Nederlandse Vereniging voor Pathologie

Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:93-6
Download PDF

Vergadering gehouden op 19 en 20 april 2001 te Ede

De Pathologendagen, het tweedaagse landelijke na- en bijscholingsprogramma van de Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP), werden op 19 en 20 april jl. gehouden in het congrescentrum De Reehorst te Ede. Op de eerste dag kreeg de leverpathologie bijzondere aandacht; de tweede dag had hoofd-halspathologie als topic. De rest van het programma bestond uit een coupebespreking over neuropathologie, 2 minisymposia over het gebruik van het Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA) en toepassingen van ‘laser capture’-microdissectie, alsmede 3 workshops, waarin resultaten van wetenschappelijk onderzoek rondom de thema's immunopathologie, experimentele pathobiologie en oncologie werden gepresenteerd. Gastsprekers waren dr. Neil Theise (New York), die zijn onderzoek naar stamcellen in de lever voor het voetlicht bracht, prof.L.Michaels (Londen), die premaligne veranderingen van de larynx besprak, en prof.H.K.Müller-Hermelink (Würzburg), die een overzicht gaf over de pathologie en classificatie van epitheliale tumoren van de thymus.

Door het Consilium Pathologicum en de onderwijscommissie van de NVVP werden ook dit jaar weer prijzen beschikbaar gesteld voor de beste voordracht in de 3 workshops en de beste poster in de 4 postersessies. De posterprijzen werden door moderatoren en een deskundige jury geselecteerd uit een totaal van 34 gepresenteerde posters.

De prijzen voor de drie beste voordrachten gingen naar G.G.M.Pinkse (Leiden), R.J.Bende (Academisch Medisch Centrum (AMC), Amsterdam) en E.P.M.Tjin (AMC, Amsterdam). De drie posterprijzen werden toegekend aan B.P.van Rees (AMC, Amsterdam), J.J.Keller (AMC, Amsterdam), P. Pauwels (Eindhoven) en B.Küsters (Nijmegen). De samenvattingen van deze presentaties treft u hierbij aan.

G.G.M.Pinkse, M.P.Voorhoeve, M.Noteborn, O.T.Terpstra, J.A.Bruijn en E.de Heer (Leiden), Samenstelling van extracellulaire matrix en ?1-integrinen noodzakelijk voor overleving van hepatocyten in vitro komt overeen met de samenstelling van de lever in vivo

Extracellulaire-matrix(ECM)-celinteracties hebben grote effecten op de celoverleving, celgroei en -differentiatie. Integrinen zijn heterodimere ECM-receptoren die een belangrijke rol spelen in de ECM-celinteractie. Eén van de belangrijkste functies van integrinen is de transmissie van signalen. Wanneer cellen niet meer in contact staan met hun ECM-eiwitten, wordt er een apoptotisch signaal de cel ingebracht. Dit proces wordt ‘anoikis’ genoemd. Het doel van deze studie was het bepalen van het effect van ECM-integrinedyshesie op de overleving van hepatocyten.

Methoden

Vers geïsoleerde rattenhepatocyten werden gekweekt op gecoate wells, waaronder laminine, fibronectine, collageen I of collageen IV. Na 24 h werd gekeken naar overleving, spreiding en differentiatie van de hepatocyten. Tevens werd het effect van voorbehandeling van de hepatocyten met antilichamen tegen de ?1-integrineketen, non-specifieke antilichamen en arginine-glycine-asparagine(RGD)-peptiden op genoemde parameters bestudeerd.

Resultaten

Wanneer hepatocyten werden gekweekt op gecoate wells met één van de ECM-eiwitten die in de lever voorkomen, laminine, fibronectine of collageen type IV, resulteerde dat in spreiding en overleving. Echter, wanneer hepatocyten werden gekweekt op collageen I, was massale apoptose waarneembaar. Antilichamen tegen ?1-integrine remden hechting en spreiding wanneer de hepatocyten gekweekt werden op collageen IV en laminine. Anti-?1-antilichamen induceerden wel verlengde survival wanneer hepatocyten gekweekt werden op collageen I. Hepatocytenbehandeling met synthetische RGD-peptiden had geen significante invloed op de hechting, spreiding en differentiatie op de verschillende ECM-eiwitten.

