Loeys-Dietz-syndroom

Inleiding

Het Loeys-Dietz-syndroom is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door cardiovasculaire aandoeningen, voornamelijk aorta-afwijkingen, en skeletafwijkingen. Kenmerkende bevindingen bij lichamelijk onderzoek zijn wijd uitstaande ogen, palatoschisis en een bifide uvula.1,2 In 2005 werd het syndroom voor het eerst beschreven bij 16 patiënten uit 10 families.1 De diagnose wordt vaak al in de puberteit gesteld.

Wij presenteren een gezin met uitgebreide, levensbedreigende vaatafwijkingen door het Loeys-Dietz-syndroom, bij wie de kenmerkende uiterlijke afwijkingen ontbraken. Zij hadden allen fulminante complicaties van aorta-afwijkingen, waarbij direct ingrijpen noodzakelijk was. Tijdige herkenning van het ziektebeeld had acute interventies mogelijk kunnen voorkomen.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 40-jarige man, meldde zich op de Eerste Harthulp vanwege stekende pijn in de linker thoraxhelft. Zijn voorgeschiedenis was blanco en hij gebruikte geen medicatie.

Bij lichamelijk onderzoek zag de cardioloog een pijnlijke man met een tachycardie.

CT-angiografie liet een lichte verwijding van de aortaboog zien met een aortadissectie die begon vanaf de linker A. subclavia (aortadissectie type B) en doorliep tot in de linker A. iliaca externa. Patiënt werd behandeld met antihypertensiva en analgetica.

Na 3 maanden meldde patiënt zich opnieuw bij de Eerste Harthulp, nu met hevige pijn in de linker onderbuik en hemodynamische shock. Bij lichamelijk onderzoek was hij klam, zweterig en hypotensief. CT-angiografie toonde een ruptuur van de linker A. iliaca communis en een progressieve verwijding van de aorta abdominalis (aneurysma dissecans). We herstelden de abdominale aorta en geruptureerde A. iliaca door middel van een aortabifurcatieprothese.

Een maand later kwam patiënt naar de Eerste Harthulp met midsternale pijn. Bij lichamelijk onderzoek was hij fors dyspnoïsch. Aanvullend onderzoek toonde nu een dissectie in de aortaboog (een de-novo-aortadissectie type A) met ernstige aortaklepinsufficiëntie, waarop we een aortaboogvervanging verrichtten. Pathologisch-anatomisch onderzoek van de aortaboog liet aanwijzingen zien voor een bindweefselziekte. 2 maanden later vervingen we ook de tussenliggende thoraco-abdominale aorta vanwege progressieve dilatatie. In figuur 1 zijn de verschillende vaatprothesen in situ te zien.

Follow-uponderzoek liet geen nieuwe afwijkingen zien.

Patiënt B was de 45-jarige zus van patiënt A. Zij werd op de Spoedeisende Hulp gezien vanwege acute buik- en rugpijn en hypovolemische shock. Haar voorgeschiedenis vermeldde geen bijzonderheden en zij gebruikte geen medicatie.

Bij lichamelijk onderzoek zag de SEH-arts een vrouw die kortademig was met een bolle buik.

CT-angiografie liet een geruptureerd thoraco-abdominaal aorta-aneurysma zien met een doorsnede van 10 cm. We verrichtten een thoraco-abdominale aortavervanging. Ook bij haar werden bij pathologisch-anatomisch onderzoek aanwijzingen gevonden voor een bindweefselziekte.

Ruim een half jaar later kwam zij opnieuw naar de SEH, nu met stekende pijn op de borst. Bij lichamelijk onderzoek was patiënte angstig en tachycard. Bij aanvullend onderzoek werd een aortadissectie type B gezien tot aan de eerder geplaatste aortabuisprothese, waarvoor een conservatief beleid werd ingesteld.

5 jaar later overleed zij aan een ruptuur van de dissectie.

Patiënt C, de oudste broer van patiënt A en B, onderging op 50-jarige leeftijd MR-angiografie om eventuele aorta-afwijkingen uit te sluiten. Er werd een kleine fusiforme verwijding van de aorta thoracalis descendens gezien. Zijn voorgeschiedenis was blanco en hij gebruikte geen medicatie.

Na 12 dagen kwam patiënt naar de SEH met thoracale pijn. Bij lichamelijk onderzoek was patiënt klam en tachycard. Met CT-angiografie werd een de-novo-aortadissectie type B gediagnosticeerd, waarvoor aanvankelijk medicamenteuze behandeling werd ingesteld.

Omdat de thoracale klachten enige dagen later echter toenamen werd opnieuw CT-angiografie verricht, waarop een ruptuur van de gedisseceerde thoracale aorta werd gezien. Met spoed plaatsten we een thoracale endoprothese (figuur 2).

