestralingsveld op effectieve wijze geconformeerd worden aan de, vooral bij hoofd-halstumoren, vaak grillige vorm van het doelvolume. Het RTM biedt een zeer brede scala aan stralingskwaliteiten: voor elektronenbestralingen van 7,5 MeV tot 50 MeV, voor fotonenbestralingen 10, 25 en 50 MV.

Fotonen- en elektronenbundels worden gevormd door het scannen van zogenaamde elementaire bundels. De gebruiker kan scanpatronen aan de RTM-computer voorschrijven, waardoor het in principe mogelijk is om voor iedere patiënt en ieder bestralingsveld een aangepaste dosisverdeling te produceren.

Het Racetrack Microtron wordt momenteel geïnstalleerd in de Dr. Daniel den Hoed Kliniek. Deze installatie is de vierde in de wereld. Eind 1993 zal begonnen worden met de eerste behandeling. Door zijn uitgebreide pakket aan geavanceerde mogelijkheden heeft het RTM een groot potentieel voor vergroting van de therapeutische breedte in de radiotherapie.

J.van der Donk, F.Roest, J.D.F.Habbema, P.C.Levendag, C.A.Meeuwis en P.I.M.Schmitz (Rotterdam), Het vaststellen van preferenties voor behandelingsuitkomsten van T₃-larynxcarcinoom

In 1991 werd door de Nederlandse Kankerbestrijding met het project ‘Patients versus physicians preferences for treatment of T₃ laryngeal cancer’ gehonoreerd. Dit project was mede gebaseerd op de uitkomst van een retrospectieve analyse verricht in de 8 Nederlandse centra voor tumoren in het hoofd-halsgebied bij patiënten met een T₃-larynxcarcinoom. Op basis van de verkregen resultaten bleek ten aanzien van de keuze radiotherapie dan wel chirurgie geen gefundeerd behandelingsadvies te kunnen worden gegeven.

Gedurende de eerste 2 jaar van het onderzoek werden interviews afgenomen bij een steekproef uit de ‘normale’ populatie, clinici, patiënten die een mondbodem of een larynxcarcinoom hadden gehad. Meetmethoden voor het vaststellen van de voorkeursbehandeling (‘time trade-off’, ‘rating scale’ en ‘standaard reference gamble’), alle gebaseerd op het werken met ‘quality adjusted life expectancies’ (QUALE's), werden vergeleken. In de tweede periode zal een nadere analyse naar de waarde van de gebruikte besliskundige methodieken bij patiënten met een T_2b-T₃-larynxcarcinoom worden vastgesteld.

A.S.Th.Planting, J.Verweij, P.H.M.de Mulder en A.de Graeff (Rotterdam), Fase II-onderzoek met wekelijks cisplatine gedurende 6 weken bij patiënten met lokaal incurabel plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied

In dit onderzoek wordt wekelijks cisplatine (CDDP) 80 mgm² gedurende 6 weken toegediend aan patiënten met lokaal inoperabel en radio-incurabel plaveiselcelcarcinoom stadium IV. CDDP wordt, klinisch, toegediend in hypertoon zout (3 NaCI,HS) als 3-uursinfuus met pre- en posthydratie in combinatie met 8 mg ondansetron. Wekelijks worden bloedbeeld, lever-, nierfuncties en magnesiumspiegel gecontroleerd; neurologisch en audiologisch onderzoek vinden plaats voor start en na beëindiging van de therapie. Responsevaluatie wordt verricht in week 8. Inmiddels zijn 35 patiënten voor het onderzoek aangemeld. Drie patiënten zijn ‘ineligible’, 4 zijn alleen evalueerbaar voor toxiciteit, 11 patiënten worden nog behandeld.

Zeventien patiënten zijn volledig evalueerbaar: 4 kregen een complete en 1 een partiële respons (88; 95-betrouwbaarheidsinterval: 62-97) en 2 een stabilisatie. Alle patiënten werden hierna bestraald. CDDP-doseringen: mediaan 5 per patiënt (uitersten: 1-6). Bijwerkingen: bij de meeste patiënten anemie en leukopenie en trombopenie graad 2-3 (1 patiënt trombopenie graad 4), ototoxiciteit graad 1 en 2 bij resp. 3 bij 1 patiënt; nefrotoxiciteit graad 1 bij 3 patiënten en neurotoxiciteit graad 1 bij 2 patiënten, misselijheid en braken bleek zelden een probleem bij de eerste 3-4 CDDP-doseringen. Bij 4 patiënten werd de behandeling voortijdig gestaakt wegens traag beenmergherstel of ototoxiciteit.

