Hoge prevalentie van de ziekte van Rendu-Osler-Weber in de Afro-Caribische bevolking van de Nederlandse Antillen: een familieonderzoek
Open

Onderzoek
19-08-2003
C.J.J. Westermann, A.F. Rosina, V. de Vries en J.J. Mager

Doel.

Door familieonderzoek vaststellen wat de puntprevalentie is van de ziekte van Rendu-Osler-Weber (hereditaire hemorragische teleangiëctasie (HHT)) bij de Afro-Caribische bevolking van de Nederlandse Antillen, het opsporen van patiënten met pulmonale arterioveneuze malformaties (pulmonale AVM's), en het vinden van de verantwoordelijke mutaties.

Opzet.

Onderzoek van eerstegraadsfamilieleden van 23 patiënten met HHT.

Methode.

219 personen ouder dan 12 jaar met een eerstegraadsfamilielid met HHT werden onderzocht door middel van anamnese en lichamelijk onderzoek. De diagnose werd gesteld op basis van de nieuwe diagnostische Curaçao-criteria. Een thoraxröntgenfoto en transcutane oxymetrie of meting van de arteriële zuurstofspanning werden gebruikt om pulmonale AVM's op te sporen. De exonen van endogline en ‘activin receptor-like’-kinase-1 werden onderzocht met sequentieanalyse.

Resultaten.

De diagnose ‘HHT’ werd gesteld bij 112 patiënten (51); de puntprevalentie was daarmee 1 op 1331 inwoners van Curaçao en Bonaire ouder dan 12 jaar. De diagnose was onzeker bij 27 van de familieleden. Epistaxis deed zich voor bij 98 en teleangiectasieën waren aanwezig bij 99. Teleangiectasieën op het gelaat waren betrekkelijk zeldzaam door cutane pigmentatie. Pulmonale AVM's werden gevonden bij 28, met bij 48 van de patiënten ernstige, vooral neurologische complicaties. Er werden 3 haplotypen gevonden, veroorzaakt door 2 bekende mutaties van endogline en 1 onbekende mutatie. Eén van de bekende mutaties komt ook voor bij een Zeeuwse familie en het is aannemelijk dat deze mutatie enkele eeuwen geleden in de snel groeiende slavenpopulatie is geïntroduceerd door een kolonist.

Conclusie.

De puntprevalentie van HHT in de Afro-Caribische bevolking van Curaçao en Bonaire was de hoogste ter wereld. Dit is onder andere van belang voor de gezondheidszorg in Nederland in regio's waar veel geëmigreerde Antillianen wonen. Pulmonale AVM's kwamen vaak voor en leidden tot ernstige complicaties.

Inleiding

De ziekte van Rendu-Osler-Weber of hereditaire hemorragische teleangiëctasie (HHT) is een autosomaal dominante ziekte, die wordt gekenmerkt door mucocutane teleangiëctasieën, epistaxis en arterioveneuze malformaties in viscerale organen. Er zijn heden 2 vormen van de ziekte bekend. Bij de eerste vorm leidt mutatie van het gen voor endogline op chromosoom 9 tot een ernstige vorm van HHT met relatief veel pulmonale arterioveneuze malformaties (pulmonale AVM's) en een vroege aanvang van de epistaxis (HHT-1). Endogline is een receptor voor transformerende groeifactor ? (TGF-?). Bij de tweede vorm leidt mutatie van het gen voor ‘activin receptor-like’-kinase-1 (ALK-1) op chromosoom 12 tot een lichtere vorm met weinig pulmonale AVM's en een later begin van de epistaxis (HHT-2).1 ALK-1 is een ander type receptor voor TGF-?. Er bestaat mogelijk nog een derde vorm van HHT.

