Hormonale aspecten van normale en gestoorde spermatogenese

Klinische praktijk
B.C.J.M. Fauser
R. Rolland
J.M.J. Dony
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1987;131:486-9
Download PDF

Inleiding

Ondanks toegenomen kennis van de hormonale mechanismen die de menselijke voortplanting reguleren, laat het inzicht in het ontstaan van verminderde mannelijke vruchtbaarheid nog veel te wensen over.1 In schril contrast met de situatie bij de vrouw komen duidelijk hormonale afwijkingen als oorzaak van een gestoorde spermatogenese zelden voor.

Idiopathische oligozoöspermie wordt gedefinieerd als een verminderde zaadkwaliteit (verlaagd aantal spermatozoa) zonder dat bij anamnese of onderzoek duidelijk andere afwijkingen gevonden kunnen worden.2 Een eenmalige bepaling in perifeer bloed van het gehalte aan luteïniserend hormoon (LH), dat de testiculaire androgeenproduktie stimuleert, en van gehalte aan testosteron (T), – als het meest belangrijke testiculaire androgeen – laat in deze groep in het algemeen geen afwijkingen zien,3 hoewel sommigen melding maken van een licht verhoogd LH en een licht verlaagd T-gehalte.45 Aan een verhoogde spiegel van follikelstimulerend hormoon (FSH) wordt in het algemeen een belangrijke prognostische betekenis toegekend, aangezien dit wijst op een ernstige en onbehandelbare beschadiging van het zaadvormend epitheel.35 Vooral voor LH geldt dat een eenmalige bepaling slechts een beperkte betekenis heeft en onvoldoende gevoelig is om geringe hormonale veranderingen te kunnen aantonen of uitsluiten. Dit berust op het feit dat gonadotrope hormonen – vooral LH – stootsgewijze door de hypofyse worden afgegeven.6 Het is niet goed onderzocht of het hormonale profiel, op meerdere tijdstippen gemeten,7 bij mannen met een idiopathische oligozoöspermie verschilt van dat van een controlegroep. Bovendien doet zich de vraag voor in hoeverre hormoonspiegels in perifeer bloed representatief zijn voor het hormonale milieu in de testis zelf. Een abnormale functie van de Leydigcellen blijkt gepaard te gaan met normale LH- en T-spiegels in het serum.8 Bepaling van hormoonspiegels in de vena spermatica of in testisweefsel zelf zal hieromtrent mogelijk meer informatie verschaffen. Tot nu toe hebben hormoonbepalingen in semenplasma helaas weinig bruikbare resultaten opgeleverd.

Recent onderzoek bij de mens steunt de hypothese dat bij de zogenaamde idiopathisch gestoorde spermatogenese niet alleen de zaadvorming in de tubuli seminiferi gestoord is, maar dat de intertubulaire produktie van steroïden door de Leydigcellen eveneens gestoord kan zijn.9-11 Een omschrijving van hormonale veranderingen die mogelijk samengaan met een verminderde vruchtbaarheid dient voorafgegaan te worden door een nauwkeurige inventarisatie van de wijze waarop hypothalamus, hypofyse en functie van de testis onder normale omstandigheden worden gereguleerd.

De hypothalamus-hypofyse-as

De afgifte van gonadotrope hormonen door de hypofyse wordt gestimuleerd door het luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH). Dit decapeptide wordt stootsgewijze door de hypothalamus aan de portale circulatie van de hypofyse afgegeven. De intermitterende blootstelling van hypofysereceptoren aan het LH-RH is essentieel voor een optimale synthese en afgifte van zowel LH als FSH. Een toename van de gevoeligheid van de gonadotrope cellen voor achtereenvolgende stimuli (‘priming effect’) ligt hieraan ten grondslag.12 De produktie van LH en FSH vindt plaats in hetzelfde histochemisch celtype. Thans geldt pulserende LH-RH-toediening als een doeltreffende behandeling voor de inductie van ovulatie en spermatogenese bij resp. vrouwen en mannen met verlaagde hypofysaire afgifte van gonadotrope hormonen.13

De zeer korte halfwaardetijd van het LH-RH te zamen met de grote verdunningsfactor van de portale naar de perifere circulatie, maakt dat de LH-RH-concentraties in het bloed onmeetbaar laag zijn. De bestudering van het patroon van endogene LH-RH-afgifte bij de mens wordt hierdoor bemoeilijkt. Als gevolg van de discontinue hypofysestimulering worden ook de gonadotrope hormonen stootsgewijze afgegeven. Door de patronen van gonadotropinesecretie in het bloed nauwkeurig te karakteriseren kan ook bij de mens indirect inzicht verkregen worden in de pulserende afgifte van LH-RH door de hypothalamus.6

