Kortere behandeling van longtuberculose alleen acceptabel bij minstens 4 middelen in de initiële combinatie van tuberculostatica
Open

Stand van zaken
03-11-1996
J. Veen
Zie ook de artikelen op bl. 2160, 2181, 2187 en 2195.

In Nederland is het gebruikelijk om ongecompliceerde longtuberculose gedurende 9 maanden te behandelen. In een aantal landen wordt echter slechts gedurende 6 maanden behandeld. De recente discussies over de toename van multiresistente tuberkelbacteriën hebben nog eens de aandacht gevestigd op de samenhang tussen behandelingsduur en therapietrouw.1 In dit tijdschriftnummer beschrijven Van Loenhout-Rooyackers et al. op grond van een meta-analyse dat ook in Nederland verkorting van de therapieduur tot 6 maanden mogelijk moet zijn.2 Het is echter de vraag of dit zonder meer kan. Een werkgroep van de Commissie voor Practische Tuberculosebestrijding van de Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging tot bestrijding der Tuberculose, waarin ook klinisch werkzame longartsen participeren, is onlangs met een advies gekomen.3 In dit artikel onderbouwen wij dat de duur van de therapie meestal niet verkort kan worden zonder gelijktijdige verbreding van de initiële combinatie van geneesmiddelen.

Het doel van de behandeling van tuberculose is in zo kort mogelijke tijd op veilige en effectieve wijze genezing te bereiken. Met genezing wordt hier bedoeld: dat de patiënt klinisch in goede toestand verkeert, dat geen bacteriën meer aantoonbaar zijn aan het eind van de behandeling en dat de aandoening niet meer recidiveert na het beëindigen van de behandeling.

Factoren die van invloed zijn op de genezing hangen samen met:

– de bacteriepopulatie (omvang, gevoeligheid, lokalisatie);

– de effectiviteit van de gebruikte tuberculostatica (bactericide werking, steriliserende werking, kans op inductie van resistentie en penetratievermogen);

– de gastheer (immuniteit, therapietrouw).

BACTERIEPOPULATIE

Tuberkelbacteriën die niet delen, zijn ongevoelig voor tuberculostatica. Mitchison toonde aan dat er een samenhang is tussen de lokalisatie van de bacteriën, bacteriegroei en de werkzaamheid van de gebruikte middelen:4 in de cavernewand zijn grote populaties zich voortdurend vermenigvuldigende tuberkelbacteriën aanwezig, waarop vooral isoniazide krachtig inwerkt. Rifampicine en streptomycine hebben daar een geringere werking. De tuberkelbacteriën die intracellulair (in macrofagen) en in de verzuurde ontstekingshaarden aanwezig zijn, zijn zeer gevoelig voor pyrazinamide, terwijl persisterende bacteriën (‘slapende bacillen’) tijdens een kortdurende groeispurt juist weer heel gevoelig zijn voor rifampicine.

Dit verschil in werkingsmechanisme is één reden om bij de behandeling van tuberculose een combinatie van tuberculostatica te gebruiken. De afname van de omvang van de diverse bacteriepopulaties hangt af van de duur van de behandeling en de bactericide werking van de middelen.5 Dit laatste is te meten aan de sputumconversie (het verdwijnen van kweekbare bacteriën uit een sputummonster) na 2 maanden. Naarmate de populatie omvangrijker is, bestaat een grotere kans op het ontstaan van resistente mutanten. Door inadequate behandeling (bijvoorbeeld monotherapie) kunnen deze resistente mutanten geselecteerd worden, waarna de bacteriepopulatie weer in omvang gaat toenemen. Dit is te beschouwen als het falen van de behandeling en is een tweede reden om met een combinatie van middelen te behandelen. Als aan het einde van de behandeling niet alle bacteriën zijn gedood door onvoldoende steriliserende werking bij te korte duur van de therapie, kan naderhand een recidief optreden en moet de behandeling als niet-geslaagd worden beschouwd.

Het resultaat van de behandeling kan dus afgeleid worden uit:

– de sputumconversie na 2 maanden (bactericide werking);

– het percentage falende behandelingen nog tijdens de therapie (resistentieontwikkeling), waarbij ook de rol van de gastheer van belang is;

– het genezingspercentage aan het eind van de behandeling en het recidiefpercentage na een voldoende lange observatieperiode (sterilisatie).

EFFECTIVITEIT VAN DE GEBRUIKTE TUBERCULOSTATICA

Bactericide werking.