Conclusies

Deze bevindingen tonen aan dat hechting aan de normaal in de lever voorkomende ECM-eiwitten hepatocyten beschermt tegen apoptose via een ?1-integrinegemedieerde, maar RGD-onafhankelijke route. In-vitrohechting van hepatocyten aan normaal in de lever voorkomende ECM-eiwitten zorgt voor verlengde overleving, spreiding en differentiatie. Dit in tegenstelling tot niet in de normale lever voorkomende ECM-eiwitten, waardoor apoptose wordt geïnduceerd, tenzij hepatocyten worden behandeld met antilichamen tegen het ?1-integrine.

R.J.Bende, J.G.Bossenbroek, L.A.Smit, W.M.Aarts, M.Spaargaren, G.E.E.Boeckxstaens, S.T.Pais en C.J.M.van Noesel (Amsterdam), Primaire folliculaire lymfomen in de tractus digestivus: een klinisch-pathologische entiteit ontstaan uit lokale antigeenspecifieke B-cellen

Gegeven het potentiële volume van mucosageassocieerd lymfoïd weefsel (MALT) in ons lichaam, is het niet verwonderlijk dat 25 tot 40 van de non-Hodgkin-lymfomen (NHL) voorkomt buiten de secundaire lymfoïde organen, met name in de tractus digestivus. De frequentste lymfomen die zich hier manifesteren, zijn de laag- en hooggradige MALT-B-cel-NHL. Primaire gastro-intestinale folliculaire lymfomen zijn daarentegen zeldzaam, met een geschatte frequentie van 1 tot 3 van alle gastro-intestinale B-cel-NHL. Recent werden door Yoshino et al. 8 gastro-intestinale folliculaire lymfomen beschreven, waarvan er 5 gelokaliseerd waren in het duodenum in de buurt van de ampul van Vater.1 Door Misdraji et al. werd een groot folliculair lymfoom beschreven, eveneens gelokaliseerd in het duodenum, dat tevens het pancreas infiltreerde.2 Het is opmerkelijk dat er in dit geval en ook in de 5 gevallen gerapporteerd door Yoshino et al. geen aanwijzingen waren voor systemische ziekte. Bovendien ging het steeds om vrouwelijke patiënten.

In de lymfeklier is het folliculair lymfoom een van de meest voorkomende B-NHL. Het is opgebouwd uit folliculaire structuren, waarin neoplastische centroblast- en centrocytachtige cellen prolifereren in een netwerk van niet-neoplastische folliculair-dendritische cellen, vergelijkbaar met normale kiemcentrum-B-cellen in secundaire lymfefollikels. De tumorcellen brengen over het algemeen, naast pan-B-celmarkers, typische kiemcentrum-B-celmoleculen tot expressie, zoals CD10, CD38 en BCL-6. De meerderheid van de nodale folliculaire lymfomen brengt membraan-IgM (mIgM) en mIgD tot expressie, minder frequent mIgG en slechts zelden mIgA. De overgrote meerderheid van de nodale folliculaire lymfomen draagt de t(14;18)-translocatie, waardoor constitutief het apoptoseremmende BCL-2-oncogen. Moleculaire analysen van de variabele immunoglobulinegenen van zowel de zware als de lichte keten van folliculaire lymfomen hebben laten zien dat deze veel somatische puntmutaties bevatten. Deze zijn het resultaat van het zogenaamde somatisch hypermutatieproces, dat in normale B-cellen optreedt tijdens de kiemcentrumreactie in het kader van antigeenspecifieke, T-helpercelafhankelijke B-cel-activatie. Deze hypermutatieactiviteit in combinatie met stringente selectieprocessen, leidend tot specifieke mutatiepatronen, vormt de moleculaire basis voor de productie van hoogaffiene antistoffen.