L.L.Visch, P.C.Levendag, E.Woudstra, H.E.Denissen, A.A.H.Veldhuis en W.Kalk (Rotterdam), Implantaten in bestraald weefsel; eerste resultaten van dierexperimenteel onderzoek

Met behulp van een dierexperimenteel model werd onderzocht op welk tijdstip voor of na radiatie al dan niet succesvol kan worden geïmplanteerd.

Methode

Op verschillende tijdstippen werden in totaal 36 implantaten 10 weken vóór, 1 week voor, 1 week na en 10 weken na afloop van de bestraling aangebracht in de onderkaken van 9 beagles.

Resultaten

De implantaten aangebracht 10 weken vóór of 10 weken na afloop van de radiatieperiode bleken op een normale wijze in het bot te integreren. Van de implantaten aangebracht 1 week vóór radiotherapie werd een derde afgestoten en de implantaten aangebracht 1 week na radiatie werden alle afgestoten.

Conclusie

Een 2-3 maal sneller verlopende wondgenezing bij honden zou kunnen betekenen dat bij mensen 5-6 maanden voor en na een radiatieperiode met succes implantaten aangebracht kunnen worden.

H.P.Verschuur, G.Rijksen, B.A.van Oirschot, G.P.M.Schipper-Kester, P.J.Slootweg, G.E.J.Staal en G.J.Hordijk (Utrecht), Fosforylering van tyrosine in hoofd-halstumoren

Het fosforyleringsniveau van tyrosine-residuen in eiwitten speelt een cruciale rol in de groei en de differentiatie van de cel en is afhankelijk van de balans tussen proteïne-tyrosinekinasen (PTK) en proteïne-tyrosinefosfatasen (PTP). Veranderingen in het fosforyleringsniveau door een verstoring in de balans tussen PTK- en PTP-activiteit lijken belangrijk te zijn in de maligne transformatie van een cel. Om de rol van beide enzymen in de oncogonese te onderzoeken werd hun intracellulaire activiteit gemeten in zowel tumorweefsel als gezond weefsel. Van 55 patiënten met een hoofd-halscarcinoom werd een biopt genomen van de tumor en van non-tumoreus weefsel. Ook werden 12 controlebiopten genomen bij gezonde mensen. De resultaten laten een toename zien van zowel PTK- als PTP-activiteit in tumorweefsel ten opzichte van normaal weefsel, waarbij de PTK-activiteit relatief meer verhoogd is. Of dit resulteert in een verhoogd fosforyleringsniveau en of dit een teken is van verhoogde signaaltransductie in de maligne transformatie van het weefsel zal nog verder onderzocht worden.

P.J.Slootweg, M.C.A.Giessen, D.H.Rutgers en I.S.Wils (Utrecht), DNA-heterogeniteit in orofaryngeaal plaveiselcelcarcinoom en zijn metastasen

Tumorweefsel van 8 patiënten met orofaryngeaal plaveiselcelcarcinoom werd door middel van flowcytometrie onderzocht om vast te stellen of bij deze patiënten tevens aangetroffen pulmonaal plaveiselcelcarcinoom een tweede primaire tumor betrof dan wel een longmetastase. Eén patiënt had dezelfde aneuploïde celpopulatie in beide tumoren, waaruit mag worden geconcludeerd dat de longtumor een metastase is. Twee patiënten hadden diploïde cellen op beide lokalisaties. Bij deze patiënten kan een tweede primaire tumor niet worden onderscheiden van een metastase omdat de tumoren kunnen verschillen in DNA-gehalte op een niveau dat te laag ligt voor flowcytometrische detectie. Vijf patiënten hadden in DNAgehalte verschillende afwijkingen hetgeen kan duiden op een tweede primaire tumor maar ook op het verschijnen van nieuwe tumorcelpopulaties gedurende tumorprogressie en metastasering. De waarschijnlijkheid van het ontstaan van nieuwe tumorcelpopulaties wordt geïllustreerd bij vier patiënten met lymfkliermetastasen bij wie de primaire tumor en de lymfkliermetastase in DNA-gehalte verschilden.

