Histoplasma capsulatum-infectie, een voor Nederland ongewone manifestatie van de ziekte AIDS

Klinische praktijk
J.C.A. Joore
J.H. Marcelis
D.M.D.S. Sie-Go
J.C.C. Borleffs
I.M. Hoepelman
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1990;134:1908-10
Abstract
Download PDF

Samenvatting

De ziektegeschiedenis van een 29-jarige Hindoestaanse seropositieve jongeman met reeds een half jaar bestaande zeurende pijn in de rechter bovenbuik, koorts, lymfadenopathie en een granulomateuze hepatitis wordt beschreven.

Het betrof hier een voor Nederland zeer zeldzame schimmelinfectie veroorzaakt door Histoplasma capsulatum. Dit was tevens de indicatorziekte voor de diagnose AIDS (CDC-IVC1).

Diagnostiek en therapie van deze schimmelinfectie worden besproken en gewezen wordt op het feit dat bij HIV-seropositieve patiënten met koorts en lymfadenopathie die afkomstig zijn uit endemische gebieden (o.a. Suriname) met de mogelijkheid van een gedissemineerde histoplasmose als importziekte rekening moet worden gehouden.

Inleiding

Naast pathogenetische spelen ook epidemiologische factoren een rol bij het optreden van opportunistische infecties bij het ‘acquired immunodeficiency syndrome’ (AIDS).12 Door het intensieve reisverkeer krijgen wij meer en meer te maken met ziektebeelden die veroorzaakt worden door ziekteverwekkers die in Nederland niet of nauwelijks voorkomen. De volgende ziektegeschiedenis is daar een voorbeeld van.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 28-jarige jongeman, werd in het najaar van 1989 opgenomen wegens febris e causa ignota. Sedert juli 1989 had hij klachten van een continue, zeurende pijn in epigastrio. De pijn straalde niet uit en hield geen verband met voedselinname of met defecatie. Zijn lichaamsgewicht zou de laatste drie maanden met enkele kilogrammen zijn verminderd. De tractusanamnese leverde geen bijzonderheden op. Patiënt gebruikte geen (intraveneuze) drugs. Hij was geboren in Suriname en woonde sinds 1984 in Nederland. Patiënt had biseksuele relaties.

De voorgeschiedenis vermeldde een periode met ‘geelzucht’ in 1979, schistosomiasis van het colon in 1987, adequaat behandeld met praziquantel, en leverfunctiestoornissen in 1988, waarbij in een naaldbiopt van de lever het beeld van granulomateuze hepatitis werd gezien. In augustus 1989 bleek hij HIV-seropositief te zijn.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een matig zieke jongeman van Surinaams-Hindoestaanse afkomst met een geelbruine huidkleur zonder tekenen van icterus. Zijn lichaamsgewicht en -lengte waren 58 kg resp. 1,75 m. De lichaamstemperatuur was 38,3°C. De bloeddruk was 11075 mmHg, de polsfrequentie 88min, regulair en equaal. Er bestond een lymfadenopathie met beiderzijds in de hals kleine, vast-elastisch aanvoelende lymfomen. Rechts axillair was een vast-elastische klier palpabel met een diameter van 2,5 cm, niet pijnlijk en los van de omgeving. Bij auscultatie van hart en longen werden geen afwijkingen gehoord. De buik was soepel. Patiënt gaf drukpijn aan in epigastrio zonder tekenen van peritoneale prikkeling. Vergrote organen of op afwijkingen duidende weerstanden werden niet gevoeld.

