Haaruitval door gebruik van geneesmiddelen

In de loop van de evolutie heeft de mens het meeste van zijn lichaamshaar verloren. Overblijvende plaatsen met opvallende haargroei (terminaal haar) zijn de schedel, de oksels, de schaamstreek en bij mannen de ledematen, de borst en soms de rug. Op de rest van het lichaam (met uitzondering van de handpalmen en voetzolen) zijn wel haarfollikels aanwezig, maar deze produceren meestal slechts korte en nauwelijks zichtbare haren (de zogenaamde vellusharen).1

Vanwege de cosmetische aspecten kan verlies van het hoofdhaar aanleiding geven tot emotionele stress. Vrouwen zijn in dit opzicht iets bezorgder dan mannen: 47 van de vrouwen en 30 van de mannen in een cohort van 400 personen vond haargroei belangrijk.2 Haaruitval is daarom zeker een klacht die de nodige aandacht vraagt. Haaruitval kan vele oorzaken hebben en één van die oorzaken is het gebruik van geneesmiddelen.

In dit artikel geven wij een overzicht van de belangrijkste geneesmiddelengroepen die in de literatuur in verband gebracht worden met haaruitval. Daarnaast zullen wij de meldingen van haaruitval kort bespreken die bij de Stichting Landelijke Registratie Evaluatie Bijwerkingen (LAREB) zijn binnengekomen. Hiermee wordt getracht inzicht te geven in de gevallen van haaruitval die in de praktijk zijn gesignaleerd en door artsen in verband zijn gebracht met het gebruik van geneesmiddelen. Alvorens de literatuur en de LAREB-meldingen te behandelen, zullen wij ingaan op de (patho)fysiologie van haargroei en haaruitval en op de algemene aspecten van haaruitval door geneesmiddelen.

fysiologie van haargroei

Haar bestaat voornamelijk uit gekeratiniseerde cellen. Keratine is een eiwit dat is opgebouwd uit parallel verlopende peptideketens die onderling verbonden zijn door zwavel-, zout- en waterstofbruggen. Vooral de zwavelbruggen geven het haar zijn stevige consistentie.3 Keratine wordt gesynthetiseerd door haarmatrixcellen die zich onderin de haarfollikels bevinden. Elke haarfollikel produceert haren volgens een cyclisch patroon en dit gebeurt onafhankelijk van de omringende haarfollikels.4 Er zijn drie cycli te onderscheiden.4-9

Anagene fase

Dit is de metabool actieve fase, waarin de follikel continu haar produceert. Anagene follikels worden gekenmerkt door een sterke mitotische activiteit en zijn daardoor bijzonder gevoelig voor schadelijke invloeden. Normale haarfollikels verkeren voor het grootste gedeelte van hun bestaan in de anagene fase. Deze fase duurt enkele maanden tot enkele jaren. De exacte duur hangt af van de plaats op het lichaam en wisselt van individu tot individu. De duur van de anagene fase bepaalt de lengte van het haar; het hoofdhaar kent een anagene fase van 4-8 jaar.7

Katagene fase

Na de anagene fase komen de haarfollikels in een overgangsfase, de katagene fase. De haarfollikels ondergaan regressieve veranderingen, die de rustfase aankondigen. De katagene fase duurt zo'n 2 weken.4-9

Telogene fase

Dit is de rustfase van de haarfollikel. Tijdens deze fase blijft de haar verankerd in de follikel. Pas wanneer de haarfollikel weer in de anagene fase komt, zal de oude haar loslaten en uitvallen. De telogene fase duurt ongeveer 3 maanden. Katagene en telogene haarfollikels zijn niet gevoelig voor schadelijke invloeden, omdat de mitotische activiteit dan gering is.7

Op de normale hoofdhuid bevindt 80-90 van de haarfollikels zich in de anagene fase en 10-15 verkeert in de telogene fase. In normale omstandigheden verliest een mens gemiddeld 100-120 haren per dag. De mate van haaruitval staat onder een seizoensinvloed, met een maximaal verlies in de late zomer.1 Naarmate men ouder wordt, wordt de beharing op de hoofdhuid in het algemeen dunner. Ook de pigmentproductie neemt vaak af, waardoor grijsheid optreedt.3

pathofysiologie van haaruitval

Er worden drie soorten haaruitval onderscheiden, namelijk alopecia areata, alopecia androgenetica en alopecia diffusa.3 Omdat geneesmiddelen nauwelijks in verband worden gebracht met alopecia areata, wordt deze vorm verder niet besproken.