Het blijkt dat DNA-flowcytometrie tumoren kan identificeren als identiek indien ze dezelfde aneuploïde tonen maar dat het bewijs dat de tumoren verschillend zijn met deze techniek niet is te verkrijgen.

A.R.M.Wittkampf, F.H.M.Wittkampf, F.Starmans en H.Meyer (Utrecht), Preventie van iatrogene mandibulafracturen na segmentale resecties

In de hoofd-halschirurgie van de laatste jaren is meer en meer de tendens waar te nemen de continuïteit van de mandibula te behouden. In hoofdzaak gaat het hierbij om sagittale of segmentale resecties. Het type resectie wordt bepaald door de aard, de grootte en de lokalisatie van de maligniteit en voorts door de resterende mandibulahoogte. Vooral bij de segmentale resecties worden na de operatie iatrogene mandibulafracturen waargenomen. Het doel van het onderzoek is inzicht te krijgen in het biomechanische gedrag van de mandibula, na verschillende typen resecties. Daarbij wordt getracht te bepalen of de krachten die na de resectie op de proximale resectiehoek worden uitgeoefend, kunnen worden verminderd door het type resectie en eventueel door aanvullende maatregelen. Er wordt gebruik gemaakt van een driedimensionaal computermodel van de mandibula, waarop een aantal resectievarianten wordt nagebootst.

Op basis van deze proeven werd geconcludeerd dat een segmentale resectie met een ronde proximale resectiehoek de voorkeur heeft. Daarbij kan osteotomie van de processus coronoideus een aanzienlijke bijdrage leveren aan de reductie van de trekkrachten die ter plaatse van de proximale resectiehoek worden uitgeoefend. Hierdoor wordt de kans op een fractuur aanzienlijk verminderd.

J.T.M.Plukker, J.J.van Doormaal en A.Vermey (Groningen), Het medullair schildkliercarcinoom: een retrospectief onderzoek

In het Academisch Ziekenhuis Groningen werden in de periode 1964-1990 59 patiënten met een medullair schildkliercarcinoom behandeld. De mediane follow-up-duur bedroeg 106 maanden. De sporadische vorm kwam bij 31 patiënten (53) voor en 2 van de 28 patiënten met de familiaire vorm hadden multipele endocriene neoplasie (MEN) type 2B (ganglioneuroma-fenotype). Regionale lymfkliermetastasering werd bij 70 van de patiënten met de sporadische vorm vastgesteld, alle met extranodale groei. Circa 30 van de patiënten met de familiaire vorm toonde lymfkliermetastasen, waarvan de helft met extranodale groei. Bijna al deze patiënten hadden kliermetastasen in de tracheo-oesofageale groeve, de jugulaire klieren waren in 80 van de gevallen aangedaan. Vaak waren dorsale klieren (60) en klieren in het bovenste mediastinum (30) tumorpositief. Eénmaal werd een lokaal recidief en 14 maal een regionaal recidief vastgesteld. Dit recidief kwam gemiddeld na 85 maanden voor, even vaak bij de familiaire als bij de sporadische vorm. Hematogene metastasen werden 15 maal gezien na gemiddeld 64 maanden, voornamelijk bij het sporadische type. Tweeëntwintig van de 28 patiënten (78) in de MEN-groep en 16 van de 31 patiënten (51) met het sporadische type zijn na een gemiddelde follow-up-duur van respectievelijk 146 en 89 maanden nog in leven zonder nieuwe tumoractiviteit. Totale thyreoïdectomie met dissectie van het centrale compartiment (verwijderen van de inhoud van de tracheo-oesofageale groeve beiderzijds en bovenste mediastinum) lijkt de beste behandeling te zijn. Bij halskliermetastasen is een gemodificeerde halsklierdissectie geïndiceerd.