Steroïden uit de testis beïnvloeden zowel de LH-RH-afgifte van de hypothalamus als de gevoeligheid van de hypofyse voor LH-RH-stimulering.14 Deze terugkoppeling is bij de man uitsluitend of overwegend negatief van aard. Estradiol (E2) speelt hierbij een belangrijkere rol dan T. Voorts is er sprake van een selectieve remming van de FSH-afgifte van de hypofyse door het, eveneens uit de testis afkomstige, inhibine. Binnenkort zullen hieromtrent meer gegevens beschikbaar komen, aangezien de structuur van dit polypeptide zeer onlangs is gedetermineerd.15

De hypofyse-testis-as

De testis is opgebouwd uit 2 compartimenten: het interstitiële compartiment, dat behalve bindweefsel, bloeden lymfevaten ook de hormoon producerende Leydigcellen bevat en het spermatogenetische compartiment, dat de tubuli seminiferi bevat. Het epitheel van de tubuli bestaat uit kiemcellen – waaruit de spermatozoa ontstaan – en Sertolicellen, die onderling in zeer nauw contact met elkaar staan.

De stimulerende invloed van gonadotrope hormonen is noodzakelijk voor de produktie van androgene stoffen en spermatogenese in de testis (figuur). FSH bindt zich aan Sertolicellen en stimuleert onder meer de synthese van eiwitten, waarvan het inhibine en het androgeen bindende proteïne (ABP) de belangrijkste zijn. De Sertolicellen voeden tevens de kiemcellen onder meer door de produktie van lactaat en pyruvaat. LH stimuleert de T-synthese in de Leydigcellen.

De synthese van androgenen bij de mens lijkt vooral via omzetting van cholesterol tot T, via pregnenolon en 17-hydroxypregnenolon, te verlopen.16 Slechts een zeer klein deel van het circulerende T is biologisch actief, gezien de binding aan transporteiwit. Het effect van LH wordt versterkt door zowel prolactine als FSH. Aangenomen wordt dat het ABP zorg draagt voor het transport van T vanuit liet interstitiële naar het intratubulaire compartiment en aldaar een hoge (100-voudige) T-concentratie bewerkstelligt. Deze hoge T-concentratie is noodzakelijk voor het in stand houden van spermatogenese.17 De kennis omtrent de wijze waarop androgenen het kiemepitheel en het proces van spermatogenese beïnvloeden is nog zeer gebrekkig.

Lang werd gedacht dat de produktie van androgenen in de Leydigcellen uitsluitend onder invloed stond van het hypofysaire LH. Er blijken echter in de testis ook lokale controlemechanismen te bestaan. Lokale factoren bepalen hierbij in belangrijke mate de gevoeligheid van de ‘doelcellen’ in de testis voor gonadotrope stimulering. Tevens lijkt er een interactie te bestaan tussen Leydig- en Sertolicellen onderling. Zo modificeert het E2 (waarschijnlijk in de Sertolicellen gevormd door aromatisering van T) de T-synthese in de Leydigcellen. Een stijging van de intratesticulaire E2-concentratie resulteert in een verminderde T-synthese door een blokkade van het C17-20-lyase-enzym. Hierdoor stijgt de T-precursor 17-hydroxyprogesteron (17-OHP).18 Op deze wijze heeft de Leydigcel indirect controle op zijn eigen activiteit.

Voorts werd bij dieren een LH-RH-achtige stof in de testis waargenomen die eveneens de Leydigcelrespons op LH-stimulering beïnvloedt.1920 Het is nog onduidelijk of hier sprake is van een beïnvloeding van de LH-receptoren of eveneens van een enzymblokkade. Er zijn aanwijzingen dat ook de produktie van deze LH-RH-achtige stof plaatsvindt in de Sertolicellen.

Men kan slechts speculeren over de betekenis van deze waarnemingen voor het functioneren van de humane testis onder fysiologische en pathologische omstandigheden. Verder onderzoek is nodig om hierover definitieve uitspraken te kunnen doen. Het wordt echter steeds duidelijker dat de verschillende compartimenten in de testis als een functioneel geheel beschouwd moeten worden. De veronderstelling lijkt aannemelijk dat het evenwicht in de keten van biochemische gebeurtenissen gemakkelijk verstoord raakt en dat dit zich kan uiten in stoornissen in de spermatogenese. Deze hypothese zal aan de hand van enige klinische waarnemingen nader worden toegelicht.