Alopecia androgenetica

Dit ‘normale’ type haaruitval wordt ook wel ‘mannelijke kaalheid’ genoemd en wordt veroorzaakt door een combinatie van endocrinologische en erfelijke factoren. Dihydrotestosteron, dat door het enzym 5?-reductase uit testosteron gevormd wordt, heeft een remmende invloed op de activiteit van adenylcyclase in menselijke hoofdhaarfollikels. De anagene fase wordt steeds korter en de terminaalhaarfollikels worden omgezet in vellushaarfollikels. Waarschijnlijk zijn de regionale verschillen in dichtheid van de androgeenreceptoren in de haarfollikels de oorzaak van het bestaan van voorkeursplaatsen voor alopecia androgenetica (de kruin, het frontotemporale gebied).3

Alopecia diffusa

Er is sprake van diffuse haaruitval bij verlies van meer dan 120 haren per dag. Diffuse haaruitval kan vele oorzaken hebben; de exacte oorzaak is vaak moeilijk vast te stellen. Afhankelijk van de cyclus die door de etiologische factor(en) beïnvloed wordt, spreekt men van een telogeen effluvium of van een anageen effluvium. Een telogeen effluvium ontstaat 2-3 maanden nadat een toegenomen aantal anagene follikels versneld in de telogene fase is gekomen. Dit type effluvium kan veroorzaakt worden door acute stress, extreme vermagering, koorts, geneesmiddelen, maligniteiten, ijzergebrek, schildklierfunctiestoornissen en verschillende chronische ziekten; ook komt het post partum voor.3 Wanneer de haarwortels aangetast worden, treedt er een anageen effluvium op. Dit kan veroorzaakt worden door remming van de celdeling, bijvoorbeeld door cytostatica of door ioniserende straling. Ook bij bepaalde intoxicaties (bijvoorbeeld door thallium) treedt er een anageen effluvium op.3 Dit type effluvium doet zich binnen dagen tot weken na blootstelling aan de veroorzakende factor voor. De haaruitval bij dit type is ernstig; er kan volledige kaalheid ontstaan.7

algemene aspecten van haaruitval door geneesmiddelen

Geneesmiddelen kunnen via een directe of een indirecte werking op de haarfollikel aanleiding geven tot haaruitval. Bij de directe invloed kan er sprake zijn van een anageen of een telogeen effluvium (alopecia diffusa) of van versterkte alopecia androgenetica. Indirecte effecten door geneesmiddelen omvatten het veroorzaken van een systemische aandoening die tot haaruitval kan leiden (bijvoorbeeld hypothyreoïdie) en het veroorzaken van een ernstige huidaandoening die ook de behaarde hoofdhuid treft (bijvoorbeeld toxische epidermale necrolyse).68

Bij haaruitval door geneesmiddelen is er meestal sprake van diffuse, reversibele alopecia zonder littekenvorming. Na staken van het gebruik van het geneesmiddel treedt, zelfs bij een anageen effluvium, vrijwel altijd totaal herstel op. Uitzonderingen zijn versterkte alopecia androgenetica door toediening van androgene en anabole steroïden, en haarverlies door het ontstaan van littekenweefsel als gevolg van een door geneesmiddelen geïnduceerde ontsteking van de hoofdhuid.5

Door de lange duur van de anagene fase en het hoge percentage haren in deze fase op de hoofdhuid veroorzaken geneesmiddelen vaak alleen haaruitval op het hoofd. Alopecia, dat wil zeggen zichtbare haarvermindering, wordt pas merkbaar als 25-40 van de hoofdharen is uitgevallen.8 De beharing op andere plaatsen van het lichaam (het haar in de oksels, in de schaamstreek en over het totale lichaam) wordt zelden aangedaan.

