Langzaam werkende antirheumatica

L.B.A. van de Putte
P.L.C.M. van Riel
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1989;133:708-13
Download PDF

Inleiding

Een van de grote problemen en uitdagingen in de reumatologie is de medicamenteuze behandeling van chronische polyartritis, waarvan reumatoïde artritis (RA) veruit de belangrijkste is. Meestal begint men de behandeling met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's). Deze medicamenten hebben invloed op de pijn en de stijfheid en enigermate op de ontsteking, doch ze beïnvloeden het ziekteproces niet fundamenteel. Daarom is men vaak gedwongen na enige tijd aan deze medicatie een van de zgn. langzaam werkende antirheumatica toe te voegen. Deze farmaca zijn potentieel in staat de ziekte in gunstige zin te modificeren of zelfs geheel in remissie te brengen (disease modifying anti-rheumatic drugs‘). Tot deze groep behoren chinolinederivaten, de goudverbindingen auranofine en aurothioglucose, penicillamine en sulfasalazine (salazosulfapyridinum). Wanneer deze middelen onvoldoende effectief zijn, of de behandeling ermee gestaakt moet worden wegens bijwerkingen, heeft men nog de beschikking over enkele cytostatische middelen, die een vergelijkbaar effect hebben op het ziekteproces. Tenslotte is het soms wenselijk in lage dosering corticosteroïden te geven, al of niet te zamen met voornoemde geneesmiddelen.

In dit overzicht zullen de langzaam werkende antirheumatica en enkele cytostatische geneesmiddelen worden besproken (tabel 1). Experimentele therapieën, o.a. met ciclosporine en combinaties van diverse middelen, blijven in dit artikel buiten beschouwing.

Karakteristieken en toepassing

Zoals de naam aangeeft, hebben langzaam werkende antirheumatica geen direct effect. Meestal duurt het 3 tot 6 maanden voordat een duidelijke vermindering van de ziekte-activiteit merkbaar is. Deze verbetering komt tot uiting in vermindering of verdwijnen van de onstekingssymptomen en het dalen of normaal worden van de bloedbezinkingssnelheid en het gehalte van acute-fase-eiwitten in het serum.

Het gunstige effect van langzaam werkende antirheumatica op het ontstekingsproces is onomstotelijk aangetoond. Het werkingsmechanisme is echter volledig onbekend. Wel hebben studies in vitro en bij proefdieren aangetoond dat deze farmaca een groot aantal effecten hebben op immuno-inflammatoire processen, doch het is onbekend welk(e) van deze effecten verantwoordelijk is (zijn) voor de gunstige beïnvloeding van chronische polyartritis.1 In dit overzicht zullen deze mogelijke werkingsmechanismen dan ook buiten beschouwing blijven. Of langzaam werkende antirheumatica ook een effect hebben op de röntgenologisch waarneembare progressie van afwijkingen, is voor een aantal van deze middelen vooralsnog onzeker,2 doch er zijn aanwijzingen dat bij remissie van de ziekte ook een halt wordt toegeroepen aan verdere destructie van kraakbeen en aangrenzend bot.

Een tweede karakteristiek van langzaam werkende antirheumatica is het veelvuldig optreden van bijwerkingen (tabel 2). Voor de meeste van deze middelen geldt dat ongewenste nevenwerkingen vooral in de eerste 6 maanden optreden. Het is thans onmogelijk te voorspellen bij welke patiënt zich wèl en bij welke zich géén bijwerking zal voordoen bij gebruik van een bepaald middel.

Een klemmende vraag bij de behandeling met langzaam werkende antirheumatica is: wanneer de behandeling te beginnen en met welk middel? Belangrijk hierbij zijn frequentie en type van bijwerkingen. Globaal kan men deze farmaca indelen in twee categorieën.

– De eerste categorie (chinolinederivaten, auranofine, sulfasalazine) heeft een lage frequentie van doorgaans niet ernstige bijwerkingen, maar heeft ook een beperkt antireumatisch effect;

– de tweede categorie (aurothioglucose, penicillamine en cytostatica) heeft een hoge frequentie van, soms ernstige, bijwerkingen, maar heeft dan ook een sterker antireumatisch effect.

