Het HITT-syndroom: door heparine geïnduceerde trombocytopenie en trombose, als oorzaak van paradoxaal optredende trombo-embolieën
Open

Onderzoek
28-01-1994
S.J. Lamme, P.D. de Rooij, P.C. Huijgens en J.A. Rauwerda

Heparine heeft sedert het begin van de jaren zestig een vaste plaats in de preventie en behandeling van trombo-embolische processen. Bijwerkingen zoals overgevoeligheidsreacties zijn zeldzaam, doch bloedingen komen nogal eens voor. Een minder bekende complicatie is de zogenaamde door heparine geïnduceerde trombocytopenie en trombose (HITT). Dit fenomeen kent twee vormen. Er is een milde trombocytopenie, gekenmerkt door een daling van het trombocytengetal tot 100-150 x 109l. Deze vorm geeft geen klinische verschijnselen. Daarnaast bestaat er een ernstige vorm, die zich meestal tussen de 7e en 11e dag na heparine-toediening manifesteert door paradoxale trombo-embolische complicaties. Deze vorm berust op een antigeen-antilichaamreactie. Indien patiënten in het verleden heparine toegediend gekregen hebben, kan bij herhaald contact met heparine deze ernstige vorm acuut optreden.

De afgelopen 8 jaar zagen wij 9 patiënten met het HITT-syndroom. Bij allen ontstonden paradoxaal optredende bloedingen en (of) trombo-embolieën. Bij de diagnostiek kan de trombocytenaggregatietest gebruikt worden. Hierbij wordt (heparine-vrij) plasma van de patiënt samengebracht met trombocyten van een donor en vervolgens wordt heparine toegevoegd. Bij het HITT-syndroom treedt aggregatie op. De voornaamste therapie bestaat uit staken van de heparine-toediening en het geven van aggregatieremmers zoals dextranen.

Inleiding

Heparine wordt gebruikt als tromboseprofylacticum, bij alle vasculaire en percutane interventies en therapeutisch bij de behandeling van onder andere veneuze trombose en longembolie. Heparine werd in 1916 door McLean ontdekt.1 Gezien de toxiciteit duurde het tot 1937 voordat het middel klinisch kon worden toegepast.2 Sindsdien heeft het gebruik ervan een hoge vlucht genomen, zowel therapeutisch als profylactisch. Het commercieel verkrijgbare heparine heeft een moleculair gewicht variërend van 5000 tot 25.000 Dalton. Het wordt verkregen uit runderlongen of varkens- en schapedarmmucosa. De voornaamste werking van heparine berust op de binding aan antitrombine III (AT-III). Dit AT-III, door de lever gesynthetiseerd, circuleert deels vrij in het bloed en bedekt deels als een film het endotheel. Het speelt een rol in de stollingscascade. Het toegediende heparine versnelt de inactivering van trombine door AT-III. Door de remming van de activiteit van trombine wordt de fibrinevorming geremd. Daarnaast werkt heparine ook op andere stollingsfactoren, zoals factor X.

Gezuiverd heparine veroorzaakt bij de meeste patiënten geen bijwerkingen. Het middel kan echter wel degelijk nadelige gevolgen hebben. De meest voorkomende complicaties zijn overgevoeligheidsreacties (2-5) en bloedingen (7-10).3 Veel minder bekend is dat heparine-toediening ook aanleiding kan geven tot paradoxale effecten. Weissmann en Tobin beschreven in 1958 als eersten het ontstaan van trombo-embolieën tijdens de therapeutische toediening van heparine.4 Dit fenomeen kreeg de naam ‘heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis’ (HITT); het wordt gekenmerkt door het optreden van paradoxale arteriële en (of) veneuze tromboembolieën en (of) bloedingen. Het gaat gepaard met grote morbiditeit en sterfte.

In dit artikel beschrijven wij 9 patiënten met het HITT-syndroom.

PATIËNTEN EN METHODEN

In de periode 1984-1992 zagen wij 9 patiënten met paradoxale onbegrepen trombose en (of) bloedingen passend bij het HITT-syndroom. De gegevens van onze 9 patiënten staan vermeld in de tabel.

Trombocytenaggregatietest.