Het is van belang zo krachtig mogelijk met de behandeling te beginnen om zo snel mogelijk de bacteriepopulatie te verkleinen. Jindani et al. deden een onderzoek naar de afname van het aantal kolonievormende eenheden gedurende de eerste twee dagen van de behandeling en kwamen tot de conclusie dat van de onderzochte middelen isoniazide verreweg het sterkst bactericide is, terwijl middelen zoals streptomycine, pyrazinamide en thioacetazon veel zwakker zijn (tabel 1).6 Vergelijking van 3 combinaties toonde aan dat combinaties met pyrazinamide een duidelijk sterkere bactericide werking hadden dan combinaties zonder pyrazinamide.7

Steriliserende werking.

De duur van de behandeling en de combinatie van de gebruikte middelen zijn bepalende factoren voor de genezing en het aantal recidieven. Bij de combinatie van streptomycine, para-aminosalicylzuur en isoniazide met een behandelduur van 18-24 maanden ontstond in 10 van de behandelingen een recidief.8 Naarmate de combinatie krachtiger is, kan korter worden behandeld. Vervanging van para-aminosalicylzuur door ethambutol werd na 12 maanden behandeling nog gevolgd door 9 recidivering, evenals een combinatie van rifampicine en isoniazide gedurende 6 maanden.910

Chaulet vergeleek een 12 maanden durende behandeling met 3 middelen (streptomycine, isoniazide en ethambutol) en een 6 maanden durende therapie met 4 middelen (isoniazide, ethambutol, rifampicine, pyrazinamide).11 De kortdurende behandeling met de veel krachtiger middelen had slechts 4, de langere behandeling 20 recidieven.

Fox onderzocht met een combinatie van isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en streptomycine de relatie tussen de duur van de behandeling en het aantal recidieven.12 Hij zag bij 6 maanden behandeling 1, bij 5 maanden 4, bij 4 maanden 12 en bij 3 maanden 16 recidieven. Dit werd eveneens aangetoond in een onderzoek van de British Medical Research Council,13 waarbij een initiële fase met 4 middelen werd gevolgd door een continuatiefase van 4 en 2 maanden met 2-3 middelen. Bij 6 maanden behandeling trad 0-3 recidieven op, bi 4 maanden 8-11. De toevoeging van pyrazinamide in de continuatiefase leek hierbij minder cruciaal dan in de initiële fase (tabel 2).

Bij al deze onderzoeken ging het om patiënten met normaal gevoelige bacteriestammen. In de literatuur wordt een recidiefpercentage < 5 acceptabel geacht.14 In Nederland treedt na 9 maanden behandeling niet meer dan 2,5 recidieven op.2

Resistentievorming.

Al vrij snel na de eerste toepassingen van streptomycine werd duidelijk dat monotherapie leidt tot snelle resistentieontwikkeling; binnen 3 maanden behandeling bleek 80 van de patiënten resistent.15 Ook monotherapie met isoniazide leidt tot betrekkelijk snelle resistentievorming: na 6 maanden behandeling had 30 van de patiënten resistentie, van wie het merendeel reeds gedurende de eerste 3 maanden.16 Mitchison ging na welke tuberculostatica, indien gegeven in combinatie met andere middelen, in staat zijn resistentie tegen deze andere middelen te voorkomen.17 Vooral isoniazide en rifampicine blijken belangrijk te zijn.

Ook bij resistentie bestaat er een relatie tussen genezing, duur van de behandeling en combinatie van de middelen (tabel 3). Bij isoniazide-resistentie treedt genezing op indien voldoende lang wordt behandeld: voor de combinatie rifampicine-ethambutol zou dat 15-18 maanden zijn, voor dezelfde combinatie waaraan pyrazinamide wordt toegevoegd 9-12 maanden.18 Bij rifampicine-resistentie is genezing mogelijk indien minstens 18-24 maanden wordt behandeld met isoniazide en ethambutol of 12 maanden wanneer aan dit schema streptomycine en pyrazinamide worden toegevoegd.19

Wij zien dus dat verbreding van de combinatie, ook in het geval van resistentie, verkorting van de behandelduur mogelijk maakt (zie tabel 3).