In het algemeen begint men met een middel uit de eerste categorie, tenzij de ziekte al in het begin zeer ernstig en destructief verloopt. Waar men vroeger vaak een halfjaar wachtte alvorens langzaam werkende antirheumatica toe te voegen aan behandeling met NSAID's, is er thans een trend waarneembaar eerder met deze medicamenten te beginnen. Deze ontwikkeling komt voort uit de waarneming dat de grootste röntgenologisch waarneembare schade vooral optreedt in de eerste twee jaren van het bestaan van de RA; bovendien zijn door uitbreiding van het aantal langzaam werkende antirheumatica de laatste jaren de mogelijkheden van behandeling toegenomen. Het kan niet genoeg benadrukt worden dat een langzaam werkend antirheumaticum minimaal 3 en bij voorkeur 6 maanden gegeven moet worden, alvorens men kan besluiten dat het middel ineffectief is. Het gedurende te korte tijd proberen van meerdere langzaam werkende antirheumatica is niet alleen zinloos, maar stelt de patiënt ook onnodig bloot aan aanzienlijke toxiciteitsrisico's.

Zwangerschap en lactatie

Langzaam werkende antirheumatica passeren de placenta-barrière en worden in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. In het algemeen zal men deze middelen niet voorschrijven aan zwangere vrouwen. Als gunstige bijkomstigheid geldt daarbij dat de activiteit van RA in de zwangerschap in het algemeen duidelijk vermindert.

Een moeilijker probleem is of deze middelen gegeven kunnen worden aan vrouwen die zich kinderen wensen. Voor vele langzaam werkende antirheumatica geldt een lange retentietijd in het lichaam, dus staken ervan vlak voor de zwangerschap voorkomt niet dat de foetus blootgesteld wordt aan het farmacon. Feitelijk gezien, worden echter vele vrouwen zwanger tijdens behandeling met langzaam werkende antirheumatica en is hiervan geen duidelijk teratogeen effect bekend, tenzij hierna anders vermeld. Desalniettemin zal men de behandeling doorgaans (tijdelijk) staken.

Chinolinederivaten

Deze farmaca (chloroquinedifosfaat, chloroquinesulfaat en hydroxychloroquine) worden gegeven bij RA (vooral met een mild beloop), lupus erythematodes disseminatus en juveniele chronische artritis.3 Bij arthritis psoriatica zouden deze middelen de huidafwijking kunnen verergeren en zijn ze daarom volgens sommigen gecontraindiceerd.

Farmacokinetiek

Chinolinederivaten worden goed geresorbeerd, resulterend in piekspiegels kort na toediening. Hoge concentraties van deze farmaca vindt men intracellulair in lysosomen en nucleoproteïnen van lever, longen, nieren, hart en gepigmenteerde weefsels. De uitscheiding is traag en vindt voor 50 à 60 plaats via de nieren. Van praktisch belang is de stapeling in pigmentcellen van de retina, die kan leiden tot beschadiging van de retina en uiteindelijk tot blindheid. Bij de aanbevolen dagdosis (tabel) komt dit in de praktijk nauwelijks voor. Klinisch relevante interacties met andere geneesmiddelen zijn niet bekend.

Bijwerkingen komen weinig voor. Bij de huidige doseringen behoeft slechts 5 van de patiënten de behandeling te staken wegens bijwerkingen. Veruit de ernstigste bijwerking is retinopathie met maculadegeneratie, die overigens bij de huidige doseringen nauwelijks meer voorkomt. Behalve deze ernstige retina-afwijkingen komen ook cornea-neerslagen voor. Deze leiden niet tot blijvende beschadiging en daarom is het niet nodig de behandeling te staken. Verder zijn als bijwerkingen te noemen: dubbelzien, duizeligheid, misselijkheid en een enkele maal braken, diarree en agranulocytose. Bij tijdig verminderen van de dosis of staken van de behandeling verdwijnen deze symptomen. Zelden ontstaat er vergrijzing of verbleking van het haar. Deze verkleuringen zijn reversibel na staken van behandeling. Bij 1 van de behandelde patiënten komt een vlekkige of confluerende erythemateuze huiduitslag met jeuk voor. Deze rash treedt op bij het begin van de behandeling en verdwijnt binnen enkele weken na staken ervan.