De ziekte staat de laatste jaren in de belangstelling en mede door familieonderzoek blijkt de prevalentie hoger te zijn dan voorheen werd aangenomen. Deze wordt nu geschat op 1 op 10.000 in de bevolking, maar er zijn ten gevolge van het erfelijke karakter van de ziekte grote regionale verschillen. De hoogste puntprevalentie van 1 op 2351 inwoners komt voor in het departement Ain in Frankrijk.2 De grotere patiëntenpopulaties betreffen het blanke ras, maar de ziekte komt ook voor in Japan, China en de Sahara.3-5 HHT lijkt echter zeldzaam bij het Afrikaanse ras: er zijn slechts twee Bantu-patiënten beschreven in Zuid-Afrika en slechts 14 onder de meer dan 20 miljoen Afro-Amerikanen in de Verenigde Staten.6-12

Op grond van een vooronderzoek in 1993 en de beschrijving van 6 patiënten met HHT en cerebrale AVM's werd verondersteld dat HHT onder de Afro-Caribische bevolking van Curaçao en Bonaire niet zeldzaam zou zijn.13 14

In dit artikel beschrijven wij de resultaten van familieonderzoek bij de Nederlands-Antilliaanse bevolking. Het onderzoek werd verricht om de puntprevalentie vast te stellen en om patiënten met pulmonale AVM's op te sporen. Pulmonale AVM's komen voor bij 36 van de Nederlandse HHT-populatie, leiden dikwijls tot ernstige complicaties, zoals intrathoracale bloedingen of herseninfarct en -abces, en zijn goed te behandelen met embolisatie.15 16 Tevens werd bloed verzameld voor onderzoek naar de vigerende mutaties.

populatie en methoden

De bevolking van Curaçao en Bonaire is een mengeling van verschillende rassen en etnische groepen, maar het negroïde ras overheerst als gevolg van de import van slaven uit Afrika. Curaçao had aan het einde van het onderzoek circa 116.000 inwoners ouder dan 12 jaar en Bonaire 11.800. Ongeveer 55.000 Nederlandse Antillianen ouder dan 12 jaar woonden in Nederland (bron: Ofisina Sentral di Estadistika Curaçao, Nederlandse Antillen, 1999).

Onderzoekspopulatie.

De onderzoekspopulatie bestond uit alle bekende familieleden van 23 reeds bekende Antilliaanse HHT-patiënten. Het betrof 13 families zonder bekend genealogisch verband. Alle levende familieleden ouder dan 12 jaar met een eerstegraadsfamilielid (broer, zus, vader, moeder, zoon, dochter) met HHT en woonachtig op Curaçao, Bonaire of in Nederland werd gevraagd aan het onderzoek deel te nemen. De diagnose ‘HHT’ is bij jonge kinderen meestal moeilijk te stellen.17

Informatie over de ziekte werd verspreid per brief en via lokale kranten en televisie. De familieleden werden uitgenodigd om het Thoraxcentrum of het St. Elisabeth Ziekenhuis te Curaçao, het San Francisco Ziekenhuis te Bonaire of het St. Antonius Ziekenhuis te Nieuwegein te bezoeken. Een bezoek aan huis werd als alternatief geboden, omdat de kosten van transport en angst voor medische instituten de opkomst nadelig zouden kunnen beïnvloeden. De betrokkenen werd duidelijk gemaakt dat deelname aan het onderzoek vrijwillig was.

Onderzoek van personen.

Het onderzoek werd uitgevoerd in de periode december 1994-juli 1998. Het bevatte vragen over de medische voorgeschiedenis, huidige klachten en de aanwezigheid, aanvang en frequentie van epistaxis in het voorafgaande jaar. De huid van het gezicht en van de bovenste ledematen en de slijmvliezen van mond, neusgaten en conjunctiva werden geïnspecteerd op het vóórkomen van kenmerkende teleangiëctasieën. De oxygenatie werd beoordeeld met oxymetrie (MicrO2-pulse-oxymeter; Siemens, Erlangen, Duitsland) bij bezoek aan huis en door middel van arteriële bloedgasanalyse bij bezoek aan een medisch centrum. Aan alle deelnemers werd verzocht om een thoraxfoto te laten maken en bloed af te staan – na uitleg van het doel daarvan – voor mutatieanalyse.