GASTHEER

Verder is er de relatie tussen therapietrouw en de duur van de behandeling, zoals aangetoond is in onderzoeken in India en Kenya.20 Supervisie is voor de therapietrouw belangrijk en de beschreven onderzoeken moeten worden beoordeeld op de mate waarin deze supervisie heeft plaatsgevonden. Wij moeten ons wel realiseren, hoe in de Angelsaksische literatuur supervisie wordt gedefinieerd: nauwgezette begeleiding van de patiënt door de verpleegkundige door middel van huisbezoeken, het tellen van de hoeveelheid tabletten die ingenomen zijn en het eventueel verrichten van urineonderzoek naar metabolieten van de geneesmiddelen.21 Dit komt overeen met de wijze waarop in de Nederlandse situatie de begeleiding van patiënten plaatsvindt.

Bij sommige darmaandoeningen kan de resorptie gestoord zijn, maar deze resorptiestoornis hoeft niet voor alle middelen gelijk te zijn.22 Hiermee moet rekening worden gehouden bij de dosering van de tuberculostatica.

BREEDTE VAN DE COMBINATIE

Als wij de tuberculostatica rangschikken naar hun activiteit, dan blijkt vooral isoniazide actief in de vroege bactericide fase, werken rifampicine en pyrazinamide sterk steriliserend en zijn isoniazide en rifampicine belangrijk voor het voorkómen van resistentie.23

Dit betekent dat deze 3 middelen onmisbaar zijn in elke behandeling van actieve tuberculose. Ze dienen dan ook tenminste in de initiële fase te worden gegeven, alvorens een verkorting van de behandelduur naar 6 maanden kan worden overwogen. Het gebruik van ethambutol in plaats van pyrazinamide moet als een ernstige fout worden beschouwd.

Wat te doen als er al bij het begin resistentie bestaat of wordt vermoed? Indien er resistentie bestaat tegen isoniazide, streptomycine of een combinatie van beide, iets wat niet ongebruikelijk is bij patiënten afkomstig uit ontwikkelingslanden, dan blijkt de bactericide werking van combinaties met 3-4 middelen gedurende de eerste 2 maanden nauwelijks te verschillen voor gevoelige en niet-gevoelige stammen. Als echter wordt gekeken naar de steriliserende werking blijkt wel een duidelijk verschil: zelfs na behandeling met 4 middelen is het aantal recidieven bij resistente stammen 2 keer zo hoog als bij gevoelige stammen. Bij de initiële toediening van 5 middelen blijkt het aantal recidieven nihil te zijn.17

Uit een andere manier van weergeven, waarbij men uitgaat van dezelfde initieel resistente stammen, komt dit nog eens naar voren: een combinatie van 2 middelen resulteert in meer dan 30 recidieven, indien rifampicine geen deel uitmaakt van het schema. Wordt rifampicine toegevoegd, dan daalt het percentage recidieven, maar het blijft hoog (11-17). Als daarentegen wordt begonnen met 4 middelen, dan daalt het recidiefpercentage naar 1-4 en als in de initiële fase 5 middelen worden gegeven, zijn er in het geheel geen recidieven (zie tabel 3).

KWEEK-NEGATIEVE LONGTUBERCULOSE

Het voorgaande had vooral betrekking op bacteriologisch bevestigde pulmonale tuberculose. Hoe te handelen bij niet-bacteriologisch bevestigde longtuberculose? Dutt et al. suggereren dat 4 maanden behandeling met isoniazide, rifampicine en pyrazinamide effectief zou zijn.24 Dit hangt samen met de kleine bacteriepopulatie. Hierbij moet echter worden bedacht dat de diagnose meestal niet bewezen is bij aanvang van de therapie en dat niet kan worden gecontroleerd of de patiënt inderdaad genezen is na afloop van de behandeling.

BESCHOUWING

Infectieziektebestrijding speelt zich af binnen het domein van de arts-patiëntrelatie, maar maakt tevens deel uit van het domein van de volksgezondheid. Het eerste vergt een individuele klinische benadering, het tweede is gebaat bij een programmatische aanpak. De arts moet zich bewust zijn dat zijn behandeling van de individuele patiënt consequenties kan hebben voor de omgeving van die patiënt. Dat bewustzijn is er niet altijd. In Afrika wordt een aantal goed ontwikkelde tuberculosebestrijdingsprogramma's uitgevoerd door niet-medici en worden genezingspercentages van rond de 90 bereikt. In Zuidoost-Azië, waar tuberculose vooral wordt behandeld door huisartsen en longartsen, worden veel minder gunstige resultaten gezien. Een onderzoek in Bombay wees uit dat met de gebruikelijke tuberculostatica een honderdtal huisartsen kans zag om 80 verschillende therapieschema's te hanteren.25 Aan de bestrijding van tuberculose draagt dat niet bij.