Controle

Wegens de kans op toxische retinopathie wordt voor het vastleggen van de reeds bestaande situatie aan het begin van de behandeling oogheelkundig onderzoek gedaan. Volgens sommigen zou dit eenmaal per 6 maanden herhaald moeten worden, volgens anderen alleen bij klachten. Controle-onderzoekingen van bloed of urine behoeven tijdens de behandeling niet verricht te worden. Omdat de chinolinederivaten in hoofdzaak door de nieren worden uitgescheiden, dient men geïnformeerd te zijn over de nierfunctie, zodat de dosering eventueel kan worden aangepast.

Contra-indicaties

Retinitis pigmentosa en albinisme gelden als absolute contra-indicaties. Ook myasthenia gravis geldt als contra-indicatie (chinolinederivaten verminderen de contractiliteit van de skeletspieren en bij 0,1 van de patiënten zou een proximale myopathie optreden).

Goudverbindingen

Auranofine

Auranofine is een goudpreparaat met unieke fysicochemische en farmacokinetische eigenschappen; het is dus geen orale toedieningsvorm van het intramusculair toe te dienen goudpreparaat aurothioglucose. Het wordt gegeven bij RA en bij juveniele chronische artritis.4 Het middel is minder sterk werkzaam dan aurothioglucose, doch het heeft ook minder ernstige bijwerkingen.

Farmacokinetiek

Auranofine is een vetoplosbaar farmacon, dat op gewichtsbasis 30 goud bevat. Het wordt voor 25 geresorbeerd; na opname dissociëren de goud en fosfinecomponenten. Met auranofine worden veel lagere goudconcentraties bereikt dan bij het intramusculair toe te dienen aurothioglucose. Vijftig procent van het goud in de circulatie is gebonden aan erytrocyten en leukocyten. Het farmacon wordt wijd verspreid door het lichaam, uitscheiding vindt plaats in urine en faeces. Na een halfjaar behandeling met 6 mg auranofine per dag wordt ongeveer 70 mg goud in het lichaam geretineerd.

Dosering

Dosis-effectstudies hebben aangetoond dat 6 mg auranofine per dag de optimale dosering is; hogere dosering gaat gepaard met een toename van het optreden van brijige ontlasting en diarree. Wanneer na 4 à 5 maanden geen duidelijke verbetering is bereikt, kan overwogen worden de dosis te verhogen tot 9 mg per dag.

Bijwerkingen

Bij gebruik van auranofine kunnen dezelfde bijverschijnselen voorkomen als bij het intramusculair toe te dienen aurothioglucose, echter in een veel lager percentage. Als specifieke bijwerking wordt bij ongeveer 30 van de patiënten verandering van het ontlastingpatroon gezien (brijige ontlasting). Zelden is er heftige diarree.

Controle

Gecontroleerd moeten worden: Hb-gehalte, aantal leukocyten en differentiatie, aantal trombocyten en urine (op eiwit), in de eerste 3 maanden tweewekelijks, daarna eenmaal per maand.

Contra-indicaties

Bijwerkingen na gebruik van aurothioglucose (met name dermatitis) zijn geen contra-indicatie voor auranofine, met uitzondering van ernstige bijwerkingen, zoals beenmergaplasie.

Aurothioglucose

Het indicatiegebied is RA, juveniele chronische artritis en arthritis psoriatica.5 Evenals penicillamine wordt aurothioglucose in het algemeen gegeven bij ernstige vormen van RA.

Farmacokinetiek

Aurothioglucose bevat 50 goud op gewichtsbasis, is water-oplosbaar, gesuspendeerd in olie. Wegens de intramusculaire toedieningsvorm is het farmacon 100 biologisch beschikbaar. De goud- en thiocomponent dissociëren. Het goud is voornamelijk aan albumine gebonden. Er bestaat geen duidelijke relatie tussen spiegels in het bloed enerzijds en effectiviteit en toxiciteit anderzijds. Het goud is wijd verspreid in het lichaam te vinden en wordt lang geretineerd: na een halfjaar behandeling, volgens het standaardschema, blijkt ruim 300 mg goud in de weefsels te zijn gestapeld. De uitscheiding vindt vooral in de urine plaats en in mindere mate in de faeces.

