Het Prader-Willi-syndroom

De neonatale presentatie van het Prader-Willi-syndroom (PWS) verschilt sterk van het beeld bij oudere kinderen en volwassenen. Door betere beschikbaarheid van genetische diagnostiek wordt de diagnose PWS steeds vroeger gesteld. Wij kennen echter beschrijvingen van patiënten bij wie PWS pas ruim na het eerste levensjaar werd gediagnosticeerd, onder andere na verwijzing door jeugdarts en logopedist bij aanhoudende voedingsproblemen. Ook bij migranten kan de diagnosestelling vertraging oplopen door beperkte diagnostische mogelijkheden in het land van herkomst. PWS gaat gepaard met specifieke, potentieel levensbedreigende gezondheidsproblemen en daardoor is vroege herkenning van levensbelang.

Ziektegeschiedenis

Patiënt is een à terme geboren mannelijke zuigeling met een goede Apgar-score, die rondom de geboorte kortdurend CPAP-ondersteuning kreeg. Direct post partum was een algehele hypotonie met lage tot afwezige reflexen merkbaar. De zuigeling was alert zonder duidelijke dysmorfieën. Vanwege de hypotonie werd gestart met sondevoeding. In de weken daarop verbeterde de tonus, maar bleef sondevoeding noodzakelijk. Differentiaaldiagnostisch dachten wij aan een perifeer neurologisch probleem zoals spinale musculaire atrofie.

Aanvullend onderzoek middels een echo van het cerebrum, bepaling van creatininekinase en stofwisselingsonderzoek liet geen afwijkingen zien. Genetische diagnostiek naar spieraandoeningen en neuropathieën werd ingezet met ‘whole exome sequencing’ (WES), maar liet geen verklaring zien voor het klinisch beeld. Vervolgdiagnostiek met trio-WES, waarbij het DNA van het kind wordt vergeleken met dat van de ouders, liet een uniparentale disomie zien. In dit geval droeg de patiënt twee maternale kopieën van chromosoom 15. Deze afwijking leidt tot PWS, wat het klinisch beeld van de patiënt verklaarde.

De patiënt werd verwezen naar een PWS-expertisecentrum. De ouders kregen uitleg over de verschillende medische noodsituaties bij PWS en de patiënt begon met groeihormoontherapie toen hij 6 maanden oud was. De tonus verbeterde geleidelijk en voor zijn eerste verjaardag at en dronk hij zelfstandig.

Beschouwing

Het Prader-Willi-syndroom (PWS) werd voor het eerst beschreven in 1956 door Prader, Willi en Labhart bij patiënten met onbedwingbare eetlust en opvallende uiterlijke kenmerken. Jaarlijks worden in Nederland ongeveer 12 kinderen met PWS geboren.1 PWS laat per levensfase een ander klinisch beeld zien, wat de herkenning van PWS compliceert.

Veel professionals kennen de onverzadigbare eetlust en verstandelijke beperking bij PWS, maar deze symptomen staan niet op de voorgrond op jonge leeftijd. Zuigelingen met PWS zijn hypotoon (‘floppy infant’), hypersomnolent en hebben voedingsproblemen. Jongetjes hebben vaak cryptorchisme, waarbij een zaadbal niet is ingedaald in de balzak. Er zijn subtiele faciale kenmerken, zoals ‘bitemporal narrowing’ (figuur 1).2 Er bestaan nieuwe applicaties, zoals ‘Face2Gene’, waarmee die faciale kenmerken kunnen worden geanalyseerd. Deze applicaties kunnen helpen bij het opstellen van een differentiaaldiagnose. De diagnostische waarde van deze applicaties wordt beïnvloed door de mate van aanwezigheid en specificiteit van de dysmorfieën.3 Deze applicaties zijn vanzelfsprekend geen vervanging van de klinisch geneticus of kinderarts, wel of niet gespecialiseerd in erfelijke en aangeboren aandoeningen (EAA).

Figuur 1

Bitemporal narrowing

Diagnostiek

De genen die betrokken zijn bij PWS liggen in een specifieke regio op chromosoom 15, locus q11-q13.4 Deze zogenoemde PWS-regio is onderhevig aan ‘imprinting’. Dat wil zeggen dat de genen in deze regio wel of niet geactiveerd zijn, afhankelijk van de ouder van herkomst. De meeste genen in de PWS-regio, zoals SNURF-SNRPN, MKRN3, en MAGEL-2, zijn inactief op de maternale kopie en actief op de paternale kopie van chromosoom 15.