Hormonale aspecten van idiopathische gestoorde spermatogenese

Bij ernstige afwijkingen in het tubuli-compartiment, zoals gezien worden bij het Sertolicel-‘only’-syndroom of bij het syndroom van Klinefelter, wordt een duidelijk verhoogde LH- en een verlaagde T-concentratie waargenomen. Ook bij mannen met idiopathische oligozoöspermie zijn aanwijzingen gevonden die erop wijzen dat de testisafwijkingen zich niet beperken tot de tubuli seminiferi alléén, maar dat hierbij ook de Leydigcellen betrokken zijn.5

Eén manier om de Leydigcelfunctie te onderzoeken, is het meten van T-spiegels in het perifere bloed. Onderzoeksresultaten bij mannen met idiopathische oligozoöspermie zijn niet eensluidend.145 Er lijkt echter een verminderde Leydigcelfunctie te bestaan die wordt gecompenseerd door een toename van LH-stimulering. Een tweede manier om de Leydigcelfunctie te evalueren, is het uitvoeren van humaan chorion-gonadotrofine(HCG)- of LH-RH-stimulatietests.411 Ook hier bestaat geen overeenstemming tussen de verschillende onderzoekers omtrent het al dan niet bestaan van een verminderde steroïdrespons.

Onderzoek van Dony et al. verleent steun aan de hypothese dat er een defect is in de androgeensynthese op het niveau van het C17-20-lyase-enzym, ondanks de afwezigheid van een duidelijke verandering in basale T-spiegels.11 Ook in testisweefsel zelf zijn afwijkingen gevonden die passen bij het bestaan van dit enzymdefect, met verlaagde intratesticulaire T-spiegels als gevolg.9 Veel wordt gespeculeerd over de mogelijke rol die het intratesticulair gevormde E2 speelt bij het ontstaan van dit enzymdefect. De centrale rol die E2 speelt bij een verminderde T-respons werd vooral benadrukt in experimenten waarin HCG in hoge dosis werd toegediend.21 Een betrouwbare indruk omtrent de hoogte van intratesticulaire E2-spiegels bij mannen met idiopathische oligozoöspermie bestaat nog niet. Meting van E2-spiegels in perifeer bloed is weinig zinvol aangezien deze stof grotendeels ontstaat door omzetting buiten de testis.

Een geheel andere benadering wordt gevolgd in onderzoek waarbij een verlaagde puls-frequentie van LH-RH-afgifte in de hypothalamus wordt verondersteld bij mannen met idiopathische oligozoöspermie en normale LH- en verhoogde FSH-spiegel in serum. Deze gedachte is gebaseerd op het klassieke onderzoek van Wildt et al. bij apen waarbij de hypofyse was verwijderd en waarbij een wijziging in de frequentie van pulserende LH-RH-toediening een verandering in het LHFSH-quotiënt tot gevolg had.22 In deze groep patiënten werd een toename van de intervallen tussen LH-pieken gemeten (‘slow pulsing oligospermia’).23 Herstel van de puls-frequentie (door stootsgewijze LH-RH-toediening) leidde in een kleine groep patiënten tot normaal worden van het hormonale profiel en verbetering van de spermakwaliteit.24 Onderzoek met grotere aantallen patiënten zal nog moeten aantonen dat het hier niet slechts gaat om een verandering in LH-RH-puls-frequentie op basis van een veranderde terugkoppeling door gonadale steroïden.

Conclusies

De algemeen erkende visie dat er een duidelijke scheiding bestaat tussen interstitiële hormoonproduktie en spermatogenese in de tubuli lijkt niet langer houdbaar. Leydigcellen, Sertolicellen en kiemepitheel vormen één functioneel geheel, waarbij een functieverandering in één van deze compartimenten zijn weerslag kan hebben op een ander compartiment. Deze veronderstelling wordt gesteund door enkele recente klinische bevindingen.8-11 Oriënterend hormonaal onderzoek, zoals thans wordt uitgevoerd, lijkt onvoldoende gevoelig om eventuele afwijkingen te kunnen aantonen. Vooralsnog lijkt, vanuit een klinisch oogpunt, bij infertiliteitsonderzoek van de man een bepaling van FSH uitsluitend zinvol bij ernstige oligo- of azoöspermie. Het bepalen van andere hormoonspiegels kan als regel achterwege gelaten worden.

Aandacht zal besteed dienen te worden aan het verkrijgen van een beter inzicht in het hormonaal milieu in de testis zelf. Dit kan in de toekomst mogelijk leiden tot de selectie van een groep mannen met idiopathische oligozoöspermnie die, op rationele gronden, voor hormonale behandeling in aanmerking komt.

Literatuur
  1. Franks S. Male reproductive endocrinology. Clin ObstetGynaecol 1980; 8: 549-69.

  2. Aafjes JH, Vijver JCM van der. 354 Mannen met verminderdevruchtbaarheid. Ned Tijdschr Geneeskd1976; 120: 865-73.

  3. Aafjes JH, Vijver JCM van der, Docter R, Schenck PE. Serumgonadotrophins, testosterone and spermatogenesis in subfertile men. ActaEndocrinol (Copenh) 1977; 86: 651-8.