De diagnose ‘HITT-syndroom’ kan met meer zekerheid gesteld worden wanneer de trombocytenaggregatietest een positieve uitslag heeft.56 Bij deze test wordt plaatjesloos plasma of serum van de patiënt in contact gebracht met plaatjesrijk plasma van een donor. Het patiëntenmateriaal wordt pas afgenomen na uitwassing van het toegediende heparine. Wanneer daarna heparine (dezelfde soort die eerder aan de patiënt werd toegediend) aan het mengsel wordt toegevoegd, zal trombocytenaggregatie optreden. Deze kan worden gekwantificeerd door middel van een trombocytenaggregometer. Indien het plasma van patiënten in aanwezigheid van heparine bloedplaatjesaggregatie bewerkt, terwijl het dat niet doet zonder heparine, is de uitslag van de test positief.

Donorbloedplaatjes worden alleen gebruikt als deze niet spontaan aggregeren. De sensitiviteit van de test neemt toe wanneer deze wordt uitgevoerd met bloedplaatjes van meerdere – meestal 3 – donors.

ZIEKTEGESCHIEDENISSEN

Patiënt A onderging een lobectomie wegens longcarcinoom en kreeg een longembolie en een acute arteriële afsluiting van het linker been. Er werd embolectomie verricht en patiënt werd therapeutisch met heparine behandeld. Er ontstond tot tweemaal toe een recidiefafsluiting in beide benen ten gevolge van een aortabifurcatietrombose bij een vaatstelsel dat, zoals tijdens operatie werd vastgesteld, niet afwijkend was. De patiënt overleed. Obductie werd niet toegestaan. Macroscopisch werden witte stolsels vastgesteld; bij histologisch onderzoek bleek dat deze voornamelijk uit trombocyten bestonden. Achteraf werd de diagnose HITT gesteld.

Patiënt B onderging een embolectomie in verband met een acute arteriële afsluiting van het linker been en werd nadien met heparine behandeld. Patiënt kreeg vervolgens een afsluiting van het aorto-iliacale traject beiderzijds. Embolectomie werd uitgevoerd, gevolgd door postoperatieve algemene toediening van heparine. Er ontstond echter een recidiefafsluiting zonder aanwijsbare oorzaak. Er bleek trombocytopenie te bestaan. De diagnose HITT werd gesteld. Hierop werd de heparine-toediening gestaakt; patiënt werd behandeld met acenocoumarol, maar kreeg het beeld van een cerebrovasculair accident en overleed. Obductie toonde geen oorzaak van de aortabifurcatietrombose.

Patiënt C onderging hemodialyse in verband met een terminale nierinsufficiëntie. Nadat tweemaal een aangelegde arterioveneuze fistel was getromboseerd, werd een catheter voor continue ambulante peritoneale dialyse geïmplanteerd; deze ingreep werd gecompliceerd door een nabloeding rond de insteekopening. Er bleek trombocytopenie te bestaan. De diagnose HITT werd overwogen en bevestigd. Het heparine in het dialysaat werd vervangen door citraat, waarop het trombocytengetal tot zijn oorspronkelijke waarde steeg.

Patiënt D onderging elders een embolectomie in verband met een embolische afsluiting van de rechter A. radialis. Algemene heparinisatie volgde, waarna een recidiefafsluiting optrad. Patiënte kreeg gedurende 5 dagen intra-arterieel streptokinase toegediend met matig resultaat, waarna opnieuw algemene heparinisatie werd toegepast; zij werd naar ons overgeplaatst. Hernieuwde trombectomie volgde. Patiënte had een trombocytopenie. Daar een HITT-syndroom werd vermoed, werd gestart met dextran 40 en acenocoumarol. De heparine-toediening werd gestaakt. Een dag later kreeg patiënte een longembolie. De behandeling met dextran 40 en acenocoumarol werd gecontinueerd, waarop zij herstelde.

Patiënt E onderging een appendectomie. Postoperatief ontwikkelde zich een onbegrepen nierinsufficiëntie, waarvoor hemodialyse noodzakelijk was. Hierop ontstonden neusbloedingen. Bij stollingsonderzoek bleek een trombocytopenie. Een HITT-syndroom werd aangetoond. Het heparine in het dialysaat werd vervangen door citraat, waarna herstel volgde.

