Klinisch geneesmiddelenonderzoek bij acuut beslissingsonbekwame patiënten in de neurologie en de neurochirurgie; implicaties van nieuwe Europese regelgeving

Na een lange periode van voorbereiding (1991-2001) is op 4 april 2001 een Europese richtlijn vastgesteld voor klinische geneesmiddelentrials, de ‘European directive on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the member states relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (2001/20/EC)’.1 Deze richtlijn is van belang voor harmonisatie van de regelgeving ter bescherming van proefpersonen bij de uitvoering van geneesmiddelenonderzoek binnen de lidstaten van de Europese Unie (EU). Onlangs besprak Cohen de richtlijn in dit tijdschrift.2

De lidstaten dienden vóór 1 mei 2003 de wetten, regels en administratieve bepalingen die noodzakelijk zijn om de richtlijn na te leven, aan te nemen en te publiceren. Uiterlijk 1 mei 2004 moet de aangepaste implementatiewetgeving in werking zijn getreden. In Nederland is op 27 februari 2003 een voorstel tot wijziging van de Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met Mensen (WMO) ingediend, met als doel de richtlijn 2001/20/EC te implementeren. Het wijzigingsvoorstel laat de bestaande WMO grotendeels intact en voegt een nieuwe paragraaf (5a) toe met aanvullende regels voor wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen. Hoe de andere Europese lidstaten de richtlijn zullen implementeren is vooralsnog onduidelijk.

Als belangrijk aspect noemt de richtlijn de bescherming van minderjarigen en beslissingsonbekwamen. In dit artikel bespreken wij ethische aandachtspunten van therapeutische fase-III-trials bij acuut beslissingsonbekwame patiënten. Ook analyseren wij in hoeverre de richtlijn in de toekomst belemmerend dan wel faciliterend kan werken.

spoedeisend onderzoek in de neurologie en neurochirurgie

Er bestaat binnen de neurologie en neurochirurgie behoefte aan onderzoek naar effectiviteit en veiligheid van medicamenten bij ernstige, acute cerebrale aandoeningen zoals hersenbloeding, herseninfarct, subarachnoïdale bloeding, traumatisch schedel-hersenletsel, meningitis en encefalitis, met als doelstelling het voorkomen van secundaire schade. Dit betreft derhalve therapeutisch onderzoek en aangezien bij deze aandoeningen vaak acute interventie en vroegtijdige behandeling gewenst zijn, is dergelijk onderzoek samen te vatten onder de noemer ‘spoedeisend onderzoek’. Dit wordt gedefinieerd als onderzoek dat gestart wordt binnen de eerste uren na het ontstaan van een acute, meestal onverwachte aandoening. Een specifiek kenmerk van spoedeisend onderzoek bij patiënten met acute cerebrale aandoeningen is dat het onderzoek betreft bij acuut en meestal volledig beslissingsonbekwame patiënten. Deze patiënten krijgen altijd een veelal zeer intensieve standaardbehandeling en kunnen daarnaast gerandomiseerd worden in de studiegroep of de placebogroep.

toestemming voor deelname

Patiënten met een verlaagd bewustzijn ten gevolge van een acute cerebrale aandoening zijn direct en vaak voor langere tijd volledig beslissingsonbekwaam. Ook bij patiënten met acute cerebrale aandoeningen doch zonder verlaagd bewustzijn kan soms aan de beslissingsbekwaamheid getwijfeld worden. Dit geldt bijvoorbeeld voor patiënten met een licht schedel-hersenletsel met nog voortdurende posttraumatische amnesie, en voor patiënten met een globale afasie of anosognosie ten gevolge van een herseninfarct. Soms kan het voor de patiënt en diens vertegenwoordigers onduidelijk zijn dat er sprake is van beslissingsonbekwaamheid.

Toestemming door een wettelijke vertegenwoordiger van de patiënt

Van acuut beslissingsonbekwame patiënten kan niet rechtstreeks toestemming in de vorm van ‘informed consent’ voor deelname aan een trial worden verkregen, en toestemming voor participatie zou daarom vrijwel altijd door een derde partij gegeven moeten worden. In de meeste Europese landen betekent dit toestemming door een wettelijke vertegenwoordiger of een wettelijk geaccepteerd vertegenwoordiger zoals een naast familielid (‘proxy consent’).