Bij laboratoriumonderzoek werd een BSE van 126 mm na één uur gevonden. Het Hb-gehalte was 6,5 mmoll, het aantal trombocyten 191 X 109l en het aantal leukocyten 2,0 x 109l, met in de differentiatie geen eosinofiele granulocyten, 2 basofiele granulocyten, 12 staafkernige en 56 segmentkernige neutrofiele granulocyten, 30 lymfocyten en geen monocyten. De aantallen CD4- en CD8-lymfocyten uit het perifere bloed waren respectievelijk 181 en 396mm³. De verhouding tussen CD4 en CD8 was 0,46 (normaal: 1,1-2,5). De nierfunctie was normaal. Het leverenzym-patroon toonde een beeld passend bij cholestase met een verhoogd alkalische-fosfatasegehalte van 179 Ul. Het totale eiwitgehalte was 107 gl, met een albuminefractie van 27 en een ?-globulinefractie van 52. Het IgG-gehalte was sterk verhoogd (54,7 gl; polyklonaal). Bij serologisch onderzoek was er geen aanwijzing voor een recente infectie met cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus of met Toxoplasma. Onderzoek op HBsAg was positief, dat op anti-HBs, anti-HBc en HBeAg was negatief.

Op een röntgenfoto van hart en longen waren geen afwijkingen te zien. Bij echografisch en computer-tomografisch onderzoek van het abdomen werden een hepatosplenomegalie en een uitgebreide lymfadenopathie langs de grote vaten gezien. Histologisch onderzoek van een biopt van de vergrote okselklier en van het beenmerg toonde het beeld van een granulomateuze ontsteking, veroorzaakt door een infectie met een micro-organisme, vermoedelijk Histoplasma capsulatum; elektronenmicroscopisch onderzoek bevestigde dit vermoeden. Aanvullend immunohistochemisch onderzoek leverde geen aanwijzingen voor een maligniteit van T- of B-cel-origine op. Onderzoek van maag- en duodenumslijmvliesbiopten en revisie van het in 1989 elders genomen leverbiopt leverden geen aanvullende informatie op met betrekking tot de differentiaaldiagnose.

Bij banale en specifieke kweken van bloed, urine, sputum en faeces werden geen bijzonderheden gevonden. Ziehl-Neelsen-kleuringen van urine, sputum, beenmergaspiraat en lymfklier-, maag- en duodenumslijmvliesbiopten toonden evenmin afwijkingen aan. Uit het beenmergaspiraat groeide na 4 dagen bebroeden op een bloed-agarplaat de hyfeuze fase van H. capsulatum. De kweek van de okselklier was negatief. Bevestiging vond plaats door overenting van het primaire isolaat op ‘brain-heart infusion’-agar met 10 gedefibrineerd schapebloed, op mout-agar en op Sabouraud-glucose-agar. Na bebroeden bij 37° en bij 25°C (tot 20 dagen) kon zowel de hyfeuze als de gistfase (zogenaamd bifasisch aspect) morfologisch gedetermineerd worden (door de afdeling Medische Mycologie van het Centraal Bureau voor Schimmelcultures te Baarn). Zowel het okselklierbiopt als het primaire isolaat was tevens positief in de immunofluorescentietest op H. capsulatum (verricht door de afdeling Bacteriologie, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne te Bilthoven).

Op grond van deze bevindingen werd de diagnose gedissemineerde histoplasmose bij een HIV-seropositieve patiënt gesteld. Hiermee voldeed deze patiënt aan de door de Centers for Disease Control in de V.S. opgestelde criteria voor de diagnose AIDS.2 Patiënt werd behandeld met parenteraal toegediende amfotericine B, waarna binnen enkele dagen de lichaamstemperatuur weer normaal werd en de pijn in epigastrio verdween. Nadat de behandeling klinisch was ingesteld, werd deze poliklinisch voortgezet door middel van een centraalveneus toedieningssysteem. Tevens werd behandeling met zidovudine (Retrovir) begonnen. De daarop volgende twee maanden (cumulatieve dosis van amfotericine B was 1500 mg) heeft patiënt geen koorts gehad en is de lymfadenopathie verdwenen.