Diagnose.

De diagnose ‘HHT’ was aanvankelijk gebaseerd op de aanwezigheid van HHT bij een eerstegraadsbloedverwant en bovendien tenminste 3 typische teleangiëctasieën (figuur 1) ofwel een pulmonale AVM (figuur 2). Deze criteria werden gewijzigd nadat internationale consensus was bereikt over de klinische diagnose, aan de hand van de zogenaamde Curaçao-criteria.18 Deze luiden: spontane recidiverende epistaxis, meerdere teleangiëctasieën op de typische plaatsen, viscerale AVM's en een eerstegraadsfamilielid met HHT. De diagnose wordt als ‘zeker’ beschouwd bij de aanwezigheid van 3 van deze criteria, ‘waarschijnlijk of mogelijk’ bij 2 criteria en ‘onwaarschijnlijk’ als er minder dan 2 criteria zijn. Familieleden met epistaxis, maar zonder teleangiëctasieën of pulmonale AVM's werden verwezen naar de kno-arts.

Een pulmonale AVM werd vermoed op grond van een afwijkende thoraxfoto, een abnormale oxymetrie-uitslag (SaO2 < 96 of een daling van > 2 nadat de patiënt was gaan staan) of een verlaagde arteriële zuurstofspanning (PaO2 < 104 mmHg – 0,24 × leeftijd in jaren).19 Deze patiënten werden verwezen naar de lokale longartsen (A.F.R. en C.J.J.W.). De diagnose ‘pulmonale AVM’ berustte op pulmonale angiografie, CT of de combinatie van een kenmerkende afwijking op de thoraxfoto en een verlaagde PaO2.

resultaten

Onderzoekspopulatie en prevalentie.

Uitgenodigd voor het onderzoek werden 312 familieleden; 93 weigerden deelname of waren niet tot deelname in staat; in totaal werden derhalve 219 personen (70,2) onderzocht: 23 propositi en 196 familieleden ouder dan 12 jaar. Van de 219 werden 72 personen op Bonaire onderzocht, 103 op Curaçao en 44 in Nederland. De resultaten staan in tabel 1. Er waren 112 (51) patiënten in leven aan het einde van het onderzoek, 48 mannen en 64 vrouwen, met een gemiddelde leeftijd van 40,9 jaar.

Behalve de propositi waren er 89 nieuwe patiënten, van wie 9 zich bewust waren HHT te hebben. Van de patiënten woonden 33 op Bonaire, 60 op Curaçao en 16 in Nederland. Dit leidt tot een puntprevalentie per 1 augustus 1998 van 1 op 358 inwoners van Bonaire ouder dan 12 jaar, 1 op 1841 inwoners van Curaçao en 1 op 3438 Antillianen woonachtig in Nederland. De prevalentie op Bonaire en Curaçao tezamen was tenminste 1 op 1331 inwoners ouder dan 12 jaar. Bij 27 (12) personen bestond onzekerheid over de diagnose; daarbij ging het vooral om jonge familieleden.20

Genotype en mutaties.

Er was materiaal voor genotypering (sequentieanalyse) beschikbaar van 68 patiënten met HHT uit 10 families. Genotypering met merkers rond endogline resulteerde in 3 verschillende haplotypen. Haplotype I kwam voor bij 2 Antilliaanse families, maar ook bij een familie uit Zeeland. Haplotype II werd gevonden bij 7 Antilliaanse families en haplotype III bij 1 kleine familie.21

De mutatie van haplotype I bleek een ‘missense’-mutatie te zijn in exon 9a van endogline (1238G?T, een substitutie van guanine door thymine). De 7 Antilliaanse families met haplotype II hadden een gemeenschappelijke ‘splice-site’-mutatie in exon 1 van endogline, aangeduid door: IVS 1 + 1 (g?a), hetgeen betekent dat er op de overgang exon-intron in intron 1 bij het eerste basepaar een substitutie is van guanine door adenine. De mutatie van haplotype III werd noch op endogline- noch op ALK-1-genen gevonden. Alle familieleden bij wie een mutatie werd gevonden, hadden ook de klinische kenmerken van HHT.