Voordat een geneesmiddel wordt aangeduid als oorzaak van haaruitval bij een individuele patiënt, dienen eerst de andere onder ‘alopecia diffusa’ genoemde oorzaken uitgesloten te worden. Zelfs als alle andere oorzaken uitgesloten zijn, blijft het lastig om een causaal verband te bewijzen. Het beste bewijs wordt gevormd door het verdwijnen van de klachten bij staken van het gebruik van het geneesmiddel en het wederom optreden ervan bij opnieuw toepassen van het middel. Vanwege de cosmetische aspecten van haaruitval zal een patiënt echter niet graag meewerken aan dat laatste.6 Ook de tijdsrelatie is belangrijk bij het vaststellen van een causaal verband. Omdat een telogeen effluvium pas maanden na het begin van het geneesmiddelengebruik optreedt, kan het moeilijk zijn om het causale agens te achterhalen.8

meldingen in de literatuur

In tabel 1 staan de belangrijkste geneesmiddelengroepen die in de literatuur genoemd worden als oorzaak van haaruitval.4-17 Ze worden hier besproken, met uitzondering van de groep ‘overige’.

Cytostatica

Cytostatica veroorzaken een anageen effluvium door remming van de celdeling, waardoor bij een eerste kuur alleen 80-90 van de hoofdharen in de anagene fase wordt aangetast. Door herhaalde kuren kan uiteindelijk totale haaruitval optreden. Het haarverlies begint meestal 7-10 dagen na het begin van de therapie en is binnen 1-2 maanden goed zichtbaar. De haaruitval is in het algemeen dosisafhankelijk en reversibel na staken van het cytostaticagebruik. Het haar kan daarna dunner of anders van kleur zijn dan voorheen. De meeste cytostatica veroorzaken haaruitval, maar alopecia is het ergst bij toediening van cyclofosfamide, ifosfamide, doxorubicine, dactinomycine, fluorouracil, daunorubicine, bleomycine, vincristine en vindesine.818 19

Er zijn weinig therapeutische mogelijkheden om de haaruitval te beperken. Lokale applicatie van minoxidil is met enig succes in een kleine groep patiënten geprobeerd.19 Het werkingsmechanisme van lokaal geappliceerd minoxidil bij alopecia is niet bekend. Oraal toegediend minoxidil veroorzaakt hypertrichose als bijwerking, maar lokaal wordt het nauwelijks geabsorbeerd.20 Ook wordt wel koeling van de hoofdhuid toegepast rond de toediening van de cytostatica. Op die manier wordt de bloedvoorziening naar de haarfollikels geringer en wordt het celmetabolisme verlaagd. Hierdoor zouden de toegediende cytostatica minder invloed op de haargroei hebben. In een klein onderzoek bij 35 patiënten werd het percentage patiënten met haaruitval met bijna de helft gereduceerd door koeling.21 Koeling van de hoofdhuid is echter omslachtig en heeft (zeker bij hoge doseringen van geneesmiddelen) niet altijd het gewenste effect.6 Daarom zijn een goede voorlichting over alopecia bij cytostaticatoediening en een advies over pruiken van groot belang.18

Anticoagulantia

Cumarinederivaten en heparine worden in de literatuur beschreven als mogelijke oorzaak van haaruitval. Haaruitval zou zelfs bij 19-70 van de gebruikers voorkomen en wordt mogelijk veroorzaakt doordat de anticoagulantia de haarfollikels in de telogene fase dwingen, zodat een telogeen effluvium optreedt.3-7 10-12 Heparine zou daarnaast een antimitotisch effect hebben, maar ook de haaruitval die bij heparinegebruik waargenomen wordt, is van het telogene type.6 Overigens wordt aan het causale verband tussen heparinegebruik en haaruitval ook wel getwijfeld.8

