Samenvatting
Achtergrond
Het Loeys-Dietz-syndroom is een bindweefselaandoening met levensbedreigende vaatafwijkingen, zoals aneurysmata en dissecties. Voor snelle diagnostiek en behandeling is herkenning van het acute ziektebeeld essentieel.
Casus
We beschrijven een gezin van wie 3 leden een typische acute presentatie van het Loeys-Dietz-syndroom hadden, zonder het kenmerkende uiterlijke afwijkingen. Een 40-jarige man had een aortadissectie type B en werd behandeld met medicamenteuze therapie. Kort daarna werd hij met spoed geopereerd vanwege een geruptureerde A. iliaca communis links. Daarna ontwikkelde hij een aortadissectie type A en progressieve dilatatie van de thoraco-abdominale aorta, waarvoor operatief herstel plaatsvond. Zijn zus en broer hadden ook een aortadissectie type B en werden beiden geopereerd aan een thoraco-abdominaal aorta-aneurysma. Zij overleden op respectievelijk 50- en 53-jarige leeftijd. Klinisch-genetisch onderzoek liet een genmutatie zien van transformerende groeifactor(TGF)-β-receptor type 2.
Conclusie
Het Loeys-Dietz-syndroom is een zeldzame erfelijke aandoening met acute klinische verschijnselen. Uiterlijke kenmerken van het syndroom kunnen ontbreken. Tijdige herkenning is onontbeerlijk voor een adequate behandeling en goede prognose.
Leerdoelen
- Het Loeys-Dietz-syndroom is een relatief zeldzame aandoening die gepaard kan gaan met levensbedreigende vaatafwijkingen.
- Behandeling van patiënten met Loeys-Dietz-syndroom moet acuut en multidisciplinair plaatsvinden met een goede samenwerking tussen de huisarts, SEH-arts, radioloog, vaatchirurg, patholoog en klinisch geneticus.
- Genetisch onderzoek is aangewezen om de diagnose ‘Loeys-Dietz-syndroom’ te stellen.
- Bij patiënten met aangezichtsdysmorfie moet altijd aan een bindweefselziekte worden gedacht, maar bij patiënten met Loeys-Dietz-syndroom kan faciale dysmorfie ontbreken.
- Het klinische beloop van aneurysmata en aortadissecties bij patiënten met Loeys-Dietz-syndroom kan fulminant zijn en frequente controle is daarom nodig.
artikel
Inleiding
Het Loeys-Dietz-syndroom is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door cardiovasculaire aandoeningen, voornamelijk aorta-afwijkingen, en skeletafwijkingen. Kenmerkende bevindingen bij lichamelijk onderzoek zijn wijd uitstaande ogen, palatoschisis en een bifide uvula.1,2 In 2005 werd het syndroom voor het eerst beschreven bij 16 patiënten uit 10 families.1 De diagnose wordt vaak al in de puberteit gesteld.
Wij presenteren een gezin met uitgebreide, levensbedreigende vaatafwijkingen door het Loeys-Dietz-syndroom, bij wie de kenmerkende uiterlijke afwijkingen ontbraken. Zij hadden allen fulminante complicaties van aorta-afwijkingen, waarbij direct ingrijpen noodzakelijk was. Tijdige herkenning van het ziektebeeld had acute interventies mogelijk kunnen voorkomen.
Ziektegeschiedenis
Patiënt A, een 40-jarige man, meldde zich op de Eerste Harthulp vanwege stekende pijn in de linker thoraxhelft. Zijn voorgeschiedenis was blanco en hij gebruikte geen medicatie.
Bij lichamelijk onderzoek zag de cardioloog een pijnlijke man met een tachycardie.
CT-angiografie liet een lichte verwijding van de aortaboog zien met een aortadissectie die begon vanaf de linker A. subclavia (aortadissectie type B) en doorliep tot in de linker A. iliaca externa. Patiënt werd behandeld met antihypertensiva en analgetica.
Na 3 maanden meldde patiënt zich opnieuw bij de Eerste Harthulp, nu met hevige pijn in de linker onderbuik en hemodynamische shock. Bij lichamelijk onderzoek was hij klam, zweterig en hypotensief. CT-angiografie toonde een ruptuur van de linker A. iliaca communis en een progressieve verwijding van de aorta abdominalis (aneurysma dissecans). We herstelden de abdominale aorta en geruptureerde A. iliaca door middel van een aortabifurcatieprothese.
