Gewelddadig gedrag van mannen door genetische predispositie en mishandeling in de jeugd: een hypothese

Onlangs publiceerden Caspi et al., onderzoekers van het Institute of Psychiatry in Londen, de resultaten van hun onderzoek naar genetische predispositie voor antisociaal en gewelddadig gedrag bij mishandelde kinderen.1 Niet alleen in de wetenschappelijke wereld, maar ook in de publieksmedia werd veel aandacht aan de bevindingen van dit onderzoek geschonken.2 Het onderzoek werd onmiddellijk uitgeroepen tot een mijlpaal in gedragsgenetisch onderzoek en een schoolvoorbeeld van gen-omgevinginteractie.3 Er was echter ook kritiek op de interpretatie van de bevindingen. In dit artikel beschrijven wij daarom de resultaten van dit onderzoek, om vervolgens sterke en zwakke kanten daarvan te bespreken. Tenslotte zullen wij de implicaties bediscussiëren.

Het onderzoek is gebaseerd op de ‘Dunedin multidisciplinary health and development study’, een vervolgonderzoek van 1037 kinderen, die allen in 1972 in een ziekenhuis in Nieuw-Zeeland waren geboren en die sindsdien om de 2 jaar uitgebreid medisch en psychologisch werden onderzocht. Het hier besproken onderzoek vond plaats onder 442 jonge blanke mannen uit de oorspronkelijke onderzoeksgroep. Vragenlijsten en observatie- en interviewtechnieken werden gebruikt om verschillende vormen van mishandeling tussen het 3e en het 11e levensjaar vast te stellen. Bij 28 van alle kinderen was er mogelijk mishandeling; bij 8 waren er zelfs twee of meer vormen van mishandeling. Verder stelden de onderzoekers antisociaal en gewelddadig gedrag voorafgaand aan de laatste meting op 26-jarige leeftijd vast door middel van een psychiatrisch interview, maar ook controleerden zij politieregisters en ondervraagden zij naasten. Tenslotte werd bij alle mannen genetisch materiaal verzameld waarin het monoamino-oxidase-A(MAO-A)-gen bestudeerd kon worden. Dit gen codeert een enzym dat in de hersenen verantwoordelijk is voor de afbraak van biogene aminen zoals serotonine en dopamine. Door een tekort aan dit enzym blijven de concentraties van monoaminen lange tijd na secretie nog verhoogd. De Nijmeegse geneticus Brunner heeft jaren geleden in familieonderzoek aangetoond dat het tekort aan het door MAO-A gecodeerde enzym kan leiden tot agressief en impulsief gedrag.4 Het MAO-A-gen is gelokaliseerd op het X-chromosoom. Het onderzoek van Caspi et al. richtte zich echter niet op de door Brunner beschreven nulvariant, die vrij zeldzaam is, maar op een functioneel polymorfisme van het promotorgen. Ook dit promotorgen is gelokaliseerd op het X-chromosoom en reguleert de expressie van het MAO-A-gen. Ongeveer eenderde van de blanke mannen heeft een allel met 3 ‘repeats’, terwijl tweederde van de blanke mannen een allel met 4 repeats in het promotorgebied heeft. Genetici denken dat de laatste variant gepaard zou kunnen gaan met een hogere enzymactiviteit in de hersenen.5

Zoals te verwachten was, liet het onderzoek van Caspi et al. zien dat mannen die in hun kindertijd mishandeld waren een grotere kans hebben dan niet-mishandelde mannen op gewelddadig gedrag. In het geval dat mishandeling gepaard gaat met een lage activiteit van het MAO-A-enzym stijgt de kans op later gewelddadig gedrag nog verder. Mannen die in hun kindertijd mishandeld waren én een lage MAO-A-enzymactiviteit hadden, maakten 12 van de studiepopulatie uit, terwijl deze combinatie van risicofactoren voorkwam bij 44 van de mannen die voor een geweldmisdrijf veroordeeld waren. Bij 11 van de 13 mannen met een lage MAO-A-enzymactiviteit die bijzonder ernstig waren mishandeld, vonden de onderzoekers aanwijzingen voor antisociaal gedrag.

sterktes en zwaktes van het onderzoek

Er is waarschijnlijk geen ander geboortecohort waaruit zoveel publicaties zijn voortgekomen als de Dunedin-studie, met meer dan 500 artikelen in ‘peer-reviewed’ tijdschriften. Tot op heden doet nog steeds 95 van het oorspronkelijke aantal deelnemers mee. Verder zijn de deelnemers representatief voor de algemene bevolking van Dunedin (hoewel de samenstelling van de Nieuw-Zeelandse bevolking door het immigreren van veel Aziaten in de laatste jaren behoorlijk is veranderd).