Epistaxis.

Epistaxis kwam voor bij 110 patiënten (98) met gemiddeld 12,5 episoden per maand. 2 patiënten hadden geen epistaxis, maar beiden hadden wel pulmonale AVM's.

Teleangiëctasieën.

De verdeling van de teleangiëctasieën staat in tabel 2. De tong was het meest aangedaan (71) en de neus slechts bij 39, terwijl 98 van de patiënten klachten had over epistaxis. Dit werd verklaard doordat slechts de neusgaten werden geïnspecteerd, zonder endoscopie. Het gezicht vertoonde teleangiëctasieën bij 4 van de patiënten. Bij 7 patiënten werden geen teleangiëctasieën gevonden, maar de kno-arts vond de typische afwijkingen bij 6 patiënten en 3 hadden een pulmonale AVM.20

Pulmonale AVM's.

13 (27) van de 48 mannen met HHT hadden een pulmonale AVM op de thoraxfoto en 18 (28) van de 64 vrouwen met HHT (tabel 3). De pulmonale AVM's werden bij 25 patiënten angiografisch aangetoond, bij 2 met CT en de resterende 4 patiënten waren hypoxemisch. Belangrijke pulmonale AVM's werden uitgesloten door een niet-afwijkende thoraxfoto én normale oxymetrie- of PaO2-uitslagen bij 57 patiënten. Bij 19 patiënten was het onderzoek niet compleet en bij 5 werden tegenstrijdige resultaten gevonden. Pulmonale AVM's waren een nieuwe bevinding bij 22 patiënten en kwamen voor bij alledrie haplotypen en bij alle families, behalve bij 3 kleine.

Van de patiënten met pulmonale AVM's hadden 2 een spontane hematothorax doorgemaakt en 1 een massale hemoptoë. 3 hadden een hersenabces gehad en 3 andere septische complicaties, waarschijnlijk als gevolg van paradoxale septische embolieën. Negen patiënten maakten een herseninfarct of ‘transient ischaemic attack’ (TIA) door. Twee patiënten hadden meerdere complicaties ten gevolge van de pulmonale AVM's. In totaal waren er 19 complicaties bij 15 (48) patiënten met pulmonale AVM's.20

Van de 22 nieuwe patiënten met een pulmonale AVM werden 19 (86) daarvoor behandeld; 2 patiënten weigerden behandeling en 1 leek te oud en te ziek voor embolisatie.

beschouwing

Diagnose.

De diagnose ‘HHT’ wordt op klinische gronden gesteld zolang er geen uitslag van een genetisch-moleculaire test voorhanden is. In het verleden werd de diagnose gesteld wanneer 2 van de volgende 4 criteria aanwezig waren: epistaxis, teleangiëctasieën, viscerale vaatafwijkingen en eerstegraadsverwantschap met een HHT-patiënt.17 Dit leidde tot fout-positieve diagnosen, bijvoorbeeld bij familieleden met epistaxis die niet het gevolg was van HHT. De nieuwe Curaçao-criteria vereisen daarom dat tenminste 3 van de bovengenoemde manifestaties aanwezig zijn voor de diagnose ‘HHT’.18 Dit kan ertoe leiden dat de ziekte wordt gemist, vooral bij kinderen, bij wie de epistaxis meestal voorafgaat aan de ontwikkeling van teleangiëctasieën of viscerale vaatafwijkingen.17

De onderzochte populatie was ouder dan 12 jaar. Toch bleef bij 27 personen (12) onzekerheid bestaan over de aan- of afwezigheid van de ziekte. Dit was meer dan de 7 die bij eerdere famlieonderzoeken werd gevonden.22 Het verschil lijkt enerzijds het gevolg van de toepassing van de nieuwe criteria, omdat bij enkele eerstegraadsverwanten typische teleangiëctasieën werden gevonden, maar de diagnose niet met zekerheid gesteld kon worden vanwege het ontbreken van een derde criterium. Anderzijds ontbrak routinematige endonasale inspectie om logistieke redenen in het onderzoeksprotocol. De waarde hiervan wordt geïllustreerd doordat de kno-arts bij 7 patiënten zonder evidente teleangiëctasieën de typische afwijkingen wel in de neus vond. Screening op HHT is daarom niet volledig zonder onderzoek door een ervaren kno-arts. Ook onderzoek van de haarvaten in de nagelriem met een microscoop kan een rol spelen (capillairoscopie).23

Mutaties.