Een maand later kwam patiënt naar de Eerste Harthulp met midsternale pijn. Bij lichamelijk onderzoek was hij fors dyspnoïsch. Aanvullend onderzoek toonde nu een dissectie in de aortaboog (een de-novo-aortadissectie type A) met ernstige aortaklepinsufficiëntie, waarop we een aortaboogvervanging verrichtten. Pathologisch-anatomisch onderzoek van de aortaboog liet aanwijzingen zien voor een bindweefselziekte. 2 maanden later vervingen we ook de tussenliggende thoraco-abdominale aorta vanwege progressieve dilatatie. In figuur 1 zijn de verschillende vaatprothesen in situ te zien.
Follow-uponderzoek liet geen nieuwe afwijkingen zien.
Patiënt B was de 45-jarige zus van patiënt A. Zij werd op de Spoedeisende Hulp gezien vanwege acute buik- en rugpijn en hypovolemische shock. Haar voorgeschiedenis vermeldde geen bijzonderheden en zij gebruikte geen medicatie.
Bij lichamelijk onderzoek zag de SEH-arts een vrouw die kortademig was met een bolle buik.
CT-angiografie liet een geruptureerd thoraco-abdominaal aorta-aneurysma zien met een doorsnede van 10 cm. We verrichtten een thoraco-abdominale aortavervanging. Ook bij haar werden bij pathologisch-anatomisch onderzoek aanwijzingen gevonden voor een bindweefselziekte.
Ruim een half jaar later kwam zij opnieuw naar de SEH, nu met stekende pijn op de borst. Bij lichamelijk onderzoek was patiënte angstig en tachycard. Bij aanvullend onderzoek werd een aortadissectie type B gezien tot aan de eerder geplaatste aortabuisprothese, waarvoor een conservatief beleid werd ingesteld.
5 jaar later overleed zij aan een ruptuur van de dissectie.
Patiënt C, de oudste broer van patiënt A en B, onderging op 50-jarige leeftijd MR-angiografie om eventuele aorta-afwijkingen uit te sluiten. Er werd een kleine fusiforme verwijding van de aorta thoracalis descendens gezien. Zijn voorgeschiedenis was blanco en hij gebruikte geen medicatie.
Na 12 dagen kwam patiënt naar de SEH met thoracale pijn. Bij lichamelijk onderzoek was patiënt klam en tachycard. Met CT-angiografie werd een de-novo-aortadissectie type B gediagnosticeerd, waarvoor aanvankelijk medicamenteuze behandeling werd ingesteld.
Omdat de thoracale klachten enige dagen later echter toenamen werd opnieuw CT-angiografie verricht, waarop een ruptuur van de gedisseceerde thoracale aorta werd gezien. Met spoed plaatsten we een thoracale endoprothese (figuur 2).
Na 1,5 jaar later meldde patiënt zich op de SEH met pijn in de linker flank. Bij lichamelijk onderzoek was hij hypotensief en had hij een bolle buik. CT-angiografie liet een aneurysma dissecans zien van de thoracale aorta distaal van de endoprothese, waarvoor een open herstel werd verricht van de thoraco-abdominale aorta (zie figuur 2).
Op 53-jarige leeftijd overleed patiënt plotseling; er werd geen obductie verricht.
Vervolg
De aandoeningen en behandelingen van patiënt A, B en C zijn samengevat in tabel 1. Vanwege de aanwijzingen voor een bindweefselziekte verrichtten we verder klinisch-genetisch onderzoek. In eerste instantie dachten we aan het syndroom van Marfan of het syndroom van Ehlers-Danlos. Bij deze aandoeningen horen mutaties in respectievelijk het FBN1-en COL3A1-gen (tabel 2);3,4 deze mutaties werden echter niet gevonden bij patiënt A, B en C.
Sinds 2004 is bekend dat mutaties in de genen die coderen voor transformerende groeifactor(TGF)-β-receptoren ook tot aorta-afwijkingen kunnen leiden. Dit is inmiddels beschreven bij een groep van 90 patiënten uit 52 families en staat sindsdien bekend als het Loeys-Dietz-syndroom.2 De exacte incidentie van dit syndroom is onbekend. Bij patiënt A, B en C werd deze mutatie in de TGF-β-receptor type 2 gevonden. Ze hadden echter niet de kenmerkende uiterlijke afwijkingen. De jongste broer van het gezin werd eveneens gescreend, maar had geen genmutatie. Geen van allen had kinderen.