Het is van belang dat er consensus onder de behandelaars is over de wijze waarop landelijk de behandeling voor tuberculose moet plaatsvinden. Tot nu toe was het in Nederland gebruikelijk om actieve longtuberculose gedurende 9 maanden te behandelen. Het recidiefpercentage bedraagt 2,5. Verkorting van de behandelduur leidt ongetwijfeld tot een verbetering van de therapietrouw. Een behandelduur van 6 maanden lijkt ook in Nederland mogelijk, mits tenminste wordt begonnen met een combinatie van rifampicine, isoniazide en pyrazinamide, er geen initiële resistentie bestaat, een goede therapietrouw wordt verwacht en de geneesmiddelen goed geresorbeerd worden en kunnen penetreren naar de infectiehaarden. De behandeling zal geëvalueerd moeten worden en het recidiefpercentage mag niet boven de huidige 2,5 uitkomen. Een behandeling korter dan 6 maanden, geheel onafhankelijk van de gekozen combinatie, blijkt tot onacceptabele resultaten te leiden.

De breedte van de combinatie is minder van belang voor de bactericide, maar is vooral van belang voor de steriliserende werking. Men moet altijd beginnen met meer dan 3 middelen als er initiële resistentie wordt vermoed of als verwacht wordt dat de patiënt zich aan de behandeling zou kunnen onttrekken. (De kans op een recidief bij een te vroeg afgebroken behandeling wordt kleiner naarmate de initiële combinatie breder is.) Thans is meer dan 50 van de in Nederland gediagnosticeerde patiënten afkomstig uit het buitenland, voor een groot deel uit landen waar resistente stammen veel voorkomen. Het is noodzakelijk bij deze patiënten te beginnen met minstens 4 middelen, waarbij ethambutol aan de 3 reeds genoemde kan worden toegevoegd. Bij het vermoeden van multiresistentie, dat wil zeggen resistentie tegen tenminste isoniazide en rifampicine, moet altijd met 5 middelen worden begonnen, waarbij van 2 middelen verwacht mag worden dat de patiënt daarmee nog niet eerder is behandeld.1

CONCLUSIE

De behandeling van ongecompliceerde longtuberculose kan in Nederland bekort worden tot 6 maanden, mits aan een aantal voorwaarden kan worden voldaan: de bacterie moet goed gevoelig zijn, de combinatie van tuberculostatica moet in ieder geval in eerste instantie isoniazide, rifampicine en pyrazinamide bevatten, de patiënt heeft geen resorptiestoornissen, en het ligt in de verwachting dat de patiënt de voorschriften zal volgen. Als aan deze voorwaarden wordt voldaan, zou de intensieve fase van de behandeling beperkt kunnen blijven tot de 3 genoemde tuberculostatica. Omdat echter bij het merendeel van de patiënten bij het begin van de behandeling het resistentiepatroon niet bekend is, luidt het advies altijd met 4 middelen te beginnen. Dit geldt voor zowel Nederlanders als niet-Nederlanders. Bij de laatsten moet men altijd op resistentie bedacht zijn. Bij het vermoeden van multiresistentie dient men te beginnen met 5 middelen. Voorts wordt geadviseerd de intensieve fase pas te beëindigen als het resistentiepatroon van de bacterie bekend is. Het uitblijven van sputumconversie na 2 maanden behandeling is aanleiding voor het opnieuw inzetten van sputum voor kweek en resistentiebepaling. Als de bacterie goed gevoelig blijkt en de behandeling zonder problemen verloopt, kan deze na 6 maanden worden gestaakt. Het is verstandig bij het afsluiten van de behandeling nogmaals een sputumkweek in te zetten.

Een verkorting van de behandelduur van longtuberculose tot 6 maanden is dus mogelijk, mits de behandeling met minstens 4 middelen wordt begonnen. Overigens wordt het succes van de behandeling niet alleen bepaald door de duur en de combinatie van de chemotherapie. Arts, sociaal-verpleegkundige en patiënt hebben daarin onmiskenbaar ieder hun eigen aandeel.

Ik dank mw.C.S.B.Lambregts-van Weezenbeek, arts tuberculosebestrijding, voor haar commentaar op een eerdere versie van dit artikel.

Literatuur

  1. Commissie Multiresistente Tuberculose. Richtlijnen metbetrekking tot de behandeling en preventie van multiresistente tuberculose inNederland. Den Haag: KNCV, 1993.