Patiënt F werd opgenomen in verband met dyspnoeklachten veroorzaakt door cardiomyopathie. Zij werd met heparine behandeld, doch kreeg desondanks een diep-veneuze trombose in het linker been. Er bleek een trombocytopenie en de diagnose ‘HITT-syndroom’ werd gesteld. De heparine-toediening werd gestaakt en herstel volgde.

Patiënt G onderging in verband met een iliacale afsluiting een aortofemorale bypass-operatie rechts. Direct postoperatief ontwikkelde zich een arteriële afsluiting van het linker been, waarvoor trombo-embolectomie werd verricht. De macroscopisch vastgestelde witte stolsels deden een HITT-syndroom vermoeden. Dit vermoeden werd bevestigd. Tevens bleek trombocytopenie te bestaan. De heparine-toediening werd direct gecoupeerd met behulp van protaminesulfaat. Lokaal werd streptokinase intra-arterieel toegediend. Patiënt werd behandeld met dextran 40 en acenocoumarol. De circulatie herstelde zich goed.

Patiënt H kreeg een acute afsluiting van een femoropopliteale bypass rechts. Embolectomie volgde. Wegens een vernauwing van de distale anastomose werd een dilatatieplastiek hiervan verricht en werd heparinisatie toegepast. De volgende dag trad opnieuw occlusie op. Hernieuwde trombectomie volgde, doch een oorzaak van deze occlusie werd niet gevonden. Opnieuw ontstond een occlusie en er volgde overplaatsing naar ons ziekenhuis. Er bleek trombocytopenie te bestaan. Een HITT-syndroom werd vermoed en de uitslag van een trombocytenaggregatietest bleek positief te zijn. De heparine-toediening werd gestaakt. Opnieuw werd een trombectomie uitgevoerd; ook vond lokale intra-arteriële toediening van streptokinase plaats. De circulatie herstelde zich niet. Een onderbeenamputatie volgde.

Patiënt J kreeg na een hartcatheterisatie een iliacale arteriële trombose. Na enige weken werd zonder problemen een aortofemorale bypass aangebracht. De volgende dag bleek het transplantaat geoccludeerd. Bij heroperatie werden witte stolsels aangetroffen zonder anatomische oorzaak van de occlusie. Bovendien bleek er een trombocytopenie te bestaan. Een HITT-syndroom werd vermoed en de uitslag van de aggregatietest was positief. Na stoppen van de heparine-toediening werd gestart met dextran 40 als aggregatieremmer. Volledig herstel volgde.

De leeftijd van onze patiënten varieerde van 25 tot 75 jaar (gemiddelde: 52,2; zie de tabel); 7 patiënten met het HITT-syndroom waren mannen. De indicaties voor hernieuwde toediening van heparine waren: 6 maal tromboseprofylaxe (heparine 5000 E 2-3 dd subcutaan), 1 maal hemodialyse, 1 maal longembolie (therapeutische heparinisatie) en 1 maal aorto-iliacale reconstructie. De tijd tussen de hernieuwde heparine-expositie en het ontstaan van, door het HITT-syndroom veroorzaakte, complicaties varieerde van 1 tot 13 dagen.

Klinisch beeld.

Het kenmerkende symptoom bij alle patiënten was het optreden van paradoxale trombo-embolische afwijkingen ondanks adequate heparinisatie. Van de patiënten kregen 7 een acute arteriële trombose, van wie 2 bovendien een longembolie en 1 een bloeding. Bij 1 patiënt ontstond een diep-veneuze trombose en 1 patiënt kreeg diffuse bloedingen. Bij alle patiënten werd op het moment van het vermoeden van de aanwezigheid van het HITT-syndroom de heparine-toediening gestaakt. Bij alle 9 patiënten werd een positieve uitslag van de trombocytenaggregatietest gevonden. Bij 5 patiënten werd de diagnose ‘HITT-syndroom’ gesteld op grond van zowel een positieve uitslag van de trombocytenaggregatietest als de peroperatieve bevinding van witte stolsels, een uiting van massale trombocytenaggregatie. Bij 4 patiënten werd de diagnose ‘HITT-syndroom’ gesteld op grond van trombo-embolische afwijkingen die optraden ondanks adequate heparine-toediening, in combinatie met een positieve uitslag van een trombocytenaggregatietest. Bij histologisch onderzoek van enkele patiënten bleek dat de witte stolsels uit fibrine, trombocyten, leukocyten en een enkele erytrocyt bestonden.