Resultaten

In deze studie werden 3 patiënten met een gastro-intestinaal folliculair lymfoom geanalyseerd, met de vraag in welke mate deze lymfomen vergelijkbaar zijn met hun nodale tegenhangers. Bij 2 vrouwelijke patiënten was het lymfoom aanwezig in het duodenum en bij de 3e, mannelijke, patiënt in het jejunum. De tumorcellen groeiden in een netwerk van CD21L-positieve folliculair-dendritische cellen en bleken de pan-B-celmarker CD20, de kiemcentrum-B-celmarker BCL-6 en het antiapoptotische BCL-2 tot expressie te brengen. Opvallend was dat 2 van de 3 lymfomen IgA tot expressie brachten. Eén lymfoom was IgM-postitief. Verder bleken alle 3 tumoren t(14;18)-dragend. Moleculaire analysen wezen uit dat de folliculaire lymfomen respectievelijk 21, 32 en 40 somatische puntmutaties bezaten in hun respectievelijke IgVH-genen (in vergelijking tot de meest homologe kiemlijn-VH-gensegmenten). Analyse van de mutatiepatronen wees uit dat er in de zogenaamde frameworkregio's van de VH-genen, die belangrijk zijn voor de primaire structuur van het immunoglobuline, counterselectie moet zijn opgetreden tegen mutaties die een aminozuurverandering teweegbrengen (‘replacement’-mutaties). Deze mutatiepatronen, fysiologisch ook aanwezig in normale antigeengeselecteerde B-cellen, suggereren dat een intacte B-celreceptor (mIg) ook essentieel is voor de overleving van tumorcellen. Bij alle patiënten betrof het een daadwerkelijk primair folliculair lymfoom. In overeenstemming met Yoshino et al. en Misdraji et al. waren er geen aanwijzingen voor systemische ziekte. Dit gelokaliseerde karakter suggereert dat de tumorcellen nog afhankelijk zijn van ter plaatse geproduceerde cytokinen of van specifieke cel-cel- of cel-matrixinteracties. Het feit dat twee van de drie lymfomen IgA tot expressie brengen, een immunoglobulineklasse die bij uitstek in MALT, maar zelden door nodale folliculaire lymfomen geproduceerd wordt, geeft aan dat de tumorcellen afkomstig zijn van lokale antigeengeselecteerde B-cellen. De gevonden mutatiepatronen in de IgV-genen suggereren dat de tumorcellen voor hun groei nog steeds afhankelijk zijn van antigenen, mogelijk afkomstig van het darmlumen.

Conclusie

Primaire gastro-intestinale folliculaire lymfomen lijken een specifieke klinisch-pathologische entiteit met als voorkeurslokalisatie de ampulregio in het duodenum. De tumoren zijn histologisch, immunohistochemisch noch moleculair te onderscheiden van hun nodale tegenhangers. Echter, het sterk gelokaliseerde karakter en de IgA-expressie wijzen sterk in de richting van een specifieke pathogenese, waarbij lokale moleculaire interacties, mogelijk met antigenen, een belangrijke rol spelen. Dit is ook van klinisch belang. De 3 patiënten uit deze studie zijn na locoregionale behandeling nog steeds, respectievelijk 25, 35 en 54 maanden, ziektevrij.

E.P.M.Tjin, T.E.I.Taher, E.A.Beuling, S.T.Pals en M.Spaargaren (Amsterdam), De rol van de proto-oncogenproducten Met en Cbi bij de tumorgenese

Productie van groeifactoren door cellen is een van de belangrijkste mechanismen om biologische processen te regelen. Nadat de groeifactor zich gebonden heeft aan zijn receptor, vindt activatie van de receptor plaats. Dit leidt tot het aanzetten van vele intracellulaire signaaltransductiecascaden, die verantwoordelijk zijn voor de biologische responsen van de cel. Verstoorde regulatie van de signalering door groeifactorreceptoren speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling en progressie van tumoren. Activering van het receptortyrosinekinase Met door hepatocytengroeifactor (HGF) leidt tot een diversiteit aan biologische responsen, waaronder stimulatie van proliferatie, voorkoming van apoptosis en celmigratie. De receptor Met komt vooral tot expressie op epitheliale cellen, maar ook op andere celtypen, zoals B-cellen. HGF, daarentegen, wordt voornamelijk door stromale cellen geproduceerd. De moleculaire mechanismen die bijdragen aan een verstoorde signalering door Met en het ontstaan van tumoren, kunnen worden onderverdeeld in drie groepen: (a) overproductie van HGF of overexpressie van Met. In colon-, pancreas-, ovarium- en osteocarcinomen is bijvoorbeeld amplificatie van het Met-gen gevonden. In sommige gevallen is zelfs een correlatie tussen progressie van de ziekte en de mate van de expressie van de receptor Met gevonden; (b) mutaties in Met. Deze zijn gevonden in verschillende erfelijke en sporadische carcinomen, zoals hereditaire papillaire niercarcinomen. De mutaties in Met zijn voornamelijk gelokaliseerd in het kinasedomein, wat resulteert in verhoogde kinaseactiviteit na HGF-stimulatie; (c) verstoorde negatieve regulatie van Met.