Dosering

Aurothioglucose is verkrijgbaar in flacons van 5 ml in een 2- en 20-oplossing; de 2-oplossing wordt gebruikt voor intramusculaire toediening van minder dan 50 mg. Voor het gebruik dient men het flesje flink te schudden en de suspensie met een dikke naald op te zuigen. Wordt dit niet gedaan, dan blijft het goudpreparaat op de bodem van het flesje achter en wordt alleen een injectie met het suspendeermiddel gegeven. De goudinjecties worden intramusculair in het buitenste bovenste quadrant van de M. gluteus gegeven (cave: intramusculaire injecties bij antistolling). Na een testdosis van 10 mg wordt wekelijks 50 mg gegeven, gedurende 20 weken. Daarna wordt overgegaan op een onderhoudsdosering van 50 mg per 2 à 4 weken.

Bijwerkingen

Dikwijls ontstaan er bijwerkingen, die overigens niet altijd reden zijn om de behandeling definitief te staken. Belangrijke bijwerkingen zijn dermatitis, proteïnurie, stomatitis en hematologische afwijkingen. Berucht is de aplastische anemie, die zeer zelden voorkomt. De behandeling dient gestaakt te worden bij proteïnurie groter dan 2 g per etmaal en bij hematologische afwijkingen. Soms treden eosinofilie en (of) monocytose op; als deze groter zijn dan 15 kan dit een eerste teken zijn van een toxische reactie, zodat het raadzaam is de injecties tijdelijk te staken. Afhankelijk van de ernst van huid- en (of) slijmvliesafwijkingen zal men de goudbehandeling tijdelijk, dan wel blijvend staken.

Controle

Tijdens behandeling met goud dienen het bloedbeeld en de urine (op eiwit) regelmatig gecontroleerd te worden en wel wekelijks tijdens de eerste 8 weken en daarna eenmaal per 2 intramusculaire injecties.

Penicillamine

Zowel het indicatiegebied als een groot deel van het spectrum van bijwerkingen is gelijk aan dat van het intramusculair toe te dienen aurothioglucose.6 Het middel lijkt evenwel niet effectief te zijn bij arthritis psoriatica. Er zijn aanwijzingen dat diffuse sclerodermie gunstig wordt beïnvloed door penicillamine. Penicillamine is een structureel analogon van cysteïne, waarvan de D-isomeer klinisch wordt gebruikt. Het farmacon is in staat zware metalen te binden, reden waarom het gebruikt wordt bij de ziekte van Wilson.

Farmacokinetiek

Penicillamine wordt in nuchtere toestand snel geresorbeerd met een piekconcentratie in het bloed 1 tot 3 uur na inname. Het wordt gemetaboliseerd tot een disulfide, en voornamelijk uitgescheiden in de urine, ongeveer 20-50 in de eerste 24 uur na inname. Gezien de metaalbindende eigenschappen moet het middel niet te zamen met ‘staaltabletten’ worden gegeven en moet het liefst op de nuchtere maag of tussen de maaltijden worden ingenomen, daar de resorptie met 25-70 daalt wanneer het middel tijdens of direct na de maaltijd wordt ingenomen.

Dosering

Hierover bestaat nog geen eensluidende mening. Meestal wordt gestart met 250 mg dd. Indien na 3 maanden geen effect is verkregen, wordt de dosering verhoogd tot 500 mg (eventueel later tot maximaal 750 mg dd).

Bijwerkingen

Deze zijn grotendeels vergelijkbaar met die van aurothioglucose. Nefrotoxiciteit komt vaak voor (10-30), variërend van lichte proteïnurie tot nefrotisch syndroom. Na staken van de medicatie vindt er volledig herstel plaats, soms echter pas na verloop van 1½ jaar. Er zijn een paar specifieke bijwerkingen: verandering of verdwijnen van smaak. De medicatie kan hierbij gecontinueerd worden en meestal is binnen 3 maanden het smaakvermogen terug. Verder zijn te noemen zeer zeldzame bijwerkingen als pemphigus, dermatomyositis, lupus erythematodes disseminatus, bronchiolitis obliterans, myasthenia gravis en syndroom van Goodpasture. Deze ernstige bijwerkingen nopen tot staken van de behandeling.

Controle

Het te verrichten laboratoriumonderzoek omvat: bepaling van aantal leukocyten (met differentiatie) en trombocyten, urine-onderzoek op eiwit en sedimentafwijkingen. De frequentie van bloed- en urinecontrole is: de eerste 8 weken wekelijks, daarna 20 weken eenmaal per 2 weken, vervolgens eenmaal per maand. Bij dosisverandering dient de controlefrequentie tijdelijk weer hoger te worden.