Van de patiënten hadden 7 een normaal trombocytengetal en 2 een laag-normaal trombocytengetal voor het begin van de hernieuwde heparine-toediening. De grootste daling van het trombocytenaantal per patiënt staat vermeld in de tabel.

Diagnostische criteria.

Bij alle patiënten werd de diagnose ‘HITT-syndroom’ gebaseerd op de volgende criteria:

– paradoxaal optredende trombo-embolieën;

– daling van het trombocytengetal tot < 100 x 109l of een daling van de uitgangswaarde van meer dan 50 gedurende de toediening van heparine;

– uitsluiting van andere hematologische oorzaken van stollingsafwijkingen;

– positieve uitslag van de trombocytenaggregatietest;

– het vinden van witte stolsels tijdens embolectomie, bij trombectomie dan wel bij obductie;

– normaal worden van het trombocytengetal na het staken van de heparine-toediening.

BESCHOUWING

Er zijn twee typen trombocytopenie die worden veroorzaakt door de toediening van heparine. De milde vorm wordt in de literatuur beschreven als een acute reversibele daling van het trombocytengetal na toediening van heparine tot minder dan 50 van de uitgangswaarde of tot juist onder 100 x 109l.7 Deze milde vorm ontstaat 2-6 dagen na de eerste toediening van heparine en wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een directe binding van heparine aan trombocyten.8-10 Deze trombocytopenie is meestal van voorbijgaande aard en geeft nooit klinische verschijnselen. Wel hebben deze patiënten ook een positieve aggregatietestuitslag.

De ernstige vorm ontstaat ongeveer 10 dagen na de eerste toediening van heparine. Het klinische beeld wordt, behalve door een daling van het trombocytengetal tot < 100 x 109l, gekarakteriseerd door het optreden van acute vaatafsluitingen veroorzaakt door trombocytenaggregaten, zowel in het arteriële als in het veneuze stelsel.36 11-19 Daarnaast kunnen door de trombocytopenie bloedingen optreden en zelfs diffuse intravasale stolling.3 121418-20

In 1964 werd de hypothese gepubliceerd dat de ernstige vorm van trombocytopenie veroorzaakt wordt door een antigeen-antilichaamreactie gepaard gaande met de produktie van anti-heparinefactoren.10 In 1973 waren Rhodes et al. in staat een heparine-afhankelijk IgG-antilichaam op te sporen dat trombocytenaggregatie veroorzaakte.12 Deze antistoffen van het IgG-type worden gevormd via een zogenaamde vertraagde immunologische reactie en binden zich aan het heparine.1621 De normale trombocytenwand heeft receptoren voor dit heparine-IgG-complex, waardoor adhesie aan de trombocytenwand plaatsvindt; zo wordt een spontane trombocytenaggregatie in gang gezet.12

In 1987 werd aangetoond dat endotheelbeschadiging een mogelijke etiologische factor is: wanneer vaatschade is ontstaan door punctie of vaatoperatie, komen trombocytenadhesie- en -aggregatie-bevorderende stoffen vrij, waardoor er trombi ontstaan.22 Histologisch zijn deze trombi dan wel emboli, die bij het HITT-syndroom worden aangetroffen, opgebouwd uit trombocyten, fibrine en leukocyten. Doordat deze trombi er bleek uitzien, wordt in de literatuur de door heparine veroorzaakte arteriële trombose soms het ‘white clot syndrome’ genoemd.623 24

Aan alle patiënten met een HITT-syndroom moet dus in het verleden heparine toegediend zijn, waardoor sensibilisatie is opgetreden. Bij de eerste hernieuwde gift ontstaat dan spontane aggregatie. Het ontstaan van het HITT-syndroom lijkt niet samen te hangen met leeftijd, geslacht, bloedgroep, onderliggende ziekte, manier van heparine-toediening of hoeveelheid toegediend heparine. De frequentie van het HITT-syndroom is afhankelijk van het type heparine. Bij heparine gewonnen uit de runderlong (zoals veelal gebruikt in de V.S.) is de frequentie 3-4 maal hoger dan bij heparine gewonnen uit schape- en (of) varkensmucosa, het type heparine dat in Nederland wordt gebruikt.2025