Slechts 2 mutaties zijn verantwoordelijk voor het overgrote deel van HHT binnen de Nederlands-Antilliaanse populatie.20 Dit maakt een genetische diagnose mogelijk bij familieleden bij wie de diagnose ‘HHT’ klinisch niet zeker is. Ook brengt dit een presymptomatische genetische test binnen handbereik. Omdat mutaties bijna altijd familiespecifiek zijn,24 kan het aantal families met HHT in ons onderzoek van 13 tot maximaal 6 worden teruggebracht, hoewel het genealogisch verband niet duidelijk was.

Prevalentie.

De puntprevalentie van 1 op 1331 inwoners van Curaçao en Bonaire ouder dan 12 jaar is tot op heden de hoogste ter wereld. Vermoedelijk ligt deze prevalentie nog hoger, omdat er 27 familieleden waren met een onzekere diagnose en omdat 93 eerstegraadsverwanten niet deelnamen aan het onderzoek.

De hoge prevalentie was opmerkelijk, omdat ons onderzoek een negroïde populatie betrof, terwijl HHT in andere negroïde populaties nauwelijks wordt gerapporteerd. Dit wordt althans gedeeltelijk verklaard, doordat 2 Antilliaanse families en 1 Zeeuwse familie een identiek haplotype en identieke mutatie hadden. Het is aannemelijk dat de Zeeuwse mutatie enkele eeuwen geleden in de kleine, maar snelgroeiende Antilliaanse populatie is geïntroduceerd. Deze aanname wordt ondersteund door het feit dat de Zeeuwse Kamer destijds grote belangen had in de West-Indische Compagnie.25

Teleangiëctasieën.

De plaats van de teleangiëctasieën kwam overeen met de ervaringen van anderen, behalve een relatief laag vóórkomen in de neus en in het gezicht.17 22 De lage prevalentie in de neus was het gevolg van het ontbreken van routinematige endonasale inspectie van de neus om logistieke redenen. De lage prevalentie in het gezicht was vermoedelijk het gevolg van de gepigmenteerde huid, die enerzijds de ontwikkeling van teleangiëctasieën zou kunnen remmen en anderzijds de ontdekking daarvan bemoeilijkt.11

Pulmonale AVM's.

Het uitsluiten van pulmonale AVM's was gebaseerd op een niet-afwijkende thoraxfoto én een normale oxygenatie.19 22 Kleine pulmonale AVM's kunnen hiermee worden gemist, maar het verrichten van de sensitievere contrastechografie26 was logistiek niet mogelijk.

De prevalentie van pulmonale AVM's was voor mannen en vrouwen gelijk, terwijl gewoonlijk vrouwen vaker pulmonale AVM's hebben.24 Vermoedelijk werden enkele pulmonale AVM's gemist, omdat 21 van de patiënten een onvolledig onderzoek had of tegenstrijdige uitslagen. De hoge prevalentie van pulmonale AVM's kwam overeen met de bevindingen in andere HHT-1-populaties.1 22

Neurologische complicaties ten gevolge van paradoxale embolieën komen bij 19-36 van de patiënten met een pulmonale AVM voor.15 17 Deze incidentie is nog hoger wanneer routinematig MRI of CT van de hersenen wordt verricht.27 In de Antilliaanse populatie had 32 van de patiënten met een pulmonale AVM een klinische neurologische complicatie, terwijl slechts bij 9 van de 31 patiënten een MRI- of CT-scan werd gemaakt (resultaten niet apart getoond).