Na 1,5 jaar later meldde patiënt zich op de SEH met pijn in de linker flank. Bij lichamelijk onderzoek was hij hypotensief en had hij een bolle buik. CT-angiografie liet een aneurysma dissecans zien van de thoracale aorta distaal van de endoprothese, waarvoor een open herstel werd verricht van de thoraco-abdominale aorta (zie figuur 2).

Op 53-jarige leeftijd overleed patiënt plotseling; er werd geen obductie verricht.

Vervolg

De aandoeningen en behandelingen van patiënt A, B en C zijn samengevat in tabel 1. Vanwege de aanwijzingen voor een bindweefselziekte verrichtten we verder klinisch-genetisch onderzoek. In eerste instantie dachten we aan het syndroom van Marfan of het syndroom van Ehlers-Danlos. Bij deze aandoeningen horen mutaties in respectievelijk het FBN1-en COL3A1-gen (tabel 2);3,4 deze mutaties werden echter niet gevonden bij patiënt A, B en C.

Sinds 2004 is bekend dat mutaties in de genen die coderen voor transformerende groeifactor(TGF)-β-receptoren ook tot aorta-afwijkingen kunnen leiden. Dit is inmiddels beschreven bij een groep van 90 patiënten uit 52 families en staat sindsdien bekend als het Loeys-Dietz-syndroom.2 De exacte incidentie van dit syndroom is onbekend. Bij patiënt A, B en C werd deze mutatie in de TGF-β-receptor type 2 gevonden. Ze hadden echter niet de kenmerkende uiterlijke afwijkingen. De jongste broer van het gezin werd eveneens gescreend, maar had geen genmutatie. Geen van allen had kinderen.

Beschouwing

Het Loeys-Dietz-syndroom is een zeldzame aandoening die wordt veroorzaakt door een heterozygote mutatie in de genen die coderen voor TGF-β-receptor 1 en 2.5,6 TGF-β behoort tot een familie van multipotente cytokines die een belangrijke rol spelen in de vasculaire en craniofaciale ontwikkeling. Het complex van TGF-β-receptor 1 en 2 faciliteert de transcriptie van vele genen. Als de TGFβ-receptor 1 of 2 gemuteerd is, wordt de TGF-β-signalering versterkt. Dit leidt tot disorganisatie van de elastische vezels en collageenafzetting in de media van de aorta, waardoor de vaatwand verzwakt met aneurysmata en dissecties tot gevolg. De overerving is autosomaal dominant.1,2

Klinisch beeld en diagnostiek

Drie kwart van de patiënten heeft aangezichtsdysmorfie en wordt aangeduid als Loeys-Dietz-syndroom type 1: wijd uitstaande ogen, palatoschisis, bifide uvula en craniosynthese. Bij patiënten met Loeys-Dietz-syndroom type 2 worden huidafwijkingen en dystrofische littekens gezien.2 De skeletafwijkingen lijken op die van het Marfan-syndroom, namelijk gewrichtshyperlaxiteit en arachnodactylie. De belangrijkste vasculaire afwijkingen bij patiënten met Loeys-Dietz-syndroom zijn dilatatie van de aortawortel met aneurysmavorming en dissecties van de rest van de aorta. Met MR- of CT-angiografie kunnen deze afwijkingen worden aangetoond.

Behandeling

Tot op heden is er geen behandeling voor de genmutatie. Strikte controle van de hypertensie met bètablokkers voor de verlaging van de hemodynamische stress is een absolute vereiste, evenals het gebruik van angiotensine-II-blokkers voor het antagonerende effect op TGF-β.7,8 Elk half jaar dient er follow-up van de gehele aorta plaats te vinden met echocardiografie en MR- of CT-angiografie. De behandeling van de aorta-afwijkingen hangt af van het klinische en radiologische beeld.

Als er een noodzaak is tot interventie, is endovasculaire behandeling in de acute situatie een overweging. De zone voor ‘sealing’ en fixatie voor de endoprothese is echter verzwakt, waardoor open chirurgie in een niet-acute situatie vooralsnog de voorkeur geniet.8

Loeys-Dietz-syndroom geeft een verhoogd risico op complicaties tijdens de zwangerschap en intensieve sportbeoefening.9

Genetische screening

Eén op de 2 nakomelingen is aangedaan door het autosomaal dominante overervingspatroon. Patiënten met Loeys-Dietz-syndroom hebben door het fulminante beloop een mediane overleving van 37 jaar; voor patiënten met Ehlers-Danlos-syndroom is dit 48 jaar en voor patiënten met Marfan-syndroom 70 jaar.10 Genetische screening van alle gezinsleden dient direct of zelfs al in de prenatale fase verricht te worden.8

Conclusie

Bij jonge patiënten met aortadissecties en aneurysmata moet altijd aan een bindweefselziekte worden gedacht, ook wanneer uiterlijke afwijkingen ontbreken. Het Loeys-Dietz-syndroom is een van deze ziekten, waarbij aortadissecties, aneurysmata en rupturen de meest levensbedreigende manifestaties zijn. Genetische screening is hierbij essentieel.