De preklinische en klinische acute opvang van de patiënten en het verkrijgen van toestemming vergen tijd, en de vraag is of vertegenwoordigers of familieleden op tijd aanwezig kunnen zijn om binnen de voor de studie gestelde tijdslimiet – meestal een aantal uren – toestemming te verlenen. Na aankomst moeten familieleden eerst worden opgevangen en moet hen het trieste nieuws van de ernstige en acute aandoening van hun familielid worden meegedeeld. Pas daarna kan informatie worden verstrekt en toestemming gevraagd worden voor deelname aan de studie.

Naar ons oordeel kan in een dergelijke situatie bovendien getwijfeld worden aan de validiteit, kwaliteit en ethische aanvaardbaarheid van de toestemming door naasten. Hierover bestaat in spoedeisende situaties bij volwassenen niet veel ervaring, maar een recent onderzoek aangaande een dergelijke toestemming voor spoedeisend onderzoek in de neonatologie is verontrustend. De onderzoekers vergeleken de toestemmingsprocedure in spoedeisend onderzoek met die in niet-spoedeisend onderzoek. Van de ouders in de eerstgenoemde groep die werden benaderd had 50 problemen met de toestemmingsvraag, terwijl dit in de laatstgenoemde groep 14 was. Problemen ten aanzien van het begrijpen van de verstrekte informatie bestonden bij 57 van de ouders in de eerste groep versus 16 in de laatste groep. Van de ondervraagde artsen in de spoedeisende groep meldde 74 zorgen over de kwaliteit van het toestemmingsproces.3 Het is aannemelijk dat een soortgelijke uitkomst te verwachten is bij onderzoek met betrekking tot de toestemming door een vertegenwoordiger bij volwassenen. Van praktisch belang is de korte therapeutische tijdslimiet. Uit dierproeven blijkt dat neuroprotectieve stoffen werkzaam zijn als ze voor of kort na de aandoening worden toegediend, met een therapeutische tijdslimiet van enkele uren. In hoeverre dit te extrapoleren valt naar klinische fase-III-studies bij mensen is nog onduidelijk. Het streven is om deze tijd ook bij studies met mensen zo kort mogelijk te houden.

In sommige Europese lidstaten (bijvoorbeeld Duitsland, Oostenrijk) kan de ‘derde partij’ die toestemming geeft een onafhankelijke arts zijn.

Toestemming achteraf

Een derde mogelijkheid om snel na het ontstaan van een acute aandoening te starten met een spoedeisend onderzoek is door gebruik te maken van het ‘waiver of consent’ onder de zogenaamde ‘uitzondering om spoedeisendheid’. Hierbij wordt de patiënt door de onderzoeker gerandomiseerd in de studie zonder dat de patiënt of diens vertegenwoordiger toestemming heeft gegeven voor deelname. Later, als de patiënt weer beslissingsbekwaam is of als zorgvuldige informatieverstrekking aan naasten mogelijk is, wordt alsnog toestemming voor deelname aan het vervolg van de studie gevraagd. Deze vorm wordt nog toegestaan in sommige EU-lidstaten, en wordt in de VS sinds 1996 toegepast.4

In Nederland kon therapeutisch spoedeisend onderzoek bij beslissingsonbekwame patiënten zonder expliciete toestemming onder de WMO (art. 6.2) plaatsvinden: ‘Indien het wetenschappelijk onderzoek alleen kan worden uitgevoerd in noodsituaties waarin de ingevolge het eerste lid vereiste toestemming niet kan worden gegeven, en ten goede kan komen aan de persoon die in de noodsituatie verkeert, kunnen handelingen ter uitvoering er van plaatsvinden zonder die toestemming zolang de omstandigheden die de verhindering van het geven van toestemming vormt zich voordoet’. Deze bepaling is in overeenstemming met de regels van de ‘International conference on harmonisation – good clinical practice’ (ICH-GCP), die spoedeisend onderzoek met toestemming achteraf mogelijk maakt indien dat is goedgekeurd door een medisch-ethische toetsingscommissie.

risico- en voordeelafweging

Tot 1 augustus 2001 viel al het placebogecontroleerde onderzoek bij beslissingsonbekwame volwassen patiënten in Nederland onder niet-therapeutisch onderzoek, en was het onderhevig aan toetsing door de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Sinds 1 augustus 2001 is dit niet meer het geval en kan geblindeerd placebogecontroleerd fase-III-onderzoek bij volwassen beslissingsonbekwame patiënten als therapeutisch worden beschouwd. Uitgangspunten bij therapeutisch farmacologisch fase-III-onderzoek zijn substantiële onzekerheid over effect, bijwerkingen en de balans tussen beide, alsmede de intentie om risico's en belasting te beperken en schade te voorkomen.