Beschouwing

Histoplasma capsulatum werd in 1906 voor het eerst beschreven als een ‘plasmodium-achtig organisme, dat intracellulair werd aangetroffen in histiocyten’.3 Men dacht met een protozoaire infectie te maken te hebben, totdat in 1934 definitief aangetoond werd dat het micro-organisme een dimorfe schimmel was.4 Het bevindt zich in vochtig milieu bij een lage temperatuur in de schimmelfase, bij 37°C in de gistfase.

Bij het merendeel van de patiënten met een normaal afweersysteem verloopt een infectie met H. capsulatum zonder symptomen of veroorzaakt een variëteit aan subklinische ziektebeelden. Alleen een zeer intensieve blootstelling aan de sporen van H. capsulatum leidt bij deze patiënten tot voornamelijk longaandoeningen.5 Slechts bij uitzondering treedt disseminatie op. Een onderzoek tijdens een H. capsulatum-epidemie in Indianapolis eind 1978 wees uit dat een leeftijd boven 54 jaar en een toestand van immunosuppressie de enige risicofactoren vormden voor disseminatie.6

In de jaren daarop volgend is de aandacht voor H. capsulatum voornamelijk bepaald geweest als één van de infecties die bij het verworven immunodeficiëntiesyndroom voorkomen.7 Het werd toen ook duidelijk dat gedissemineerde histoplasmose kon optreden jaren nadat een met HIV geïnfecteerde patiënt het voor H. capsulatum endemische gebied had verlaten.8

Gedissemineerde histoplasmose manifesteert zich als een gegeneraliseerde reticulo-endotheliose. De afzonderlijke haarden bestaan uit proliferatieve granulomateuze, tuberkelachtige processen, soms met verkazing, centrale necrose of calcificatie. De voorkeurslokalisaties zijn beenmerg, longen, lever, milt, lymfklieren en bijnieren. De klinische symptomen zijn niet specifiek. Koorts komt zeer frequent voor, veelal met koude rillingen en nachtzweten. Andere symptomen zijn gewichtsverlies, hoesten, dyspnoe en diarree. Bij lichamelijk onderzoek en (of) bij beeldvormende diagnostiek zijn lymfadenopathie, hepatosplenomegalie en infiltratieve afwijkingen in de longen de meest voorkomende bevindingen. Bij bloedonderzoek wordt vaak een trombocytopenie gevonden; een leukopenie komt minder vaak voor. Bij AIDS-patiënten komen deze afwijkende laboratoriumbevindingen echter relatief frequent voor.

De diagnose van een gedissemineerde infectie met H. capsulatum kan in ongeveer 85 van de gevallen worden bevestigd door schimmelkweken van met name het beenmerg en onderzoek van biopten van aangedane organen. Daarnaast kan met een directe zilverkleuring volgens Grocott en (of) met immunofluorescentie-onderzoek op biopsiemateriaal de diagnose worden gesteld. De vroeger veel gebruikte histoplasmine-huidtest is obsoleet voor het aantonen van een actieve Histoplasma-infectie. Een goede serologische test is vooralsnog alleen voor research-doeleinden beschikbaar. Deze is echter bij immuungecompromitteerde patiënten niet bruikbaar, omdat het niet kunnen aantonen van antistoffen het gevolg kan zijn van de afweerstoornis en daarom geen uitsluitsel geeft of infectie met H. capsulatum wel of niet heeft plaatsgevonden.

Een onbehandelde gedissemineerde histoplasmose verloopt in 90-100 van de gevallen dodelijk. Toen AIDS nog niet bekend was, vormde intraveneuze toediening van amfotericine B in cumulatieve doseringen van 35 tot 40 mgkg lichaamsgewicht de gebruikelijke behandeling. Dit gaf een genezingspercentage van 90.9 Bij AIDS-patiënten met gedissemineerde histoplasmose bleek dit doseringsschema veel minder succesvol te zijn, en bij hen werd een hoog recidiefpercentage gezien na het staken van de behandeling.7 De thans aangewezen behandeling bestaat daarom uit een intensieve initiële therapie met dagelijkse intraveneuze toediening van amfotericine B, gevolgd door een in principe levenslange onderhoudsbehandeling. Een andere waarschijnlijk minder effectieve, maar goedkopere en voor de patiënt minder belastende therapie is de onderhoudsbehandeling met ketoconazol.10 Van de nieuwe imidazoolderivaten, fluconazol en itraconazol, zijn nog onvoldoende gegevens voor deze indicatie bekend.