J.M.Nauta, J.L.N.Roodenburg, M.J.H.Witjes, C.Nooren, A.Vermey, H.L.L.M.van Leengoed, O.C.Speelman en W.M.Star (Groningen), Fotodynamische fluorescentiemicroscopie van premaligne afwijkingen van het mondslijmvlies

Fotodynamische therapie (PDT) is een nieuwe, experimentele behandelingsmogelijkheid in de oncologie. Behalve voor tumordestructie kan PDT worden gebruikt voor detectie en lokalisatie, door de fluorescerende eigenschappen van tumorweefsel. Onduidelijk is de plaats waar de in de PDT gebruikte lichtgevoelige stoffen zullen accumuleren en of er accumulatie in premaligne afwijkingen zal optreden. Fluorescentiemicroscopie zou kunnen bijdragen aan een beter inzicht in de lokalisatie van deze lichtgevoelige stoffen. Problemen bij fluorescentiemicroscopie zijn de geringe lichtopbrengst en de fout-positieve waarden door autofluorescentie. Een ‘charge-coupled device’ (CCD)-videocamera, gekoppeld aan een lichtmicroscoop, kan de lichtopbrengst sterk verbeteren. Autofluorescentie kan worden gereduceerd door beeldcorrectie na excitatie, met 2 verschillende golflengten.

In dit onderzoek werden premaligne slijmvliesafwijkingen geïnduceerd door het palatum van de rat te bestrijken met het carcinogeen 4-nitroquinoline 1-oxide. Deze afwijkingen zijn vergelijkbaar met dysplastische slijmvliesafwijkingen bij de mens. Er bleek sprake van een min of meer selectieve opname van de lichtgevoelige stoffen. In premaligne afwijkingen van het palatum-slijmvlies van de rat viel fluorescentie waar te nemen en in gezond epitheel niet. De waarde van deze resultaten voor de detectie van dysplastische afwijkingen zal met in vivo-fluorescentie verder worden onderzocht.

J.Jansma, A.Vissink, F.K.L.Spijkervet, J.L.N.Roodenburg, A.K.Panders, A.Vermey, B.G.Szabo en E.J.'s-Gravenmade (Groningen), Protocol voor de preventie en behandeling van neveneffecten van bestraling in het hoofd-halsgebied

Algemeen bekende neveneffecten van hoofd-halsbestraling zijn mucositis, hyposialie, bestralingscariës, smaakverlies, trismus, weke-delenradionecrose en osteoradionecrose. Van deze neveneffecten kan ernstige mucositis leiden tot het moeten onderbreken van de bestralingsbehandeling, heeft de veelal levenslange hyposialie een sterke negatieve weerslag op de kwaliteit van het leven van de patiënt en kan osteoradionecrose leiden tot een groot verlies van kaakbot. Grote aandacht voor preventie van de neveneffecten is derhalve aangewezen, evenals zorgvuldige behandeling van toch ontstane bijwerkingen.

In het Academisch Ziekenhuis Groningen is, gebaseerd op fundamenteel wetenschappelijk onderzoek, een protocol ontwikkeld voor de preventie en de behandeling van de neveneffecten van hoofd-halsbestraling. Hierbij wordt een onderscheid gemaakt in noodzakelijke zorg voor de patiënt tijdens de voorbereidingsfase (screening, behandeling, instructie), de bestralingsfase (begeleiding bij en behandeling en preventie van acute stralingseffecten) en de fase na de bestraling (begeleiding bij en behandeling en preventie van chronische en late stralingseffecten). Voor een goede uitvoering van het protocol is het gewenst dat bestralingscentra de beschikking hebben over een gespecialiseerd tandheelkundig team, bij voorkeur bestaande uit een tandarts, een kaakchirurg en een mondhygiënist. Het protocol dient een integraal onderdeel te zijn van het algehele behandelplan van de betrokken patiënt.

V.Mattijssen, P.H.M.de Mulder, P.van den Broek, J.J.Manni, I.Bruaset, L.Balemans en P.Steerenberg (Nijmegen), Intratumorale immuuntherapie met gemodificeerd interleukine-2; dierexperimenteel en klinisch onderzoek

Met locoregionale immuuntherapie van kanker met lage doseringen interleukine-2 (IL-2) wordt beoogd: activatie van het gesupprimeerde regionale immuunsysteem, het opwekken van een specifieke anti-tumorimmuunrespons en het vermijden van algemene toxiciteit.

Lokale therapie met door polyethyleenglycol gemodificeerd IL-2 (PEG-IL-2, EuroCetus, Amsterdam) werd bestudeerd in de intradermaal groeiende line 10-caviatumor. Bij dieren met meetbare tumoren en micrometastasen in de regionale lymfklieren resulteerde intratumorale toediening van 200.000 IU PEG-IL-2, 3 maal per week gedurende 5 weken, in 90 van de gevallen in genezing en tevens in ontwikkeling van algemene anti-tumorimmuniteit. PEG-IL-2 bleek hierbij significant beter dan niet-gemodificeerd IL-2.