  2. Loenhout-Rooyackers J van, Veen J, Verbeek ALM. Verkortingvan de therapieduur bij patiënten met longtuberculose van 9 naar 6maanden verdedigbaar op grond van gepubliceerde gegevens.Ned Tijdschr Geneeskd1996;140:2181-7.

  3. Broekmans JF, Herwaarden CLA van. De behandeling vanlongtuberculose: korter en krachtiger.Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:2160-3.

  4. Mitchison DA. Mechanisms of drug action in short-coursechemotherapy. Bull Int Union Tuberc 1985;60:34-7.

  5. Grosset JH. Present status of chemotherapy fortuberculosis review. Rev Infect Dis 1989;11 Suppl2:S347-52.

  6. Jindani A, Aber VR, Edwards EA, Mitchison DA. The earlybactericidal activity of drugs in patients with pulmonary tuberculosis. AmRev Respir Dis 1980;121:939-49.

  7. British Thoracic Association. A controlled trial of sixmonths chemotherapy in pulmonary tuberculosis. First report: results duringchemotherapy. Br J Dis Chest 1981;75:141-53.

  8. Medical Research Council. Tuberculosis Chemotherapy TrialsCommittee. Long term chemotherapy in the treatment of chronic pulmonarytuberculosis with cavitation. Tubercle 1962;43:201-67.

  9. Tripathy SP, Menon NK, Mitchison DA, Narayana ASL,Somasundaram PA, Stott H, et al. Response to treatment with isoniazid plusPAS of tuberculous patients with primary isoniazid resistance. Tubercle1969;50:257-68.

  10. Snider jr DE, Long MW, Cross FS, Farer LS. Six-monthsisoniazidrifampin therapy for pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis1984;129:573-9.

  11. Chaulet P. Comparison of a 6-month chemotherapy and a12-month chemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculosis in AlgerianSahara. Cooperative study by an Algerian work team and the British MedicalResearch Council. Bull Int Union Tuberc 1985;60:31-3.

  12. Fox W. Short-course chemotherapy of pulmonarytuberculosis and several problems concerning its use, especially in India.Bull Int Union Tuberc 1985;60:44-54.

  13. Singapore Tuberculosis ServiceBritish MedicalResearch Council. Clinical trial of six-month and four-month regimens ofchemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculosis: the results up to 30months. Tubercle 1981;62:95-102.

  14. American Thoracic Society. Guidelines for short-coursetuberculosis therapy. Am Rev Respir Dis 1980;151:611-4.

  15. Medical Research Council Investigations. Streptomycintreatment of pulmonary tuberculosis. BMJ 1948;ii:769-82.

  16. Selkon JB, Devadatta S, Kulkarni KG, Mitchison DA,Narayana ASL, Nair CN, et al. The emergence of isoniazid-resistant culturesin patients with pulmonary tuberculosis during treatment with isoniazid aloneor isoniazid plus PAS. Bull WHO 1964;31:273-94.

  17. Mitchison DA, Nunn AJ. Influence of initial drugresistance on the response to short-course chemotherapy of pulmonarytuberculosis. Am Rev Respir Dis 1986;133:423-30.

  18. Babu Swai O, Aluoch JA, Githui WA, Thiong'o R,Edwards EA, Darbyshire JH, et al. Controlled clinical trial of a regimen oftwo durations for the treatment of isoniazid resistant pulmonarytuberculosis. Tubercle 1988;69:5-14.

  19. Mitchison DA. Drug resistance in mycobacteria. Br MedBull 1984; 40:84-90.

  20. Toman K. Tuberculosis casefinding and chemotherapy.Questions and answers. Geneva: World Health Organization, 1979.

  21. Dutt AK, Jones L, Stead WW. Short-course chemotherapy oftuberculosis with largely twice-weekly isoniazid-rifampin. Chest 1979;75:441-7.

  22. Patel KB, Belmonte R, Crowe HM. Drug malabsorption andresistant tuberculosis in HIV-infected patients. N Engl J Med 1995;332:336-7.

  23. Mitchison DA. Response of patients with initial drugresistance to short-course chemotherapy. Bull Int Union Tuberc1985;60:38-9.

  24. Dutt AK, Moers D, Stead WW. Smear- and culture-negativepulmonary tuberculosis: four-month short-course chemotherapy. Am Rev RespirDis 1989;139:867-70.

  25. Uplekar MW, Rangan S. Private doctors and tuberculosiscontrol in India. Tubercle Lung Dis 1993;74:332-7.