De beschreven patiënt toonde een voor Nederland ongewone manifestatie van AIDS. Vanwege het endemisch voorkomen van deze gist in o.a. Suriname,11 moeten wij bij HIV-seropositieve patiënten met koorts en lymfadenopathie die afkomstig zijn uit dit gebied (of uit andere voor H. capsulatum endemische gebieden) rekening houden met de mogelijkheid van een gedissemineerde histoplasmose als importziekte.

De auteurs bedanken mw.M.H.F.Luykx van de afdeling Medische Mycologie van het Centraal Bureau voor Schimmelcultures te Baarn en F.M.van Leusden van het Laboratorium voor Parasitologie en Mycologie van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne te Bilthoven voor hun confirmatie-onderzoek.

Literatuur
  1. Centers for Disease Control. Kaposi's sarcomapneumocystis pneumonia among homosexual men in New York City and California.MMWR 1981; 30: 305-8.

  2. Centers for Disease Control. Revision of the CDCSurveillance case definition for acquired immunodeficiency syndrome. MMWR1987; 36 (Suppl nr. 1S).

  3. Darling ST. Protozoan general infection producingpseudotubercles in the lungs and focal necrosis in the liver, spleen andlymphnodes. JAMA 1906; 46: 1283-5.

  4. DeMonbreun WA. The cultivation and culturalcharacteristics of Darling's Histoplasma capsulatum. Am J Trop Med 1934;14: 93.

  5. Goodwin Jr RA, Prez RM des. State of the art:histoplasmosis. Am Rev Respir Dis 1978; 117: 929-56.

  6. Wheat LJ, Slama ThG, Norton JA, et al. Risk factors fordisseminated or fatal histoplasmosis. Analysis of a large urban outbreak. AnnIntern Med 1982; 96: 159-63.

  7. Johnson PC, Khardori N, Najjar AF, Butt F, Mansell PWA,Sarosi GA. Progressive disseminated histoplasmosis in patients with acquiredimmunodeficiency syndrome. Am J Med 1988; 85: 152-8.

  8. Huang CT, McGarry T, Cooper S, Saunders R, Andavolu R.Disseminated histoplasmosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Reportof five cases from a nonendemic area. Arch Intern Med 1987; 147:1181-4.

  9. Sarosi GA, Voth DW, Dahl BA, Doto IL, Tosh FE.Disseminated histoplasmosis: results of long-term follow-up. Ann Intern Med1971; 75: 511-6.

  10. McKinsey DS, Gupta MR, Riddler SA, Driks MR, Smith DL,Kurtin PJ. Long-term amphotericin B therapy for disseminated histoplasmosisin patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Ann InternMed 1989; 111: 655-7.

  11. Gans JC, Karbaat J. Histoplasmosis in Dutch servicemenreturning from Surinam. Trop Geogr Med 1967; 19: 177-86.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht.

Afd. Algemene Inwendige Geneeskunde, werkgroep Immunologie en Infectie: J.C.A.Joore, assistent-geneeskundige; dr.J.C.C.Borleffs en dr.I.M.Hoepelman, internisten.

Afd. Klinische Microbiologie en Laboratorium voor Infectieziekten: dr.J.H.Marcelis, assistent-geneeskundige.

Afd. Pathologie: dr.D.M.D.S.Sie-Go, patholoog-anatoom.

Contact dr.J.C.C.Borleffs

Gerelateerde artikelen

Reacties