Naast verhoogde kinaseactiviteit van de receptor kan ook verstoorde inactivatie (‘downregulatie’) van de receptor leiden tot hypersignalering. Normaal wordt een geactiveerde receptor geïnactiveerd door defosforylatie of afbraak. Voor het afbraakproces moet de receptor met herkenningsmoleculen, zoals ubiquitin, worden gemarkeerd, waarna hij wordt herkend door afbraakenzymen. Ons huidige onderzoek richt zich op het bestuderen van dit negatieve regulatiemechanisme.

Resultaten

HGF-stimulatie in cellen leverde een sterk gefosforyleerd eiwit van 120 kDa op, dat geïdentificeerd werd als Cbl. Recentelijk is beschreven dat Cbl een rol speelt in de regulatie van ubiquitinering van sommige eiwitten en receptoren. Hierdoor was Cbl een potentiële kandidaat voor het controleren van de negatieve regulatie van HGF/Met-signalering en dus voor het inactiveren van de receptor. Het geactiveerde Met bleek inderdaad een target te zijn voor ubiquitinering en tevens werd afbraak van de receptor waargenomen. Om te onderzoeken of Cbl hier een rol in speelde, hebben wij door middel van transiënte transfectie van cellen de ubiquitinering van Met bestudeerd in aan- en afwezigheid van Cbl. Cbl bleek het proces van ubiquitineren van het geactiveerde Met sterk te bevorderen. Door een sterkere inductie van ubiquitinering door Cbl kan de actieve receptor sneller worden afgebroken. Om dit proces nader te bestuderen gebruikten wij twee oncogene, gemuteerde vormen van Cbl: 70Z-Cbl en v-Cbl. Beide missen het functionele RING-vingerdomein, verantwoordelijk voor het proces van ubiquitinering. Door de mutaties in Cbl vertoonde Met geen ubiquitinering meer. De expressie van deze Cbl-mutanten resulteerde juist in sterk verminderde ubiquitinering.

Conclusie

Onze bevindingen tonen aan dat Cbl in staat is de HGF/Met-signalering te reguleren door de ubiquitinering van Met te controleren. Als gevolg hiervan wordt de actieve receptor afgebroken en de signalering door de receptor beëindigd. Hierdoor kunnen wij stellen dat Cbl een negatieve regulator is van de HGF/Met-signaaltransductie en dus een belangrijke rol kan spelen in het voorkomen van kanker. In hoeverre specifieke mutaties in Met bijdragen aan het ontstaan van bepaalde vormen van kanker, zal worden onderzocht. Verder is het de vraag of Cbl in staat is om oncogeengemuteerd Met voldoende te ubiquitineren. Samengevat: een defect in de regulatie van Met-ubiquitinering door Cbl kan leiden tot ongecontroleerde signalering, resulterend in tumorontwikkeling.