Contra-indicatie

Zwangerschap is een contra-indicatie omdat er neonatale afwijkingen zijn beschreven, zoals ventrikelseptumdefect en cutis laxa. Bij een bestaande nierfunctiestoornis of hematologische afwijking zal men, gezien de aard van de bijwerkingen, het middel liever niet geven. De frequentie van bijwerkingen zou hoger zijn op de oudere leeftijd.

Sulfasalazine

Dit farmacon werd in de jaren veertig ontwikkeld voor behandeling van patiënten met polyartritis. Na aanvankelijke successen is het naar aanleiding van een enkele negatieve publikatie in die tijd ten onrechte in vergetelheid geraakt. Recent onderzoek heeft aangetoond dat het middel werkzaam is bij RA en mogelijk ook bij de seronegatieve spondylartropathieën.7

Farmacokinetiek

Ongeveer 30 van een dosis sulfasalazine wordt geresorbeerd in de dunne darm. De overige 70 bereikt het colon, waar splitsing plaatsvindt in 5-aminosalicylzuur (5-ASA) en sulfapyridine dat mogelijk verantwoordelijk is voor het antireumatische effect. Het sulfapyridine wordt voor het grootste deel geresorbeerd uit het colon en is in het bloed voor ongeveer 50 aan eiwit gebonden. Het wordt geacetyleerd, gehydroxyleerd en geglucuronideerd in de lever en vervolgens uitgescheiden in de urine. Maximum serumconcentraties van sulfapyridine en zijn verschillende metabolieten worden bereikt tussen 12 en 24 uur na inname. Hogere concentraties worden gevonden in trage acetyleerders.

Dosering

Deze is 2 tot 3 g per dag per os. Daarbij wordt in het begin het volgende schema gebruikt: dag 1-5: 500 mg dd, dag 6-10: 1000 mg dd, dag 11-15: 1500 mg dd, dag 16 en nadien 2000 mg dd. Wanneer na 3 maanden onvoldoende effect wordt gezien, kan de dagdosis verhoogd worden via 2500 mg tot maximaal 3000 mg.

Bijwerkingen

Hoewel bij RA doorgaans doseringen worden gebruikt die veel lager zijn dan bij chronische darmontstekingen, is de frequentie van bijwerkingen niet noemenswaardig minder. Van de bijwerkingen kunnen genoemd worden: hoofdpijn, stemmingsveranderingen, misselijkheid, bovenbuikklachten, anorexie en algemene malaise. Deze klachten zijn vaak dosis-afhankelijk. Daarnaast kan er een hemolytische anemie optreden. Minder frequente bijwerkingen zijn leukopenie met agranulocytose, ernstige huidafwijkingen en hepatitis. Bovendien kan er een foliumzuurtekort ontstaan doordat sulfasalazine de resorptie van foliumzuur vermindert. Bij mannen kan het middel infertiliteit veroorzaken door een toxisch effect op de spermatogenese. De bijwerkingen zijn in het algemeen reversibel na het staken van de behandeling.

Controle

Tijdens behandeling dient het bloedbeeld regelmatig gecontroleerd te worden, d.w.z. tweewekelijks gedurende de eerste 3 maanden, daarna eenmaal per maand.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor sulfa-preparaten.

Cytostatische middelen

Cytostatica worden al gedurende tientallen jaren gebruikt bij de behandeling van RA wanneer de genoemde langzaam werkende antirheumatica niet effectief zijn of de behandeling gestaakt moet worden wegens bijwerkingen.8 Bovendien worden deze middelen voorgeschreven bij de behandeling van vasculitiden en ernstige vormen van lupus erythematodes disseminatus en andere bindweefselziekten. Meerdere gecontroleerde studies hebben de effectiviteit van cyclofosfamide, azathioprine en methotrexaat bij de behandeling van RA aangetoond. De toxiciteit van deze middelen varieert onderling sterk en neemt toe met de dosis.

– Cyclofosfamide is het meest toxisch en gaat gepaard met een duidelijk verhoogde incidentie van tumoren.