conclusie

Familieonderzoek naar HHT is zeer nuttig, omdat de diagnose meestal niet is gesteld en omdat pulmonale AVM's vaak voorkomen en gewoonlijk behandeling vereisen. De Afro-Caribische populatie van de Nederlandse Antillen heeft de hoogste prevalentie ter wereld, onder andere als gevolg van de introductie van een Zeeuwse mutatie. De Nederlandse arts dient zich hiervan bewust te zijn, zeker wanneer deze werkzaam is in een regio waar veel geëmigreerde Antillianen wonen. Het overgrote deel van HHT op de Nederlandse Antillen wordt veroorzaakt door slechts 2 mutaties van endogline. Daarom kan moleculaire diagnostiek dikwijls zekerheid verschaffen bij familieleden met een twijfelachtige klinische diagnose. Tevens is een presymptomatische genetische test op korte termijn mogelijk, en ook wenselijk, omdat het klinisch onderzoek dan beperkt kan blijven tot de familieleden met de mutatie. In verband met de leeftijdsafhankelijke penetrantie van de mutaties is het echter denkbaar dat bij een familielid met de genetische diagnose geen afwijkingen worden gevonden. Met de huidige kennis van zaken kan dan slechts van een ‘potentiële patiënt’ worden gesproken.

Mw.P.A.de Coteau, arts, leverde een grote bijdrage aan het onderzoek van de familieleden. Aan het onderzoek droegen tevens bij de medewerkers van het San Francisco Ziekenhuis en H.W.Welvaart, arts, op Bonaire, en verder het Thoraxcentrum en dr.T.A.J.Kroon op Curaçao. Genealogisch onderzoek werd verricht door J.G.Schermer. De medische adviesraad van de Fundashon Antilliano Rendu-Osler-Weber (FAROW) leverde kennis voor het onderzoek.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: Nederlands-Antilliaanse Stichting voor Klinisch Hoger Onderwijs (NASKHO), Curaçao; HHT Foundation Int., New Haven, VS; Stichting De Drie Lichten; Treub-Maatschappij; Stichting Fondswervingsacties Gezondheidszorg; Prof.Dr. Jaap Swierenga Stichting; Koning Beatrix Fonds, Curaçao; FAROW, Curaçao.

Deze onderzoeksresultaten werden eerder gepubliceerd in Hum Genet (2000;107:40-4) onder de titel 'Two common endoglin mutations in families with hereditary hemorrhagic telangiectasia in the Netherlands Antilles: evidence for a founder effect' en in Am J M

Literatuur

  1. Berg JN, Guttmacher AE, Marchuk DA, Porteous ME. Clinicalheterogeneity in hereditary haemorrhagic telangiectasia: are pulmonaryarteriovenous malformations more common in families linked to endoglin? J MedGenet 1996;33:256-7.

  2. Plauchu H, Bideau A. Epidémiologie et constitutiond'un registre de population à propos d’une concentrationgeógraphique d'une maladie héréditaire rare.Population 1984;39:765-86.

  3. Muller JY, Michailov T, Izrael V, Bernard J. Hereditaryhaemorrhagic telanglectasia in a large Saharan family. 87 cases in the samefamily. Nouv Presse Med 1978;7:1723-5.

  4. Chu KM, Lio EC, Ng IO. Hereditary hemorrhagictelangiectasis involving the ampulla of Vater presented with recurrentgastrointestinal bleeding. Am J Gastroenterol 1993;88:1116-9.

  5. Kikuchi K, Kowada M, Sasajima H. Vascular malformations ofthe brain in hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weberdisease). Surg Neurol 1994;41:374-80.

  6. Swartz SO, Amstrong BE. Familial hemorrhagictelangiectasia in the negro. N Engl J Med 1948;239:434-5.

  7. Theron AM. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: reportof a Bantu case. S Afr Med J 1953;27:557-9.

  8. Smith JL, Liveback MI. Hereditary hemorrhagictelangiectasia: nine cases in one negro familiy, with special reference tohepatic lesions. Am J Med 1954;17:41-9.