Interferonen

Interferonen geven haaruitval bij 20-30 van de patiënten. Diffuus dunner worden van het haar, versnelde alopecia androgenetica en een telogeen effluvium zijn alledrie beschreven. Bij voortgezet gebruik kan de haaruitval minder worden. Er is geen duidelijke samenhang tussen de ernst en het begin van de haaruitval enerzijds en de dosering van interferon anderzijds.7-1012 19

Derivaten van tretinoïne (vitamine-A-zuur)

Retinol (vitamine A) in hoge doseringen en de tretinoïnederivaten verminderen de keratinevorming, zodat de haren bros worden en makkelijk breken.3-911 In een onderzoek bij 15 patiënten die gedurende minimaal 6 maanden behandeld waren met etretinaat (een middel dat in Nederland niet meer geregistreerd is sinds 31 december 1989) werden 3 effecten op de haarcyclus vastgesteld. Etretinaat leidde tot een steeds groter wordende afname van de duur van de anagene fase en tot een pauze bij het begin van deze fase. Tenslotte veroorzaakte etretinaat in dit onderzoek een stoornis in de verankering van de follikels tijdens de telogene fase.22 Haaruitval door tretinoïnederivaten is reversibel na staken van het gebruik van deze middelen.34 7 Enige haaruitval wordt vrijwel altijd gezien bij therapie met tretinoïnederivaten, maar evidente alopecia treedt op bij zo'n 20 van de patiënten.7

Lithiumcarbonaat

Lithiumcarbonaat kan aanleiding geven tot een telogeen effluvium, dat vermoedelijk niet dosisafhankelijk is. Een mogelijke oorzaak hiervan zou de door lithiumcarbonaat geïnduceerde hypothyreoïdie kunnen zijn. Bij staken van de behandeling is de haaruitval reversibel en dit is soms ook het geval bij continueren van de behandeling.4-9 2324

meldingen bij de lareb

In de periode 1986-1997 zijn bij de LAREB in totaal 370 meldingen van haaruitval als vermoede bijwerking van een geneesmiddel binnengekomen (tabel 2). De man-vrouwratio bij de meldingen is 57:313. Het is bekend uit de literatuur dat haaruitval door geneesmiddelen vaker gemeld wordt door vrouwen.8 De gemiddelde leeftijd van de patiënten bij wie haaruitval gemeld was, is 50 jaar (SD: 19).

Deze leeftijd maakt het extra moeilijk om een causaal verband tussen een verdacht geneesmiddel en gemelde haaruitval vast te stellen, omdat op deze leeftijd versterkte haaruitval fysiologisch is. Naarmate er echter meer meldingen van haaruitval bij dezelfde soort geneesmiddelen binnenkomen, kan een verband waarschijnlijker worden. Daarom zijn in tabel 2 alleen de geneesmiddelengroepen weergegeven waarbij 10 maal of vaker haaruitval is gemeld. Er dient opgemerkt te worden dat in tabel 2 enkele belangrijke oorzaken van haaruitval ontbreken, zoals cytostatica en interferonen. Dit komt waarschijnlijk doordat de bijwerking ‘haaruitval’ voor die geneesmiddelengroepen zo bekend is dat deze niet meer gemeld wordt aan de LAREB.

conclusie

Haaruitval is een klacht die vele oorzaken kan hebben; één daarvan is het gebruik van geneesmiddelen. In de literatuur is haaruitval het meest gemeld als vermoede bijwerking van cytostatica, anticoagulantia, interferonen, tretinoïnederivaten en lithiumcarbonaat. Daarnaast worden ook thyreostatica, orale anticonceptiva, ?-blokkers, anticonvulsiva en cholesterolconcentratieverlagende middelen genoemd als oorzaak. Bij de LAREB is haaruitval vooral gemeld als vermoede bijwerking van malariamiddelen, ?-blokkers, geslachtshormonen, angiotensine-converterend-enzym(ACE)-remmers en angiotensine-II-antagonisten en anticoagulantia. Indien een patiënt met de klacht ‘haaruitval’ een arts bezoekt, moet deze - na uitsluiting van andere oorzaken - naar gebruik van vooral deze geneesmiddelen kijken.

E.P.van Puijenbroek, arts bij de Stichting LAREB, nam het manuscript kritisch door.