In een klinisch multicenter-onderzoek werd gestart met intratumorale toediening van PEG-IL-2 (200.000 IU, 3 maal per week) bij patiënten met een niet te cureren locoregionaal recidief van hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom. De behandeling wordt poliklinisch gegeven. Momenteel zijn er 12 evalueerbare patiënten (Academische Ziekenhuizen van Nijmegen, Maastricht en Utrecht). Er werd geen algemene toxiciteit gezien. Gedurende de behandeling trad tijdelijk lokale roodheid en oedemateuze zwelling op bij 7 patiënten, die tevens een tijdelijke eosinofylie in het perifere bloed hadden. De behandeling resulteerde in 1 complete remissie (> 9 maanden) en 1 opvallend stabiele ziekte (9 maanden) met negatieve uitslagen van cytologisch onderzoek.

L.A.van der Velden, H.E.Schaafsma, J.J.Manni, W.Kuijpers en F.C.S.Ramaekers (Nijmegen), Expressie van de cytokeratinen in larynxcarcinomen

Intermediaire filamentproteïnen (IFP's) vormen een belangrijk onderdeel van het cytoskelet. Er zijn 6 typen IFP, met een sterke weefselspecificiteit. Cytokeratinen (CK's), die op basis van hun moleculaire gewicht van 1 tot en met 20 genummerd zijn, zijn specifiek voor epithelia en komen in vaste combinaties tot expressie in normaal epitheel. Tijdens maligne transformatie treden er gedeeltelijk veranderingen op in de expressie van de CK-combinaties. In correlatie met de (pre)maligne ontwikkeling en differentiatie van epithelia in het hoofd-halsgebied worden trends in de cytokeratine-expressie waargenomen.

In dit kwalitatieve onderzoek worden de expressiepatronen van pre-existent epitheel en carcinomen van de larynx met elkaar vergeleken. Er is een duidelijke toename van de expressie van de basale-celmarkers (CK 5 en 14) en de proliferatiemarkers (CK 6 en 16) gedurende maligne transformatie en progressie. Expressie van CK 8, 18 en 19, de markers voor simpele epithelia, neemt eveneens toe; CK 8 en 18 met name aan de tumorfronten en CK 19 in de basale cellaag. Een vermindering van CK-expressie van de stratificatiemarkers (CK 4 en 13) wordt in een zeer vroeg stadium van de maligne degeneratie waargenomen.

Met name de veranderde expressiepatronen van CK 4 en 13 en mogelijk die van CK 19, in een vroeg stadium van de carcinogese, zouden van diagnostisch belang kunnen zijn bij het opsporen van premaligne afwijkingen.

J.Hoogenhout en H.B.Kal (Nijmegen), Herstel van stralingsschade in humane plaveiselcelcarcinoomcellen

De intrinsieke cellulaire stralingsgevoeligheid en het vermogen om geïnduceerde stralingsschade te herstellen zijn belangrijke factoren die de tumorrespons bepalen.

Herstel van door straling geïnduceerde subletale schade (SLD), potentiële letale schade (PLD) en DNA-breuken werd in vitro bestudeerd in ‘monolayer’-culturen en multicellulaire sferoïden met HN-1-cellen oorspronkelijk afkomstig van plaveiselcelcarcinoom van tongcarcinoom bij de mens. In experimenten waarin twee stralingsdoses met variërend tijdsinterval werden gegeven aan exponentieel groeiende cellen in monolayer-culturen en multicellulaire sferoïden duurde het herstel van SLD minstens 4 uur. In niet-prolifererende plateaufase-cellen werd na een eenmalige stralingsdosis geen PLD-herstel aangetoond. Deze resultaten komen overeen met de snelheid en de mate van herstel van DNA-schade direct na bestraling.

Conclusie

Cellen van plaveiselcelcarcinoom (HN-1) hebben het vermogen om SLD-schade te herstellen in een tijd van minstens 4 uur. Een significant PLD-herstel werd niet aangetoond.