  9. Kennedy I. Hereditary hemorrhagic telangiectasia in a Zulufamily. S Afr Med J 1964;38:917.

  10. Heffner jr RR, Solitaire GB. Hereditary haemorrhagictelangiectasia: neuropathological considerations. J Neurol NeurosurgPsychiatry 1969;32:604-8.

  11. Bryan CS. Hereditary hemorrhagic telangiectasia in ablack family. Am J Dig Dis 1973;18:912-4.

  12. Posner DB, Sampliner RE. Hereditary hemorrhagictelangiectasia in three black men. Am J Gastroenterol1978;70:389-92.

  13. Westermann CJJ. Hereditary hemorrhagic telangiectasia inpeople of African descent. Newsletter HHT Foundation 1994;9:1.

  14. Jessurun GAJ, Kamphuis DJ, Zande FHR van der, Nossent JC.Cerebral arteriovenous malformations in the Netherlands Antilles. Clin NeurolNeurosurg 1993;95:193-8.

  15. White jr RI, Lynch-Nijhan A, Terry P, et al. Pulmonaryarteriovenous malformations. Radiology 1988;169:663-9.

  16. Haitjema T, Overtoom TTC, Westermann CJJ, Lammers JWJ.Embolization of pulmonary arteriovenous malformations: results and follow-upin 32 patients. Thorax 1995;50:719-23.

  17. Plauchu H, De Chadarévian JP, Bideau A, Robert JM.Age-related clinical profile of hereditary hemorrhagic telangiectasia in anepidemiologically recruited population. Am J Med Genet1989;31:291-7.

  18. Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, Faughnan ME,Hyland RH, Westermann CJJ, et al. Diagnostic criteria for hereditaryhemorrhagic telangiectasia. Am J Med Genet 2000;91:66-7.

  19. Hughes JMB. Pulmonary arteriovenous malformations inhereditary hemorrhagic telangiectasia. Semin Resp Crit Care Med1998;19:79-89.

  20. Westermann CJJ, Rosina AF, Vries V de, Coteau PA de. Theprevalence and manifestations of hereditary hemorrhagic telangiectasia in theAfro-Caribbean population of the Netherlands Antilles: a family screening. AmJ Med Genet 2003;116A:324-8.

  21. Gallione CJ, Scheessele EA, Reinhardt D, Duits AJ, BergJW, Westermann CJJ, et al. Two common endoglin mutations in families withhereditary hemorrhagic telangiectasia in the Netherlands Antilles: evidencefor a founder effect. Hum Genet 2000;107:40-4.

  22. Haitjema T, Disch FJM, Overtoom TThC, Westermann CJJ,Lammers JWJ. Screening family members of patients with hereditary hemorrhagictelangiectasia. Am J Med 1995;99:519-24.

  23. Mager JJ, Westermann CJJ. Value of capillary microscopyin the diagnosis of hereditary haemorrhagic telangiectasia. Arch Dermatol2000;136:732-4.

  24. Shovlin CL. Molecular defects in rare bleeding disorders:hereditary haemorrhagic telangiectasia. Thromb Haemost1997;78:145-50.

  25. Hartog J. Geschiedenis van de Nederlandse Antillen, deel3, Curaçao, de marine basis Curaçao. 1e dr. Aruba: D.J.de Wit;1961. p. 144-213.

  26. Kjeldsen AD, Oxhøj H, Andersen PE, Elle B,Jacobsen JP, Vase P. Pulmonary arteriovenous malformations. Screeningprocedures and pulmonary angiography in patients with hereditary hemorrhagictelangiectasia. Chest 1999;116:432-9.

  27. Lee DW, White jr RI, Egglin TK, Pollak JS, Fayad PB,Wirth JA, et al. Embolotherapy of large pulmonary arteriovenousmalformations: long-term results. Ann Thorac Surg1997;64:930-40.