Beschouwing
Het Loeys-Dietz-syndroom is een zeldzame aandoening die wordt veroorzaakt door een heterozygote mutatie in de genen die coderen voor TGF-β-receptor 1 en 2.5,6 TGF-β behoort tot een familie van multipotente cytokines die een belangrijke rol spelen in de vasculaire en craniofaciale ontwikkeling. Het complex van TGF-β-receptor 1 en 2 faciliteert de transcriptie van vele genen. Als de TGFβ-receptor 1 of 2 gemuteerd is, wordt de TGF-β-signalering versterkt. Dit leidt tot disorganisatie van de elastische vezels en collageenafzetting in de media van de aorta, waardoor de vaatwand verzwakt met aneurysmata en dissecties tot gevolg. De overerving is autosomaal dominant.1,2
Klinisch beeld en diagnostiek
Drie kwart van de patiënten heeft aangezichtsdysmorfie en wordt aangeduid als Loeys-Dietz-syndroom type 1: wijd uitstaande ogen, palatoschisis, bifide uvula en craniosynthese. Bij patiënten met Loeys-Dietz-syndroom type 2 worden huidafwijkingen en dystrofische littekens gezien.2 De skeletafwijkingen lijken op die van het Marfan-syndroom, namelijk gewrichtshyperlaxiteit en arachnodactylie. De belangrijkste vasculaire afwijkingen bij patiënten met Loeys-Dietz-syndroom zijn dilatatie van de aortawortel met aneurysmavorming en dissecties van de rest van de aorta. Met MR- of CT-angiografie kunnen deze afwijkingen worden aangetoond.
Behandeling
Tot op heden is er geen behandeling voor de genmutatie. Strikte controle van de hypertensie met bètablokkers voor de verlaging van de hemodynamische stress is een absolute vereiste, evenals het gebruik van angiotensine-II-blokkers voor het antagonerende effect op TGF-β.7,8 Elk half jaar dient er follow-up van de gehele aorta plaats te vinden met echocardiografie en MR- of CT-angiografie. De behandeling van de aorta-afwijkingen hangt af van het klinische en radiologische beeld.
Als er een noodzaak is tot interventie, is endovasculaire behandeling in de acute situatie een overweging. De zone voor ‘sealing’ en fixatie voor de endoprothese is echter verzwakt, waardoor open chirurgie in een niet-acute situatie vooralsnog de voorkeur geniet.8
Loeys-Dietz-syndroom geeft een verhoogd risico op complicaties tijdens de zwangerschap en intensieve sportbeoefening.9
Genetische screening
Eén op de 2 nakomelingen is aangedaan door het autosomaal dominante overervingspatroon. Patiënten met Loeys-Dietz-syndroom hebben door het fulminante beloop een mediane overleving van 37 jaar; voor patiënten met Ehlers-Danlos-syndroom is dit 48 jaar en voor patiënten met Marfan-syndroom 70 jaar.10 Genetische screening van alle gezinsleden dient direct of zelfs al in de prenatale fase verricht te worden.8
Conclusie
Bij jonge patiënten met aortadissecties en aneurysmata moet altijd aan een bindweefselziekte worden gedacht, ook wanneer uiterlijke afwijkingen ontbreken. Het Loeys-Dietz-syndroom is een van deze ziekten, waarbij aortadissecties, aneurysmata en rupturen de meest levensbedreigende manifestaties zijn. Genetische screening is hierbij essentieel.
Literatuur
Loeys BL, Chen J, Neptune ER, et al. A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nat Genet. 2005;37:275-81. doi:10.1038/ng1511Medline
Loeys BL, Schwarze U, Holm T, et al. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-β receptor. N Engl J Med. 2006;355:788-98. doi:10.1056/NEJMoa055695Medline
Dietz HC, Cutting GR, Pyeritz RE, et al. Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene. Nature. 1991;352:337-9. doi:10.1038/352337a0Medline
Malfait F, Wenstrup RJ, De Paepe A. Clinical and genetic aspects of Ehlers-Danlos syndrome, classic type. Genet Med. 2010;12:597-605. doi:10.1097/GIM.0b013e3181eed412Medline
Mizuguchi T, Collod-Beroud G, Akiyama T, et al. Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome. Nat Genet. 2004;36:855-60. doi:10.1038/ng1392Medline
Pannu H, Fadulu VT, Chang J, et al. Mutations in transforming growth factor-beta receptor type II cause familial thoracic aortic aneurysms and dissections. Circulation. 2005;112:513-20. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.537340Medline
Van Hemelrijk C, Renard M, Loeys B. The Loeys-Dietz syndrome: an update for the clinician. Curr Opin Cardiol. 2010;25:546-51. doi:10.1097/HCO.0b013e32833f0220Medline
MacCarrick G, Black JH III, Bowdin S, et al. Loeys-Dietz syndrome: a primer for diagnosis and management. Genet Med. 2014;16:576-87. doi:10.1038/gim.2014.11Medline
Loeys BL, Dietz HC. Loeys-Dietz syndrome. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., red. GeneReviews [internet]. Seattle: University of Washington; 2013.
Curry M, Zeidan F, Lobato AC. Aortic disease in the young: genetic aneurysms syndromes, connective tissue disorders, and familial aortic aneurysms and dissections. Int J Vasc Med. 2013;2013:267215. Medline
Reacties