J.P.J.P.Westerhof, R.G.M.van de Weert-de Slegte, R.J.Baatenburg de Jong en G.J.Vielvoye (Leiden), Kernspinresonantie-tomografie na tumorresectie en reconstructie met een myocutane M. pectoralis major-lap

Twaalf patiënten, behandeld voor hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom met tumorresectie, halsklierdissectie, reconstructie met een myocutane M. pectoralis major (PM-MC)-lap en irradiatie zijn met kernspinresonantie-tomografie (MRI) geëvalueerd. Het doel is het documenteren van de MRI-bevindingen, teneinde vroege detectie van recidieftumor te vergemakkelijken.

T₁-, T₂-gewogen opnamen en opnamen na toediening van Gd-DOTA (Guerbet) werden 3-maandelijks vervaardigd gedurende een jaar, te beginnen 3 maanden na de operatie. De MRI-gegevens werden vergeleken met de klinische gegevens en bij vermoeden van recidieftumor met cytologische en (of) histologische gegevens.

Op de T₁-gewogen opnamen voor en na toediening van Gd-DOTA was de hals goed zichtbaar. De T₂-gewogen opnamen toonden meer bewegingsartefacten. De PM-MC-lap werd op alle opnamen fraai afgebeeld, waarbij de spier van de lap aankleurde na toediening van Gd-DOTA. De PM-MC-lap nam in dikte af gedurende de observatieperiode. Bij twee patiënten werd recidieftumor gelokaliseerd op de overgang van halsweefsel naar PM-MC-lap, met MRI ontdekt. MRI beeldt de hals en de PM-MC-lap goed af bij patiënten die behandeld zijn voor hoofd-halscarcinomen. MRI lijkt aanvullende waarde te kunnen hebben bij het opsporen van recidieftumor in een vroeg stadium.

J.P.Westerhof, R.J.Baatenburg de Jong, R.G.M.van de Weert-de Slegte en G.J.Vielvoye (Leiden), Kernspinresonantie-tomografie bij patiënten met een jejunumtransplantaat na faryngolaryngectomie

Twintig kernspinresonantie-tomografie (MRI)-onderzoeken van 6 chirurgisch behandelde patiënten voor hypofarynxcarcinomen zijn geëvalueerd. De behandeling bestond uit faryngolaryngectomie, halsklierdissectie en -reconstructie met een vrij jejunum-interpositie-autotransplantaat (VJIA). Het doel is het afbeelden van de hals na behandeling, teneinde het opsporen van recidieftumoren in een vroeg stadium te vergemakkelijken. MRI-gegevens werden gecorreleerd aan de klinische gegevens en bij verdenking op recidieftumor aan de cytologische en (of) histologische bevindingen.

T₁-, T₂-gewogen opnamen en opnamen na toediening van Gd-DOTA (Guerbet) werden 3-maandelijks vervaardigd gedurende een jaar, te beginnen 3 maanden na de operatie. MRI bleek een goede methode te zijn voor het afbeelden van de hals. Het VJIA werd in alle gevallen afgebeeld en kleurde na toediening van Gd-DOTA aan. Motiliteit van het VJIA werd indirect waargenomen met MRI. Bij twee patiënten werd een locoregionale lymfkliermetastase met MRI ontdekt. De andere patiënten hadden geen recidieftumor.

MRI beeldt de hals van patiënten met een VJIA na hypofarynxcarcinoom goed af. Om de waarde van MRI bij patiënten met een VJIA te bepalen zal verder onderzoek plaatsvinden.

J.C.Jansen, J.Schipper, A.G.L.van der Mey, A.P.G.van Gils en R.J.Baatenburg de Jong (Leiden), Kleuren-Doppler-diagnostiek van paragangliomen in de hals

Onderzocht werden 16 patiënten met paragangliomen in de hals, met kleuren-Doppler (KD)-echografie, een nieuwe duplextechniek, die Doppler-flowinformatie in kleur projecteert op het echobeeld. Op voorhand waren 11 glomus caroticumtumoren (GCT) en 9 glomus vagale-tumoren (GVT) bekend. Zónder voorkennis konden met KD 10 GCT (90) en 2 GVT (22) gediagnostiseerd worden. Tevens werden 2 nog niet bekende GCT gevonden, wat met MRI bevestigd werd. Van de 7 gemiste GVT werden 3 ten onrechte als GCT bestempeld; de overige 4 lagen tegen de schedelbasis aan. Alle 13 palpabele tumoren waren goed te beoordelen.