Het HITT-syndroom komt bij 0,6-30 (gemiddeld 5) van de patiënten voor aan wie heparine is toegediend.326 De morbiditeit varieert van 22-61 en de sterfte van 12-23.326 Uit Europese prospectieve onderzoeken bleek een frequentie van 0,4; de frequentie van de trombocytopenie bedroeg bij therapeutisch heparine-gebruik 2,4 en bij profylactisch heparine-gebruik 0,3.2728

De diagnose ‘HITT-syndroom’ wordt gesteld aan de hand van het klinisch beeld, het optreden van paradoxale trombo-embolieën en (of) bloedingen tijdens adequate heparine-toediening. Kenmerkend is het dalend aantal trombocyten. De diagnose bij aanwezigheid van genoemde kenmerken wordt bevestigd door een positieve uitslag van de trombocytenaggregatietest.56 De diagnose wordt gesteund door het stijgen van het trombocytengetal na staken van de heparine-toediening. Voor de differentiaaldiagnostiek komen een overdosering of een onderdosering van heparine, heparine-resistentie en stollingsstoornissen door andere oorzaken in aanmerking.

De belangrijkste therapeutische maatregel is het staken van de toediening van heparine en het intraveneus toedienen van trombocytenaggregatieremmers, zoals dextranen. Eventueel kan de heparine-werking door middel van protamine worden gecoupeerd, hoewel het effect hiervan slechts beperkt is. De optredende complicaties moeten symptomatisch worden behandeld. Endotheelschade, dus ook een recente vaatnaad, is aggregatie-bevorderend; dit probleem kan worden bestreden door toediening van bijvoorbeeld dextran 40 als trombocytenaggregatieremmer.

Bij levensbedreigende of orgaanbedreigende circulatiestoornissen zijn fibrinolytica (streptokinase, urokinase of alteplase) aangewezen. Indien er een indicatie bestaat voor het geven van anticoagulantia genieten cumarinederivaten de voorkeur.

In de toekomst kan als alternatief voor heparine wellicht laag-moleculair heparine in aanmerking komen. Het veroorzaakt minder vaak een HITT-syndroom. 71924 27-32 Vervanging van heparine door een laag-moleculair heparine is een niet-optimale handeling, omdat de aanwezige IgG-antistof soms ook met deze fracties van het heparine-molecuul blijkt te reageren. Het onlangs ontwikkelde heparinoïd Org 10172 lijkt in dit opzicht, hoewel het nog op beperkte schaal wordt toegepast, meer te beloven.727-31

Literatuur

  1. McLean J. The thromboplastic action of cephalin. Am JPhysiol 1916; 41: 250-7.

  2. Murray DWG, Jaques LB, Perrett TS, Best CH. Heparin andthe thrombosis of veins following injury. Surgery 1937; 2: 163-87.

  3. Silver D, Kapsch DN, Tsoi EKM. Heparin-inducedthrombocytopenia, thrombosis and hemorrhage. Ann Surg 1983; 198:301-6.

  4. Weissmann RE, Tobin RW. Arterial embolism occurring duringsystemic heparin therapy. Arch Surg 1958; 76: 219-27.

  5. Fratantoni JC, Pollet R, Gralnick HR. Heparin-inducedthrombocytopenia: confirmation of diagnosis with in vitro methods. Blood1975; 45: 395-401.

  6. Towne JB, Bernhard VM, Hussey C, Garancis JC. White clotsyndrome; peripheral vascular complications of heparin therapy. Arch Surg1979; 114: 372-7.

  7. Makhoul RG, Greenberg CS, McCann RL. Heparin-associatedthrombocytopenia and thrombosis: a serious clinical problem and potentialsolution. J Vasc Surg 1986; 4: 522-8.

  8. Gollub S, Ulin AW. Heparin-induced thrombocytopenia inman. J Lab Clin Med 1962; 59: 430-5.

  9. Ansell J, Deykin D. Heparin-induced thrombocytopenia andrecurrent thromboembolism. Am J Hematol 1980; 8: 325-32.

  10. Albada J, Nieuwenhuis HK, Sixma JJ. Heparine; nieuweinzichten in een oud concept. NedTijdschr Geneeskd 1987; 131: 2294-9.