B.P.van Rees, A.Ristimäki, K.Saukkonen, F.Morsink, A.Musler, P.Drillenburg en G.J.A.Offerhaus (Amsterdam), Cyclo-oxygenase-2-expressie tijdens carcinogenese in de maag

Het gebruik van NSAID's is geassocieerd met een verlaagd risico op adenocarcinomen van het colon, de oesofagus en de maag. Eén van de bekendste effecten van NSAID's is de remming van het enzym cyclo-oxygenase (COX), dat de snelheidsbepalende stap katalyseert bij de synthese van prostaglandinen. Twee COX-iso-enzymen zijn bekend, waarvan COX-1 constitutief tot expressie wordt gebracht en een rol speelt bij cytoprotectie van de maagmucosa, aggregatie van bloedplaatjes en vasodilatatie in de nier. COX-2 daarentegen wordt niet constitutief tot expressie gebracht, maar kan worden geïnduceerd door groeifactoren, hormonen en tumorpromotors. COX-2 is onder andere betrokken bij ontstekingen, voortplanting en carcinogenese. (Over)expressie van COX-2 is beschreven bij diverse maligniteiten, voornamelijk van de tractus digestivus. Deze is ook aangetoond in adenocarcinomen en premaligne laesies van de maag. Daarnaast is COX-2-expressie beschreven in het stroma van erosies en ulcera en meer recent ook in het stroma van premaligne afwijkingen van het maagslijmvlies. De maagstomp na partiële resectie verschaft ons een model om de stapsgewijze tumorprogressie in de maag te bestuderen.

Methode

Met immunohistochemische technieken hebben wij de expressie van COX-2 onderzocht in maagstompcarcinomen (n = 27) en in conventionele maagcarcinomen van de niet-geopereerde maag (n = 26). Tevens onderzochten wij de expressie van COX-2 in een groep biopten (n = 43) van het gastro-enterostoma van patiënten die in het verleden een partiële maagresectie ondergingen. Deze biopten werden geclassificeerd in 4 categorieën: (a) biopten met ontsteking en reactieve epitheliale veranderingen (n = 14); (b) biopten met intestinale metaplasie (n = 10); (c) biopten met laaggradige dysplasie (n = 10); en (d) biopten met hooggradige dysplasie (n = 9). Zodoende vertegenwoordigde deze groep biopten het stapsgewijze tumorprogressiemodel van het intestinale type maagcarcinoom. Met behulp van de ‘reverse transcriptase’-polymerasekettingreactie werd de expressie van COX-2-‘messenger’-RNA (mRNA) onderzocht in verse biopten van de niet-geopereerde maag met intestinale metaplasie. De COX-2-expressie in stromale cellen werd onderzocht met behulp van immunohistochemische dubbelkleuringen.

Resultaten

De expressie van COX-2 was vergelijkbaar in maagstompcarcinomen en conventionele maagcarcinomen. De COX-2-positiviteit nam gradueel toe met tumorprogressie, zowel in de epitheliale cellen als in het stroma. COX-2-mRNA-expressie was toegenomen in de biopten met intestinale metaplasie in vergelijking met controlebiopten zonder intestinale metaplasie van dezelfde patiënten. In actief ontstoken granulatieweefsel van ulcera werd frequent coëxpressie gezien van COX-2 en ?-‘smooth muscle actin’ (?-SMA). Coëxpressie van COX-2 en de macrofaagmarker CD68 werd slechts in een minderheid van de cellen gezien. Een deel van de COX-2-positieve stromale cellen was tevens positief voor het HLA-DR-antigeen, terwijl geen coëxpressie werd gezien met de endotheelcelmarker CD31.

Conclusies

De expressie van COX-2 is vergelijkbaar in maagstompcarcinomen en conventionele maagcarcinomen. COX-2-(over)expressie vindt relatief vroeg plaats tijdens carcinogenese in de maag en neemt gradueel toe tijdens de stapsgewijze tumorprogressie, zowel in het epitheel als in het stroma. De COX-2-positieve stromale celpopulatie bestaat op plaatsen van epitheelschade uit myofibroblasten, blijkend uit de expressie van ?-SMA. Een deel van deze stromale cellen heeft ook antigeenpresenterende eigenschappen, blijkend uit de expressie van HLA-DR. In tegenstelling tot bevindingen in colorectale poliepen is slechts een minderheid van de COX-2-positieve stromale cellen ook positief voor de macrofaagmarker CD68.