Doorgaans wordt voor onderzoek bij beslissingsonbekwame patiënten gesteld dat zij een direct individueel voordeel moeten kunnen ervaren, dat de nadelen in ieder geval niet zwaarder mogen wegen dan of in balans moeten zijn met de voordelen, of dat de nadelen/risico’s redelijk of minimaal moeten zijn. Klinisch farmacologisch onderzoek wordt niet vanuit dezelfde intentie uitgevoerd als standaard medische behandeling. De intentie van standaardbehandeling is primair gericht op het weldoen aan de patiënt. De intentie van de onderzoeker, ook bij therapeutisch fase-III-onderzoek, is niet primair gericht op het weldoen aan de individuele patiënt, maar op het verkrijgen van generaliseerbare kennis over de veiligheid en effectiviteit van een geneesmiddel met de uiteindelijke bedoeling om toekomstige patiënten met de onderzochte aandoening beter te kunnen behandelen.

Uiteraard moeten de risico's voor de individuele patiënt zo klein mogelijk en de vooruitzichten op individueel voordeel zo groot mogelijk zijn. Patiënten in de placebogroep kunnen nooit direct voordeel van een experimentele behandeling ervaren en bij patiënten in de behandelgroep kunnen zich, zo leert de ervaring, soms ernstige bijwerkingen of onverwachte gebeurtenissen voordoen.5 In het laatste geval zijn de patiënten in de placebogroep dan beter af. Desalniettemin wordt in Nederland geblindeerd placebogecontroleerd farmacologisch onderzoek als therapeutisch onderzoek gedefinieerd, omdat voor alle proefpersonen de kans op het therapeutisch effect aanwezig is (commissie-Meijers, 1995).

Het kunnen behalen van individueel voordeel voor de patiënt bij deelname aan de studie is in de acute neurologie en neurochirurgie twijfelachtig. Tot nu toe heeft geen enkele gerandomiseerde, gecontroleerde klinische therapeutische fase-III-trial met neuroprotectieve stoffen binnen de neurotraumatologie een statistisch significante verbetering in de uitkomst laten zien.6 Datzelfde geldt voor ruim 50 neuroprotectieve stoffen in ruim 100 gerandomiseerde klinische therapeutische trials in het onderzoeksveld van het herseninfarct.7

Risico en belasting van additionele onderzoeken die in het kader van de studie worden uitgevoerd, zijn meestal goed in te schatten. Moeilijker ligt het ten aanzien van eventuele bijwerkingen van de experimentele behandeling. Acute cerebrale aandoeningen zijn complexe ziektebeelden, waarbij direct aan het ziektebeeld verbonden complicaties frequent optreden. Prospectieve inschatting van aan de behandeling gerelateerde risico's en voordelen bij patiënten met acute cerebrale aandoeningen is moeilijk. Van krachtige en potentieel effectieve neuroprotectieve middelen mag verwacht worden dat zich in de praktijk bijwerkingen voordoen. Bijwerkingen zoals sedatieve effecten kunnen bij oudere, heldere patiënten misschien ernstig zijn, maar zijn minder relevant of misschien zelfs wel van voordeel bij patiënten die als onderdeel van de standaardbehandeling kunstmatig beademd worden op de Intensive Care. Sommige behandelingen kunnen voor de groep als geheel misschien effectief zijn, maar voor het individu risico inhouden. In ieder geval dienen voldoende voorzorgen genomen te worden om eventuele bijwerkingen tijdig te onderkennen en adequaat te behandelen.