Door het direct afbeelden van tumorflow, het belangrijkste diagnostisch criterium voor paragangliomen, is KD gevoeliger en sneller dan andere echografische technieken. Vergeleken met MRI is KD sneller en minder belastend voor de patiënt. Gezien de frequentie van multifocale paragangliomen, vooral wanneer van een heriditair patroon sprake is, is het een nadeel dat de schedelbasis en het middenoor buiten het bereik van KD vallen.

Dit alles in overweging nemende, menen wij dat bij vermoeden van een paraganglioom van de hals, als eerste diagnosticum KD in aanmerking komt. Bij een positieve uitslag moet een screenende MRI van het hele hoofd-halsgebied worden overwogen. Angiografie moet voorbehouden blijven aan preoperatief onderzoek eventueel gepaard met embolisatie.

S.L.Wanders, J.M.A.de Jong, R.J.de Vos, L.C.J.Anteunis, E.H.M.A.Marres en J.J.T.Hendriks (Heerlen), Gehoorverlies ten gevolge van radiotherapie

Radiotherapie kan gepaard gaan met acute en late gevolgen voor normaal weefsel in het bestraalde volume. Indien dit het gehoororgaan betreft, worden in de literatuur verschillende effecten gemeld. Wij bestudeerden retrospectief een groep postoperatief bestraalde patiënten met een parotistumor 1 tot 10 jaar na unilaterale bestraling, waarbij het contralaterale gehoororgaan als controle kon dienen. Tevens onderzochten wij prospectief eenzelfde groep patiënten waarbij de functie van het gehoor op de niveaus van het middenoor, de cochlea en het traject N. acousticus-auditieve hersenstam werd getest, voor, tijdens en na radiotherapie. Gekeken werd naar de gevonden afwijkingen in relatie tot de geplande bestralingsbehandeling. In 47 van de gevallen trad een klinisch relevant gehoorverlies op. Gezien deze bevindingen moet rekening gehouden worden met het ototoxisch effect van radiotherapie.

J.A.Langendijk, S.L.Wanders, J.M.A.de Jong en J.H.M.van der Beek (Heerlen), Prognostische factoren bij maligne tumoren van de glandula parotis

Van 36 patiënten met een maligne epitheliale tumor van de glandula parotis die in opzet curatief waren behandeld door middel van chirurgie en postoperatieve radiotherapie werd retrospectief de prognostische waarde geëvalueerd van een aantal factoren met betrekking tot de lokale controle, metastasevrij interval en overleving.

Van de 36 patiënten kregen er 7 (19) een recidief binnen het bestraalde gebied. Er werd een statistisch significante relatie gevonden tussen International Union against Cancer (IUCC)stadium, lymfklierstatus en lokale uitbreiding buiten het kapsel van de parotis met betrekking tot de lokale controle. Van de 36 patiënten kregen er 13 (36) metastasen op afstand. De belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van metastasen op afstand was de aanwezigheid van regionale lymfkliermetastasen. Ook waren van belang het UICC-stadium, het T-stadium, de lokale uitbreiding buiten het kapsel en eventuele uitval van de N. facialis voor operatie.

De 5-jaarsoverleving van de hele groep bedroeg 79. Van belang voor de overleving waren UICC-stadium, T-stadium, N-stadium, lokale uitbreiding buiten de parotis, uitval van de N. facialis en de radicaliteit van de operatie. Het histologisch tumortype bleek niet van belang. Opvallend was de aanwezigheid van 8 patiënten (22) met een tweede primaire tumor.

F.J.M.Hilgers, N.K.Aaronson, A.H.Ackerstaff, A.J.M.Balm, B.E.G.M.Scholtens, P.F.Schouwenburg en N.van Zandwijk (Amsterdam), Revalidatie na laryngectomie

In het Nederlands Kanker Instituut is een stemprothese ontwikkeld met een lage weerstand (Provox), met een bijbehorend systeem van instrumenten voor een eenvoudige toepassing ervan. De lange-termijnresultaten bij 132 patiënten bleken gunstig bij ruim 90. De dagelijkse verzorging van de prothese met een speciale borstel blijkt eenvoudig. De indruk bestaat dat met name de lage weerstand van de Provox-stemprothese de resultaten van de spraakrevalidatie na totale larynxextirpatie aanzienlijk heeft verbeterd.