J.J.Keller, A.M.Westerman, M.A.J.Weterman, E.Caspers, H. van Dekken, F.M.Giardiello, F.W.M.de Rooij, J.H.P.Wilson en G.J.A.Offerhaus (Amsterdam), Moleculair-genetische aanwijzingen voor een verband tussen neuspoliepen en het Peutz-Jeghers-syndroom: het gelijk van Peutz

Het Peutz-Jeghers-syndroom is een autosomaal dominant hamartomateus polyposissyndroom van het maag-darmkanaal, veroorzaakt door een kiembaanmutatie in het STK11/LKB1-gen op chromosoom 19p. In de originele publicatie over dit syndroom, door de Haagse internist Peutz in het Nederlandsch Maandschrift voor Geneeskunde in 1921, werden neuspoliepen beschreven. Er is later over nog enkele patiënten met een combinatie van neuspoliepen en het Peutz-Jeghers-syndroom gerapporteerd. Neuspoliepen worden echter niet beschouwd als een extra-intestinale manifestatie van het Peutz-Jeghers-syndroom; doel van onze studie was om deze relatie verder te onderzoeken.

Methode

35 Peutz-Jeghers-patiënten en aan 120 niet-aangedane familieleden werden gevraagd naar het voorkomen van neuspoliepen. Informatie over 16 goed gedocumenteerde overleden Peutz-Jeghers-patiënten werd verkregen uit eerdere publicaties en beschikbare medische dossiers. Er werden 12 Peutz-Jeghers-gerelateerde neuspoliepen en 28 sporadische neuspoliepen met moleculaire technieken onderzocht op verlies van heterozygotie (LOH) van het STK11/LKB1-locus 19p13.3. Met lichtmicroscopie werden de mate van eosinofilie en de aanwezigheid van metaplasie en dysplasie vastgesteld.

Resultaten

Neuspoliepen kwamen voor bij 8 van de 51 Nederlandse Peutz-Jeghers-patiënten en werden niet gerapporteerd door de niet-aangedane familieleden. LOH van het STK11/LKB1-locus 19p13.3 kwam voor in 4 van de 8 informatieve Peutz-Jeghers-gerelateerde neuspoliepen, en niet in sporadische neuspoliepen (p = 0,002). Met behulp van haplotypeanalyse kon worden vastgesteld dat LOH resulteerde in verlies van het ‘wild type’-allel. Aan Peutz-Jeghers-syndroom gerelateerde neuspoliepen toonden tevens minder eosinofilie dan sporadische neuspoliepen (p

Conclusie

Deze studie levert derhalve moleculair-genetische aanwijzingen voor het bestaan van een verband van neuspoliepen met het Peutz-Jeghers-syndroom, zoals beschreven door Peutz. LOH van 19p13.3 en afwezigheid van een eosinofiel infiltraat suggereren dat de pathogenese van aan Peutz-Jeghers gerelateerde neuspoliepen verschilt van die van sporadische neuspoliepen. LOH in aan Peutz-Jegers gerelateerde neuspoliepen wijst tenslotte op een mogelijke neoplastische potentie van deze laesies.

P.Pauwels, G.den Butter, C.D.van Es en M.Debiec-Rychter (Eindhoven), Primair ‘clear cell’-sarcoma van de maag

‘Clear-cellsarcoma’ (‘malignant melanoma of the soft parts’) is een sarcoom dat vooral bij kinderen of jongvolwassenen optreedt, vooral ter hoogte van de distale extremiteiten. Ter hoogte van de gastro-intestinale tractus is ons slechts één goed gedocumenteerd geval bekend, namelijk ileaal.

Ziektegeschiedenis

Een 30-jarige man onderging een gastroscopie wegens epigastrische pijn. Een ulcus werd vastgesteld ter hoogte van het overgangsgebied corpus-antrum. Biopten toonden een maligne proces, vermoedelijk een carcinoom. In het maagresectiepreparaat werd een tumor van 4 cm waargenomen, submucosaal gesitueerd. De tumor bestond uit vrij afgeronde cellen met eosinofiel cytoplasma, met overgang naar soms meer spoelvormige cellen, infiltrerend tot in de lamina propria. Nucleoli waren prominent aanwezig. Immunohistochemisch was er sterke positiviteit voor S100, NSE, vimentine en een zwakke positiviteit voor HMB45. Op basis van dit profiel werd aangenomen dat het om een melanoommetastase ging, hoewel dit klinisch zeer onwaarschijnlijk leek. Ook het elektronenmicroscopisch onderzoek paste bij deze diagnose. Het cytogenetisch onderzoek toonde echter een t(12;22)-translocatie aan, waardoor de diagnose werd gewijzigd in clear-cellsarcoma.