Wij onderschrijven het belang van extra bescherming van beslissingsonbekwame patiënten in trialverband. Daarom pleiten wij voor een strenge toetsing van de onderzoeksopzet en de onderzoeksorganisatie, in Nederland door de CCMO, en zien wij een belangrijke taak voor een onafhankelijke commissie die de data en de veiligheid bewaakt.

praktische implicaties

Uitgangspunt in de richtlijn 2001/20/EC is dat beslissingsonbekwame patiënten extra bescherming verdienen bij deelname aan klinisch onderzoek. Er wordt in de richtlijn geen onderscheid gemaakt tussen acuut beslissingsonbekwame patiënten in spoedeisende situaties en chronisch beslissingsonbekwame patiënten ten gevolge van bijvoorbeeld een verstandelijke handicap of een psychiatrische aandoening. Over dit laatste hebben meerdere auteurs en werkgroepen, waaronder de European Society of Intensive Care, in de afgelopen twee jaar in de medische en juridische literatuur hun zorgen geuit.8-18 Wij onderschrijven het belang van extra bescherming van beslissingsonbekwame patiënten, maar zijn tevens van mening dat het wenselijk is om een strikt onderscheid te maken tussen beslissingsonbekwame patiënten ten gevolge van acute cerebrale aandoeningen en chronisch beslissingsonbekwame patiënten ten gevolge van een verstandelijke handicap of psychiatrische aandoeningen. Met name de omstandigheden voor het verkrijgen van toestemming en de therapeutische tijdspanne zijn sterk verschillend en zouden bepalend moeten zijn voor een andere behandeling in regelgeving.

In de richtlijn (art. 5e) en het wijzigingsvoorstel WMO (art. 13f,a) wordt gesteld dat een klinische trial met beslissingsonbekwame patiënten toegestaan is als deze gegevens bevestigt die zijn verkregen in klinische trials met beslissingsbekwame patiënten of andere onderzoeksmethoden. Wij achten dit niet direct relevant voor spoedeisend onderzoek bij patiënten met acute cerebrale aandoeningen, omdat de daarbij optredende secundaire pathofysiologische processen zich niet of in veel geringere mate voordoen bij minder ernstig aangedane patiënten. Wel kan gesteld worden dat er voldoende pathofysiologisch bewijsmateriaal of een voldoende hoeveelheid resultaten van experimenteel onderzoek ter beschikking moet staan om de studie te rechtvaardigen.

Toestemming voor deelname

In artikel 5 van de richtlijn wordt klinisch onderzoek bij beslissingsonbekwame patiënten geregeld. De richtlijn stelt dat deelname van een beslissingsonbekwame patiënt aan een studie alleen mogelijk is wanneer een vertegenwoordiger van de patiënt vooraf toestemming heeft gegeven. Deze toestemming dient dan de veronderstelde beslissing van de patiënt weer te geven. Dit is voor Nederland in het wijzigingsvoorstel geïmplementeerd door toevoeging van een nieuw lid aan artikel 6 van de WMO. De richtlijn en het wijzigingsvoorstel kennen dus een strikte vertegenwoordigingsregeling en voorzien niet in de mogelijkheid van toestemming achteraf. Daarentegen is artikel 6.2 van de WMO (nu art. 6.3), dat daar wel in voorziet, voor spoedeisende situaties blijven staan. Toestaan van spoedeisend onderzoek met toestemming achteraf lijkt ons echter in tegenspraak met hetgeen in de richtlijn en het wijzigingsvoorstel WMO wordt gesteld.

In artikel 3b van de richtlijn wordt de toestemming en het geven van informatie verder geregeld. De patiënt of diens vertegenwoordiger moet van tevoren informatie krijgen over het doel van het onderzoek, de risico's van toediening van het middel en de omstandigheden waaronder het onderzoek wordt uitgevoerd. Schriftelijke toestemming wordt vereist. Het gevolg hiervan lijkt te zijn dat na implementatie van de daaruit voortvloeiende wetgeving in de EU, spoedeisend onderzoek met toestemming achteraf niet (meer) mogelijk zal zijn.

Bij oppervlakkige beschouwing lijkt de wens tot het verkrijgen van schriftelijke toestemming van de vertegenwoordiger van de patiënt, nadat die is geïnformeerd, ethisch juist vanuit het perspectief van extra bescherming van de proefpersoon. Wij plaatsen echter onze vraagtekens bij de waarde, validiteit en ethische aanvaardbaarheid van toestemming die is verleend door familieleden onder uiterst stressvolle en emotionele, en voor de patiënt en familie onzekere omstandigheden.

Bij patiënten met acute cerebrale aandoeningen gelden bijzondere ethische overwegingen. Is bijvoorbeeld verlaging van de sterftekans ten koste van een toegenomen aantal overlevenden met ernstige neurologische restverschijnselen een voordeel te noemen? Nadere definities van voordelen en risico's specifiek geldend voor spoedeisend onderzoek in de acute neurologie en neurochirurgie verdienen naar ons oordeel aanbeveling.