Over de gunstige effecten van een warmte- en vochtwisselaar (HME; Stomvent; Gibeck, Upplands Väsby, Zweden) op de respiratoire en psychosociale problemen na laryngectomie werd reeds eerder gepubliceerd. In een vervolgonderzoek bij 61 patiënten werd een nieuwe, verbeterde HME (Freevent; Pharma Systems, Söderlamm, Zweden) gebruikt. In dit onderzoek werd ook de longfunctie bepaald vóór en na het gebruik van de HME gedurende 3 maanden. Gerandomiseerd werd voor het wel (22) of niet (24) gebruiken van de HME. Een controlegroep (n = 15) met ervaring met de eerste HME werd toegevoegd. Ook in deze groep kon een significante vermindering van de luchtwegproblemen worden vastgesteld. Kortademigheid, vermoeidheid, malaise, slaapproblemen, gevoelens van angst en depressie bleken eveneens significant te verminderen en de stemkwaliteit verbeterde. De longfunctietests lieten een significante verbetering zien in de inspiratoire flow- en volumewaarden, geforceerd inspiratoir 1-secondevolume, ‘peak inspiratory flow’ en maximale inspiratoire stroomsterke als 50 van de geforceerde vitale capaciteit nog in de longen aanwezig is na het gebruik van de HME. Deze objectieve verbetering correleert goed met de door de patiënt zelf aangegeven vermindering van de sputumproduktie.

R.B.Keus, R.A.Valdes Olmos, G.Baris, F.J.M.Hilgers en A.J.M. Balm (Amsterdam), Speekselklierscintigrafie na radiotherapie in het hoofd-halsgebied

Xerostomie is een belangrijke bijwerking van bestraling in het hoofd-halsgebied met vaak ernstige gevolgen voor het kwaliteit van leven. Bij 23 patiënten met een bestraalde hoofd-halstumor werd de speekselklierfunctie geanalyseerd met behulp van speekselklierscintigrafie met ^99mTc-pretechnetaat na stimulatie met 0,25 mg carbamylcholinechloride subcutaan. De scintigrafische gegevens werden gecorreleerd aan bestralingstechniek en doses. Zowel uptake als excretie van het radionuclide vertoonde een goede correlatie met de bestralingsdosis. In de glandula parotides en submandibulares werd na 20 Gy een scherpe daling van speekselklierfunctie vastgesteld.

Scintigrafie is een waardevol instrument gebleken voor onderzoek naar de pathofysiologie van speekselklieren na radiotherapie en kan een belangrijke bijdrage leveren bij de evaluatie van nieuwe driedimensionale bestralingstechnieken.

R.J.A.M.Michalides, E.Schuuring, A.J.M.Balm en W.J.Mooi (Amsterdam), Identificatie van twee nieuwe proto-oncogenen op chromosoom 11q13 die betrokken zijn bij de progressie van borsttumoren en tumoren van het hoofd-halsgebied

Amplificatie van het chromosomale 11q13-gebied komt frequent voor bij borsttumoren en tumoren van het hoofd-halsgebied, en gaat samen met een slechte prognose.

De bekende proto-oncogenen in dit gebied, INT-2 en HS-1, komen niet of nauwelijks tot expressie in deze tumoren. Met behulp van differentiële cDNA-klonering hebben wij twee genen binnen dit gebied geïdentificeerd die in deze tumoren altijd geamplificeerd zijn en tot expressie komen. Een hiervan, U21B31, is identiek aan het recentelijk beschreven cycline D1 (CCN-D1)-gen dat betrokken is bij de regulatie van de celcyclus. Het andere mogelijke proto-oncogen, EMS-1 geheten, codeert voor een eiwit dat normaliter is verbonden met het cellulaire cytoskelet. Het bevat een SH3-domein en een interne ‘repeat’-sequentie. In tumorcellen wordt dit eiwit echter gevonden in de zogeheten podosomes, die de celcontactplaatsen vormen met de extracellulaire matrix.

Overexpressie en veranderde lokalisatie van het EMS-1eiwit houden mogelijkerwijs verband met het invastieve vermogen van tumorcellen met een 11q13-amplificatie.