Besluit

Een gastro-intestinaal clear-cellsarcoma kan zeer gemakkelijk over het hoofd worden gezien. Het bioptisch materiaal suggereerde een adenocarcinoom. Op het resectiepreparaat werd nog rekening gehouden met de mogelijkheden van een gastro-intestinale stromatumor en een ‘desmoplastic small round cell tumor’. Immunohistochemisch en elektronenmicroscopisch werd vooral aan een melanoommetastase gedacht. Het cytogenetisch onderzoek leverde de correcte diagnose. De vraag kan gesteld worden of sommige metastasen van melanoom, zonder dat een primair melanoom kan worden aangetoond, geen clear-cellsarcomen zijn.

B.Küsters, J.R.Westphal, D.Smits, D.J.Ruiter, P.Wesseling, U.Keilholz en R.M.W.de Waal (Nijmegen), Het metastaseringspatroon van het humane melanoom naar het centraal zenuwstelsel is niet afhankelijk van integrine-?v?3 -expressie

Integrinen wordt een prominente rol in de metastasering van kanker toegeschreven. In het kader van het maligne melanoom zou integrine ?v?3 een belangrijke functie hebben. Wij hebben de effecten van integrine-?v?3-expressie in humane melanoomcellen op de metastasering naar het centraal zenuwstelsel (CZS) in een naakte-muisxenograftmodel bestudeerd.

Materiaal en methoden

Voor hematogene metastasering naar het CZS werd een gemodificeerde microchirurgische manier van tumorcelinfusie in de A. carotis interna ontwikkeld. Bestudeerd zijn de integrine-?v?3-positieve cellijnen Mel57 en Zkr en de integrine-?v?3-negatieve (ontbreken van de integrine-?3-subunit) cellijnen BLM en MV3. Om de invloed van integrine-?v?3-expressie te evalueren, werd de BLM-cellijn met de integrine-?3-subunit getransfecteerd.

Resultaten

Mel57 en Zkr vormden bijna uitsluitend metastasen in het hersenparenchym. Daarentegen metastaseerden de integrine-?v?3-negatieve cellijnen BLM en MV3 bij voorkeur naar de dura mater en de leptomeninx. Behandeling met hyaluronidase van BLM-celsuspensies had geen invloed op het metastaseringspatroon, wat een anatomische achtergrond met een vastlopen van tumorcelaggregaten in grotere leptomeningeale vaten tegenspreekt. Ook de transfectie van BLM met de integrine-?3-subunit veranderde het metastaseringspatroon niet; de groei van de tumorcellen in vivo was echter vertraagd, wat duidt op een verlaagde tumorgeniciteit.

Conclusie

In het hematogene melanoommetastaseringsmodel in de naakte muis worden twee verschillende reproduceerbare metastaseringspatronen gevonden, die niet met integrine-?v?3-expressie op melanoomcellen verklaard kunnen worden. Wij denken dat andere, nog onbekende factoren betrokken zijn bij dit fenomeen.

Literatuur
  1. Yoshino T, Miyake K, Ichimura K, Mannami T, Ohaia N,Hamazaki S, et al. Increased incidence of follicular lymphoma in theduodenum. Am J Surg Pathol 2000;24:688-93.

  2. Misdraji J, Fernandez del Castillo C, Ferry JA. Folliclecenter lymphoma of the ampulla of Vater presenting with jaundice: report of acase. Am J Surg Pathol 1997;21:484-8.

Auteursinformatie

Nederlandse Vereniging voor Pathologie, p/a Academisch Ziekenhuis, afd. Pathologie en Laboratoriumgeneeskunde, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen.

Dr.A.J.H.Suurmeijer, meetingsecretaris.

Gerelateerde artikelen

Reacties