  11. Roberts B, Rosato FE, Rosato EF. Heparin – a causeof arterial emboli? Surgery 1964; 55: 803.

  12. Rhodes GR, Dixon RH, Silver D. Heparin inducedthrombocytopenia with thrombotic and hemorrhagic manifestations. Surg GynecolObstet 1973; 136: 409-16.

  13. Rhodes GR, Dixon RH, Silver D. Heparin inducedthrombocytopenia: eight cases with thrombotic-hemorrhagic complications. AnnSurg 1977; 186: 752-8.

  14. Green D, Harris K, Reynolds N, Roberts M, Patterson R.Heparin immune thrombocytopenia: evidence for a heparin-platelet complex asthe antigenic determinant. J Lab Clin Med 1978; 91: 167-75.

  15. Kapsch DN, Adelstein EH, Rhodes GR, Silver D.Heparin-induced thrombocytopenia, thrombosis, and hemorrhage. Surgery 1979;86: 148-55.

  16. Cimo PL, Moake JL, Weinger RS, Ben-Menachem Y, Khalil KG.Heparin induced thrombocytopenia: association with a platelet aggregatingfactor and arterial thromboses. Am J Hematol 1979; 6: 125-33.

  17. Chong BH, Grace CS, Rozenberg MC. Heparin-inducedthrombocytopenia: effect of heparin platelet antibody on platelets. Br JHaematol 1981; 49: 531-40.

  18. Chong BH, Pitney WR, Castaldi PA. Heparin-inducedthrombocytopenia: association of thrombotic complications withheparindependent IgG antibody that induces thromboxane synthesis and plateletaggregation. Lancet 1982; i: 1246-9.

  19. Leroy J, Leclerc MH, Delahousse B, Guérois C, etal. Treatment of heparin-associated thrombocytopenia and thrombosis with lowmolecular weight heparin. Semin Thromb Hemost 1985; 11: 326-9.

  20. King DJ, Kelton JG. Heparin-associated thrombocytopenia.Ann Intern Med 1984; 100: 535-40.

  21. Cines DB, Kaywin P, Bina M, Tomaski A, Schreiber AD.Heparin-associated thrombocytopenia. N Engl J Med 1980; 303:788-95.

  22. Cines DB, Tomaski A, Tannenbaum S. Immune endothelialcell injury in heparin-associated thrombocytopenia. N Engl J Med 1987; 316:581-9.

  23. Stanton PE, Evans JR, Lefemine AA, et al. White clotsyndrome. South Med J 1988; 81: 616-20.

  24. AbuRahma AF, Boland JP, Witsberger T. Diagnostic andtherapeutic strategies of white clot syndrome. Am J Surg 1991; 162:175-9.

  25. Bell WR, Royall RM. Heparin-associated thrombocytopenia:a comparison of three heparin preparations. N Engl J Med 1980; 303:902-7.

  26. Laster J, Cikrit D, Walker N, Silver D. Theheparin-induced thrombocytopenia syndrome: an update. Surgery 1987; 102:763-70.

  27. Warkentin TE, Kelton JG. Heparin and platelets. HematolOncol Clin North Am 1990; 4: 243-64.

  28. Hirsh J. Heparin. N Engl J Med 1991; 320:1565-74.

  29. Blockmans D, Bounameaux H, Vermylen, Verstraete M.Heparin-induced thrombocytopenia; platelet aggregation studies in thepresence of heparin fractions or semi-synthetic analogues of variousmolecular weights and anticoagulant activities. Thromb Haemost 1986; 55:90-3.

  30. Vitoux JF, Mathieu JF, Roncato M, Fiessinger JN, Aiach M.Heparin-associated thrombocytopenia; treatment with low molecular weightheparin. Thromb Haemost 1986; 55: 37-9.

  31. Cola C, Ansell J. Heparin-induced thrombocytopenia andarterial thrombosis: alternative therapies. Am Heart J 1990; 119:368-74.

  32. Linde N, Tsakiris DA, Vogt A, Marbet GA. Heparininduzierte Thrombocytopenie. Perspektiven in einem therapeutischen Dilemma.VASA 1991; 20: 157-63.