Het opnemen van patiënten in klinisch-oncologisch onderzoek: waarom niet uitsluitend uitsluiten indien insluiting is uitgesloten?

Amsterdam, maart 1995,

Met belangstelling heb ik het artikel van Kiebert en Van de Velde gelezen (1995;320-4). Het geeft een aardig overzicht van de oorzaken van een lage patiënteninstroom die bij clinici liggen. De genoemde suggesties hierin verbetering te brengen sluiten er echter niet voldoende op aan.

Opvallend in de opsomming van oorzaken is dat clinici de neiging lijken te hebben om hun eigen aarzelingen te projecteren op de patiënten: ‘De patiënt zal er moeite mee hebben, daarom zal ik niet vragen om deelname.’ Deze opstelling is mijns inziens slechts gefundeerd op casuïstiek en niet op gericht onderzoek. Uit een onderzoek naar de praktijk van het vragen van informed consent, dat onlangs bij het Integraal Kankercentrum Midden Nederland is uitgevoerd, bleek dat patiënten veel minder moeite hadden het concept klinisch wetenhschappelijk onderzoek te begrijpen dan de clinici dachten.1 Ook bleken patiënten niet zozeer deel te nemen aan onderzoek in het belang van het algemeen en om anderen na hen te helpen, zoals clinici meenden, maar omdat zij het idee hadden dan alles gedaan te hebben wat mogelijk was bij de behandeling van hun ziekte.1 De ideeën die volgens clinici leven bij patiënten komen dus niet altijd overeen met de werkelijkheid.

Alhoewel in het artikel duidelijk staat aangegeven dat veel van de oorzaken bij de clinici liggen, geven de auteurs voornamelijk suggesties die gericht zijn op de patiënten. Zij gaan hierbij inconsequent om met de autonomie van de patiënt. Het voorstel om de patiënt eerst te vragen of deze wil beslissen over behandeling, vind ik bizar: het suggereert autonomie van de patiënt, maar is in feite ‘betutteling’. Het eventuele gevolg van de wens om niet geïnformeerd te worden, automatisch meedoen aan onderzoek, wordt niet eens genoemd. De volgende suggestie, om meer aandacht te besteden aan de wijze van informatieverschaffing en om te controleren of de informatie is begrepen, zal iedereen onderschrijven. Het daaraan koppelen van het voorstel om prerandomisatie toe te passen, is echter weer heel verrassend. Hiermee wordt de patiënt in feite de helft van de informatie onthouden.

Toch stellen de auteurs even verder dat patiënten beter geïnformeerd moeten worden over klinische onderzoeken in het algemeen, met als doel dat patiënten zich beter realiseren dat deelname aan onderzoek geen vrijwillige overgave als proefkonijn betekent, maar een rationele keuze is. Een aanbeveling om clinici beter te informeren over de ideeën van patiënten en om een attitudeverandering bij clinici ten opzichte van de patiënt te bereiken zou niet hebben misstaan.

In het voorstel om participatie in onderzoek voor clinici aantrekkelijker te maken door een goede kwaliteitsbewaking met een minimale belasting, mis ik als coördinator van oncologisch datamanagement bovendien de grote rol die een goed georganiseerd en gefinancierd datamanagement hierbij speelt. Ten slotte ontgaat mij de ‘link’ met de tongbrekende ondertitel. Het in het kader van dit artikel aanbevelen van concentratie van topklinische zorg doet mij erg gekunsteld aan.

Amsterdam, maart 1995,

Met grote belangstelling hebben wij het artikel van Kiebert en Van de Velde gelezen. Behalve de twee hoofdrolspelers bij klinische onderzoeken, de patiënt en de arts, spelen naar onze ervaring meer factoren een belangrijke rol bij het welslagen van klinisch onderzoek: de vraagstelling (klinische relevantie) en het ontwerp van het onderzoeksprotocol. In een retrospectief onderzoek in het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis/Nederlands Kanker Instituut is over een 3-jaarsperiode de participatie van 735 opeenvolgende patiënten met primair mammacarcinoom in 8 klinische fase III-trials geëvalueerd.1 Van hen kwamen 455:: patiënten in aanmerking voor een of meer trials (‘eligible’). Na informatie stemde 48% van hen toe in meedoen aan één of meer trials; een instroom die echter varieerde van 8-100%.

Een instroom van 100% werd gevonden in een zeer behandelingsintensief onderzoek voor vrouwen met inoperabel mammacarcinoom (als gevolg van metastasen in het subclaviculaire lymfklierbiopt). Dit trialprotocol voorziet in 3 kuren chemotherapie, locoregionale chirurgie, daarna nog een kuur chemotherapie en vervolgens randomisatie voor wel of niet zeer hoge dosis chemotherapie met beenmergondersteuning; ten slotte volgt locoregionale radiotherapie en tamoxifen.