  4. Glass AR, Vigersky RA. Leydig cell function in idiopathicoligospermia. Fertil Steril 1980; 34; 144-8.

  5. Wu F. Endocrinology of male infertility and fertility. In:Hargreave TB, ed. Male infertility. Berlin: Springer, 1983: 87-111.

  6. Santen RJ, Kulin HE. Evaluation of gonadotropins in men.In: Hafez ESE, ed. Techniques of human andrology. Amsterdam; Elsevier, 1977:251-63.

  7. Goldzieher JW, Dozier TS, Smith KD, Steinberger E.Improving diagnostic reliability of rapidly fluctuating plasma hormone levelsby optimized multiple-sampling techniques. J Clin Endocrinol Metab 1976; 43:824-30.

  8. Rodriguez-Rigau LJ. Endocrine evaluation of the infertilemale. In: Negro-Vilar A, ed. Male reproduction and fertility. New York: RavenPress, 1983: 257-63.

  9. Rodriguez-Rigau LJ, Weiss DB, Smith KD, Steinberger E.Suggestion of abnormal testicular steroidogenesis in some oligospermic men.Acta Endocrinol (Copenh) 1978; 87: 400-12.

  10. Steinberger E, Rodriguez-Rigau LJ, Weiss DB, Smith KD. Invitro testicular steroid metabolism and peripheral hormone levels ininfertile men. In: Steinberger A, Steinberger E, eds. Testicular development,structure, and function. New York: Raven Press, 1980: 147-57.

  11. Dony JMJ, Smals AGH, Rolland R, Fauser BCJM, Thomas CMG.Differential effect of luteinizing hormone-releasing hormone infusion ontesticular steroids in normal men and patients with idiopathic oligospermia.Fertil Steril 1984; 42: 274-80.

  12. Fauser BCJM, Rolland R, Dony JMJ, Doesburg WH, ThomasCMG. Pituitary gonadotropin responses to different modes and doses ofintravenous luteinizing hormone-releasing hormone administration in normalmen. Fertil Steril 1984; 41: 748-53.

  13. Smals AGH. De klinische betekenis van LHRH en zijnanalogen. Ned Tijdschr Geneeskd 1985;129: 15-20.

  14. Negro-Vilar A, DePaolo L. Monoaminergic and steroidalregulation of luteinizing hormone-releasing hormone release. In: Negro-VilarA, ed. Male reproduction and fertility. New York: Raven Press, 1983:13-25.

  15. Robertson DM, Foulds LM, Leversha L, et al. Isolation ofinhibin from bovine follicular fluid. Biochem Biophys Res Commun 1985; 126:220-6.

  16. Molen HJ van der, Rommerts FFG. Testicularsteroidogenesis. In: Burger H, Kretser D de, eds. The testis. New York: RavenPress, 1981: 213-38.

  17. Hansson V, Ritzen E, French FS, Nayefeh SN. Androgentransport and receptor mechanisms in the testis and epididymis. In: Greep RO,Estwood EB, eds. Handbook of physiology. Chapter 7. Washington: AmericanPhysiological Society, 1975: 173-201.

  18. Molen HJ van der, Brinkman AO, Jong FH de, Rommerts FFG.Testicular oestrogens. J Endocrinol 1981; 89: 33-46.

  19. Hsueh AJW, Jones PBC. Extrapituitary actions ofgonadotropinreleasing hormone. Endocr Rev 1981; 2: 437-61.

  20. Sharpe RM. Intratesticular factors controlling testicularfunction. Biol Reprod 1984; 30: 29-49.

  21. Smals AGH, Pieters GFFM, Boers GHJ, et al. Differentialeffect of single high dose and divided small dose administration of humanchorionic gonadotropin on Leydig cell steroidogenic desensitization. J ClinEndocrinol Metab 1984; 58: 327-31.

  22. Wildt L, Hausler A, Marshall G, et al. Frequency andamplitude of gonadotropin-releasing hormone stimulation and gonadotropinsecretion in the rhesus monkey. Endocrinology 1981; 109: 376-85.

  23. Wagner TOF, Brabant G, Warsch F, Muhlen A von zur. Slowpulsing oligospermia. Acta Endocrinol (Copenh) 1984; 105 (suppl 264):152.

  24. Wagner TOF, Warsch F. Pulsatile LHRH-therapy of‘slow pulsing oligospermia’: Indirect evidence for a hypothalamicorigin of the disorder. Acta Endocrinol (Copenh) 1984; 105 (suppl 264):142-3.

Auteursinformatie

Sint Radboudziekenhuis, afd. Gynaecologie en Verloskunde, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Dr.B.C.J.M.Fauser (thans: Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afd. Gynaecologie en Verloskunde, Rotterdam), prof.dr.R.Rolland en dr.J.M.J.Dony, gynaecologen.

Contact prof.dr.R.Rolland

Gerelateerde artikelen

Reacties