Afweging van risico's en voordelen

De richtlijn (art. 5f) en het wijzigingsvoorstel WMO (art. 13f,b) stellen dat in het onderzoeksvoorstel het risico en de mate van belasting specifiek moeten worden gedefinieerd en permanent moeten worden gecontroleerd. Binnen de acute neurologie en neurochirurgie is dit slechts ten dele mogelijk. De richtlijn (art. 5i) en het wijzigingsvoorstel WMO (art. 13f,e) stellen verder dat de redelijke verwachting dient te bestaan dat de voordelen van toediening van het te onderzoeken geneesmiddel voor de patiënt in kwestie opwegen tegen de risico's of dat er in het geheel geen risico aan verbonden is. Hoewel dit gezien de ervaring in de acute neurologie en neurochirurgie veelal onduidelijk is, kan men over het algemeen uitgaan van de veronderstelling dat die verwachting bij het starten van een therapeutische fase-III-trial bestaat.

Medisch-ethische toetsingscommissie

Verder moet de medisch-ethische toetsingscommissie die over de trial oordeelt expertise hebben op het gebied van de desbetreffende ziekte en populatie, of advies inwinnen inzake de klinische, ethische en psychosociale aspecten (art. 5g richtlijn, art. 13f,c wijzigingsvoorstel). Deze eis pleit voor centralisatie, en wij zijn van mening dat hier het beste aan voldaan kan worden door de beoordeling van therapeutisch onderzoek in situaties van spoedeisend onderzoek bij acuut beslissingsonbekwame patiënten weer onder te brengen bij de CCMO.

Andere internationale richtlijnen

Andere internationale richtlijnen en richtsnoeren geven meer ruimte voor spoedeisend onderzoek bij beslissingsonbekwame patiënten. In de ‘Convention on human rights and biomedicine’ van de Council of Europe (Oviedo, 4 april 1997) en het ‘Draft additional protocol’ (2001) wordt spoedeisend onderzoek met toestemming achteraf toegestaan en ook onderzoek waarbij de individuele patiënt geen direct voordeel heeft, maar dat gericht is op de vergroting van wetenschappelijke kennis (mits er een minimaal risico of een minimale belasting is voor de patiënt). Ook in het internationale richtsnoer voor ‘good clinical practice’ wordt onderzoek met toestemming achteraf toegestaan met inachtneming van voorwaarden en overeenkomstig relevante wettelijke vereisten. In de ‘World Medical Association declaration of Helsinki’ (Edinburgh, oktober 2000) wordt de mogelijkheid gegeven om research te verrichten bij beslissingsonbekwame patiënten als het welzijn van de groep kan worden verbeterd (principe 24). Verder wordt in de declaratie van Helsinki aangegeven dat research bij beslissingsonbekwame patiënten mogelijk moet zijn zonder consent, als de onmogelijkheid om toestemming te verkrijgen een kenmerkend onderdeel vormt van de ziekte of aandoening waarbij onderzoek wordt gedaan (principe 26).

besluit

Hoewel de richtlijn voortkomt uit een loffelijk streven naar harmonisatie van klinisch onderzoek binnen de EU-lidstaten, zijn wij bevreesd voor een wellicht onbedoelde remmende werking op spoedeisend onderzoek bij patiënten met acute cerebrale aandoeningen. Dit onbedoelde negatieve effect is strijdig met het ethisch belang van het verrichten van goed wetenschappelijk onderzoek ter verbetering van behandelingsresultaten. Bovendien kan het leiden tot een ernstige wetenschappelijke achterstand op dit gebied in vergelijking met de landen buiten Europa.

Wij stellen het volgende voor ten aanzien van spoedeisend onderzoek bij acuut beslissingsonbekwame patiënten:

- De CCMO toetst al het therapeutisch spoedeisend onderzoek.

- Bij goed georganiseerde trials is er een onafhankelijke commissie die de data en de veiligheid bewaakt en die geen financiële belangenverstrengeling heeft met de sponsor van het onderzoek.

- Een onafhankelijk arts krijgt de status van wettelijk vertegenwoordiger ten behoeve van aspecten van eventuele trialdeelname.

- Toestemming van de eigenlijke vertegenwoordiger van de patiënt (bijvoorbeeld een familielid) wordt verkregen binnen 24 uur na inclusie.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.