– Van methotrexaat en azathioprine zijn er geen aanwijzingen dat ze bij de behandeling van RA aanleiding geven tot een verhoogde kans op tumoren, zodat deze middelen momenteel de voorkeur genieten boven cyclofosfamide. Het zou te ver voeren om in dit overzicht uitvoerig in te gaan op dosering, bijwerkingen en uit te voeren controle van deze middelen, hiervoor zij verwezen naar de literatuur.910

Slotopmerkingen

Het arsenaal langzaam werkende amtirheumatica is thans veel groter dan voorheen. Dit heeft als groot voordeel dat de patiënt die niet reageert op één bepaald middel of bij gebruik hiervan last van een bijwerking krijgt, met een ander medicament behandeld kan worden. Hoewel er weinig goede follow-up-studies over bestaan, mag men verwachten dat met het zorgvuldig toepassen van deze groep medicamenten de progressie van het ziekteproces aanzienlijk vertraagd kan worden en derhalve belangrijke gewrichtsschade op zijn minst kan worden uitgesteld. Belangrijk bij al deze behandelingen is een goede uitleg van de behandelend arts over werking en potentiële bijwerkingen van de betreffende geneesmiddelen.

Een tweede verworvenheid is dat wij door langdurige ervaring met op zijn minst een deel van de langzaam werkende antirheumatica hebben geleerd, dat niet elke bijwerking hoeft te betekenen dat de behandeling gestaakt moet worden. Dit geldt natuurlijk wel voor ernstige bijwerkingen, doch in veel gevallen kan tijdelijk staken van de behandeling de bijwerkingen doen verdwijnen en kan na het hervatten met in lagere dosering het klinische effect behouden blijven.

Een belangrijke vraag is wanneer men de behandeling met een langzaam werkend antirheumaticum kan beëindigen indien een optimaal effect is bereikt. Hierover is echter weinig zinnigs te zeggen. Onze regel is dat wanneer de polyartritis een jaar lang in remissie is, een poging kan worden ondernomen de behandeling (geleidelijk) te staken.

Uit dit korte overzicht moge duidelijk zijn geworden dat behandeling met langzaam werkende antirheumatica zinvol maar zeker niet eenvoudig is. Belangrijke handicaps zijn de aanzienlijke toxiciteit en de trage werking. Voor wat betreft dit laatste bezwaar lijkt uitbreiding van het arsenaal met sulfasalazine en methotrexaat van bijzonder belang. Recente studies hebben aangetoond dat deze middelen aanzienlijk ‘sneller’ kunnen werken, vaak al binnen 4 tot 6 weken. Het is niet ondenkbaar dat de keuze uit deze groep farmaca hierdoor in de toekomst (mede) zal worden beïnvloed.

Literatuur
  1. Tsokos GC. Immunomodulatory treatment in patients withrheumatic diseases: mechanisms of action. Semin Arthritis Rheum 1987; 16:24-38.

  2. Iannuzzi L, Dawson N, Zein N, et al. Does drug therapyslow radiographic deterioration in rheumatoid arthritis? N Engl J Med 1983;309: 1023-8.

  3. Maksymowych W, Russel AS. Antimalarials in rheumatology:efficacy and safety. Semin Arthritis Rheum 1987; 16: 206-21.

  4. Riel PLCM van. Auranofine, een oraal goudpreparaat bijreumatoïde artritis. Geneesmiddelenbulletin 1986; 10: 50-2.

  5. Riel PLCM van. Goudpreparaten bij reumatoïdeartritis. Geneesmiddelenbulletin 1985; 19: 49-52.

  6. Jaffe IA. D-Penicillamine. Bull Rheum Dis 1978; 28:948-952.

  7. Pinals RS. Sulfasalazine in the rheumatic disease. SeminArthritis Rheum 1988; 17: 246-59.

  8. Wright V. Treatment of severe rheumatoid arthritis. Br MedJ 1986; 292: 431-2.

  9. Furst DE, Kremer JM. Methotrexate in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 1988; 31: 305-14.

  10. Whisnant JK, Pelkey J. Rheumatoid arthritis: treatmentwith azathioprine (Imuran). Clinical side effects and laboratoryabnormalities. Ann Rheum Dis 1982; 41(suppl): 44-7.

Auteursinformatie

Sint Radboudziekenhuis, afd. Reumatologie, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Prof.dr.L.B.A.van de Putte en dr.P.L.C.M.van Riel, reumatologen.

Contact prof.dr.L.B.A.van de Putte

Gerelateerde artikelen

Reacties