Er zijn verschillende manieren waarop PWS kan ontstaan. Ten eerste doordat een deel van het paternale chromosoom in de PWS-regio mist door een deletie. Dit komt bij twee op de drie patiënten voor. Deleties zijn meestal aantoonbaar door middel van gangbaar genetisch onderzoek, zoals een moleculaire bepaling van het aantal ‘copy number’-variaties (CNV’s) of WES, waarbij het volledige DNA in kaart wordt gebracht. Een tweede mogelijke oorzaak is een maternale uniparentale disomie. Hierbij draagt het kind twee maternale kopieën van chromosoom 15. Dit gebeurt als er bij de bevruchting een trisomie van chromosoom 15 ontstaat met twee maternale chromosomen en één paternale. Er kan dan een ‘rescue’ optreden waardoor de maternale kopieën overblijven (figuur 2).

Figuur 2

Uniparentale disomie bij het Prader-Willi-syndroom

Een derde mechanisme treedt op wanneer het paternale chromosoom 15 wel aanwezig is, maar de genen in de PWS-regio niet kunnen worden afgelezen. Deze oorzaak is zeldzaam. Voor het aantonen van de laatstgenoemde oorzaken is gericht genetisch onderzoek nodig. Genetische diagnostiek is belangrijk, want de kans op het krijgen van nog een kind met PWS is afhankelijk van de oorzaak. De tabel in het supplement laat de verschillende genetische oorzaken van PWS zien, de bijhorende diagnostiek en de kans op nog een kind met PWS.

Medical alerts

‘Medical alerts’ zijn medische alarmsignalen die duiden op syndroomspecifieke complicaties die een onverwacht en ernstig beloop kunnen hebben.5 Adequaat medisch handelen kan van levensbelang zijn. Bij PWS zijn de meeste medical alerts gerelateerd aan hypothalame disfunctie. Centrale bijnierschorsinsufficiëntie komt bijvoorbeeld relatief veel voor bij kinderen met PWS. Als een bijnierschorsinsufficiëntie is aangetoond of nog niet is uitgesloten, is een stressschema met corticosteroïden geïndiceerd wanneer een kind ziek is of onder andere stressvolle omstandigheden.

Andere medical alerts hebben te maken met het frequent voorkomen van slaapapneu, zowel centraal als obstructief, een (extreem) hoge pijngrens en uitblijven van koorts bij ziekte. Verder braken PWS-patiënten zelden. Braken moet daarom als alarmsignaal worden beschouwd. Het kan een teken zijn van maagdilatatie als gevolg van een ongeremde eetlust of hyperfagie, wat kan resulteren in een maagruptuur. Ook obesitas-gerelateerde complicaties, zoals slaapapneu en hart- en vaatziekten, kunnen leiden tot een verhoogde mortaliteit.6

PWS-patiënten hebben in vergelijking met leeftijdsgenoten een jaarlijks mortaliteitsrisico van circa 3%, vooral gerelateerd aan metabool syndroom en respiratoire problemen door hypotonie. Verder kunnen er minder levensbedreigende aandoeningen optreden, zoals heupdysplasie en scoliose. Ook plotse gedragsveranderingen komen voor en kunnen het gevolg zijn van een infectie, maar ook van een psychose of overvraging.

Door de variatie in ernst en urgentie van de problematiek, worden patiënten met PWS in zowel de eerste als de tweede lijn gezien. De Prader-Willi Stichting heeft een informatiefolder voor huisartsen ontwikkeld, met aandacht voor met name de spoedeisende problematiek. Ook voor andere zorgverleners, zoals jeugdartsen, SEH-artsen en verloskundigen, is deze folder nuttig.

Behandeling

De prognose van PWS is drastisch verbeterd sinds de invoering van de behandeling met groeihormonen in 2002. Kinderen met PWS kunnen al op jonge leeftijd met de behandeling beginnen als contra-indicaties, met name obstructieve slaapapneu, zijn uitgesloten. Door groeihormoonbehandeling en multidisciplinaire begeleiding daalt het mortaliteitsrisico door obesitas-gerelateerde complicaties. Tijdig behandelen met groeihormonen heeft daarnaast cruciale positieve effecten op de eindlengte, spierkracht en spier-vetverhouding, maar ook op de cognitieve ontwikkeling. Deze cognitieve effecten lijken aan te houden op volwassen leeftijd.7-9 Daarnaast is proactieve zorg belangrijk, omdat plotse gedragsveranderingen het gevolg kunnen zijn van een infectie, maar ook van een psychose of overvraging. Psycho-educatie van de ouders is dus essentieel zodat zij specifieke levensbedreigende medical alerts leren herkennen en de patiënt op tijd kan worden behandeld.

Beste collega’s, het Prader-Willi-syndroom is weliswaar een zeldzame aandoening, maar blijkt niet zelden de oorzaak van neonatale hypotonie. Door vroegtijdige herkenning en diagnosestelling kunnen patiënten met het Prader-Willi-syndroom al vanaf zeer jonge leeftijd worden behandeld. Adequaat handelen bij medische alarmsignalen die duiden op syndroomspecifieke complicaties is van levensbelang.