Daarentegen werd slechts 8% instroom gezien in de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ‘elderly trial’ (E10.851): randomisatie voor mastectomie en tamoxifen onder vrouwen met operabel mammacarcinoom ouder dan 70 jaar. Zowel arts als patiënt blijkt moeite te hebben met dit protocol: slechts 22% van de geschikte patiënten werd gevraagd (van alle trials gemiddeld 80%) en 25% van de gevraagde vrouwen stemde toe (overall 48%). De weigeraarsters verkozen standaardtherapie (mastectomie, een enkeling borstsparende therapie) boven de initiële hormonale therapie. In de overige 6 trials was de instroom van geschikte patiënten ongeveer gelijk aan het gemiddelde.

Een andere belemmerende factor voor een vlotte instroom is het gelijktijdige bestaan van diverse trials met verschillende vraagstellingen voor eenzelfde patiëntengroep. In ons onderzoek konden vrouwen die borstsparend werden behandeld, meedoen aan verschillende gerandomiseerde trials en er bestond bovendien de mogelijkheid van deelname aan diverse diagnostische onderzoeken (onder andere immunoscintigrafie, onderzoek naar stralingsschade). Van de vrouwen die voor meer dan één onderzoek werden gevraagd, stemde 67% toe in meedoen in het eerste, 63% stemde nog toe in meedoen aan he tweede en maar 2% deed mee aan een derde onderzoek.

Voor een adequate instroom in klinisch-oncologische onderzoeken is in de eerste plaats vereist dat de klinische vraagstelling relevant is en breed gedragen wordt door participerende artsen. Het ontwerp van de trial moet door arts en patiënt goed begrepen en gewaardeerd worden. Met deze premissen valt de beste medewerking van arts en patiënt te verwachten. Een grote therapiebelasting in één van de onderzoeksarmen hoeft dan niet belemmerend te werken. Concurrerende trials voor één doelgroep moeten natuurlijk zoveel mogelijk vermeden worden.

Het onderzoek beschreven door Kaas en Rutgers, uitgevoerd in het Nederlands Kanker Instituut, demonstreert op een heldere wijze de drie beslismomenten die de participatie van patiënten in klinische onderzoeken bepalen: de beslissing of de patiënt wel of niet in aanmerking komt; indien dit wel het geval is, of de arts de patiënt wel of niet vraagt; en zo ja, of de patiënt instemt of weigert.

Om een goed beeld te krijgen van de patiënteninstroom is het op de eerste plaats belangrijk deze drie fasen duidelijk van elkaar te scheiden. Op de tweede plaats is het belangrijk te onderzoeken wanneer en waardoor patiënten in dit traject ‘afvallen’. Indien het merendeel van de patiënten voor een onderzoek niet in aanmerking komt omdat zij niet voldoen aan de voorwaarden, dan noodzaakt dit een kritische evaluatie van de in- en exclusiecriteria met het oog op de generaliseerbaarheid van de resultaten. Als patiënten wel in aanmerking komen, maar niet worden gevraagd om deel te nemen aan klinisch onderzoek, is het belangrijk te weten waarom niet. Dit geldt evenzeer voor het derde traject, waarin de gevraagde patiënt besluit of hij of zij mee wil doen.

Percentages van het aantal patiënten dat uiteindelijk in een onderzoek participeert, zeggen weinig. De enorme spreiding (8-100%) in dit onderzoek duidt op meer dan toeval alleen.

Brussel, België, april 1995,

Door de auteurs wordt dit toegeschreven aan de moeite die zowel artsen als patiënten blijken te hebben met een onderzoeksontwerp en (of) de relevantie van een klinische vraagstelling. De aarzeling van de artsen wordt afgeleid uit het percentage patiënten dat wordt gevraagd te participeren. De aarzeling van de patiënten wordt afgeleid uit het uiteindelijke aantal dat instemt om mee te doen.

Deze conclusie lijkt ons op basis van de gepresenteerde gegevens niet geheel gerechtvaardigd. Een lage patiënteninstroom kan te maken hebben met deze factoren, maar dat hoeft niet het geval te zijn. (Vanuit het perspectief van de patiënt lijkt dit ook weinig aannemelijk. Van een patiënt kan en mag niet verwacht worden dat deze de relevantie van de klinische vraagstelling en het onderzoeksontwerp beoordeelt.) Andere factoren kunnen ook invloed uitgeoefend hebben. Een mogelijke factor noemen Kaas en Rutgers zelf, namelijk concurrerende onderzoeken. Patiënten blijken minder bereidwillig naarmate zij voor meer onderzoeken worden benaderd. Dit impliceert dat percentages patiënteninstroom per onderzoek gecorrigeerd moeten worden voor het aantal keren dat een patiënt is gevraagd. Indien zij slechts voor één enkel onderzoek gevraagd worden, hoeft het naast elkaar bestaan van onderzoeken geen nadelige gevolgen te hebben voor de totale participatie van patiënten in klinische onderzoeken.

Wij danken de auteurs voor hun aanvullingen en opmerkingen. Hun reacties onderschrijven de complexiteit van de problematiek van een adequate patiënteninstroom in klinisch wetenschappelijk onderzoek. De reactie van Gaasbeek-Janzen is zeer persoonlijk van interpretatie en mening zodat wij daarop moeilijk kunnen antwoorden.