Uniek aan het werk van Caspi et al. is ook dat zowel de determinant ‘mishandeling’ als de uitkomst ‘antisociaal gedrag’ op verschillende manieren werd bestudeerd. Onverzorgd uiterlijk van de jongens, negatief affect van de moeder tegenover haar zoon, seksueel misbruik of veranderingen van verzorger werden alle als vormen van mishandeling geregistreerd. Zo heeft men de vele facetten van mishandeling getracht mee te laten wegen. Dit is een sterke kant van het onderzoek, maar tegelijk een zwakke. De onderzoekers hebben vormen van sterk uiteenlopend gedrag in een cumulatieve ‘exposure’-index bij elkaar opgeteld, zoals het slaan met elektrische kabels en het niet netjes aankleden van het kind, zonder de ernst van deze uiteenlopende vormen van verwaarlozing en mishandeling te wegen. Bovendien hanteerden zij afkappunten voor deze index die arbitrair waren. Het is een tekortkoming dat in de sectie waar de resultaten worden beschreven geen specifieke aspecten van mishandeling worden gepresenteerd. Dit deden de onderzoekers wel voor de uitkomsten, de vormen van antisociaal gedrag. Zij stelden terecht dat dit zich op verschillende manieren kan uiten. De frequenties van een psychiatrische stoornis, gekenmerkt door antisociaal en fysiek agressief gedrag, van aan agressie gerelateerde persoonlijkheidskenmerken, van het oordeel van naasten over de neiging tot gewelddadig gedrag en van veroordeling vanwege een geweldmisdrijf worden steeds in relatie tot MAO-A-enzymactiviteit en mishandeling gepresenteerd. Op deze manier wordt de consistentie van de bevindingen zichtbaar. Het wordt echter ook duidelijk dat het effect van de interactie tussen het MAO-A-promotorpolymorfisme en de mishandeling in de kindertijd maar voor één van de vier uitkomstmaten statistisch significant was. Dit heeft minder met de sterkte van het verband dan met de grootte van de studiepopulatie te maken. Een studiepopulatie van 442 is namelijk klein als men gen-omgevinginteracties wil bestuderen. In de epidemiologie wordt vaak gezegd dat samenhangen met genetische polymorfismen in veel grotere steekproeven moeten worden onderzocht, omdat anders door het grote betrouwbaarheidsinterval veel onzekerheid resteert.6 Voor het vaststellen van interacties zouden de studiepopulaties nog groter moeten zijn.

Over de genetische bepalingen van de onderzoekers valt weinig op te merken. Zij volgden in grote lijnen de methoden van eerder gepubliceerd onderzoek en daar waar nog discussie over de classificatie van de verschillende varianten van de polymorfismen bestaat, laten zij zien dat de indeling van het polymorfisme niet uitmaakt. Wel moet worden aangemerkt dat niet de activiteit van het MAO-A-enzym werd onderzocht, maar de samenhang tussen een promotorgenpolymorfisme en antisociaal gedrag. Het zou dus kunnen zijn dat andere genen die zijn gerelateerd aan het MAO-A-enzym en aan agressie het verband verklaren. Misschien is de mishandeling een uiting van agressie bij de ouders en verklaart het overervingspatroon van een ander gen het verband in plaats van omgevingsfactoren.

implicaties

Potentieel hebben gen-omgevinginteracties grote implicaties voor de kliniek. Het kan artsen helpen door verandering van omgevingsinvloed risico's te reduceren die met een bepaalde genetische predispositie samenhangen. Dit in tegenstelling tot vele andere bevindingen van genetici. Een bekend voorbeeld van gen-omgevinginteractie is de interactie tussen het toedienen van medicatie en een functioneel polymorfisme van het cytochroom-P450-enzym in relatie tot het optreden van bijwerkingen.7 Artsen zouden patiënten die langzaam metaboliseren minder of andere geneesmiddelen kunnen voorschrijven. Genetici verwachten dat over enkele jaren genetische tests of specifieke medicatie voor genetische afwijkingen op de markt zullen zijn en dat artsen op deze manier het effect van bepaalde omgevingsfactoren kunnen neutraliseren.

Caspi et al. zijn in het artikel heel voorzichtig wat betreft mogelijke implicaties. Eerst zouden de resultaten gerepliceerd moeten worden. Maar de publieke media lopen daarop vooruit en ook de auteurs zelf in de vele interviews die zij naar aanleiding van hun publicatie gaven. Hierin kwam naar voren dat wij mogelijk naar aanleiding van dit onderzoek ons denken over psychiatrische stoornissen deels moeten herzien. Voor sommigen impliceren de onderzoeksresultaten dat aanleg voor een groot deel gedrag bepaalt, anderen benadrukken dat ze juist het belang van de omgeving aantonen.8 Men kan uit de resultaten tot de nogal evidente conclusie komen dat het belangrijk is om mishandeling te voorkomen. Het aantal personen met gedragsstoornissen zou met 20 gereduceerd worden als wij kindermishandeling tegengaan, benadrukt onderzoeksleidster Moffitt in een interview.2

Dat mishandeling een van de belangrijkste risicofactoren is voor psychische problemen en agressief gedrag op latere leeftijd was echter allang bekend. Het vernieuwende van dit onderzoek is niet zozeer de constatering dat men mishandeling moet voorkomen, maar dat niet iedereen even gevoelig zou zijn voor mishandeling. Ook kan de vraag gesteld worden of er een medicament of een gentherapie ontwikkeld kan worden tegen de gevolgen van mishandeling. Dit soort scenario's loopt ver op de feiten vooruit. De resultaten moeten eerst gerepliceerd worden. En dat valt in de wereld van het polymorfismeonderzoek nog wel eens tegen. Van 6 van de 166 meest bestudeerde polymorfismen is er een consistent verband met een uitkomst. In alle andere gevallen zijn de resultaten tegenstrijdig.9 Als gevolg hiervan besloot de Lancet recent geen associatieonderzoek naar genetische polymorfismen meer te publiceren, tenzij de functionele consequenties van het polymorfisme bekend zijn en mogelijk zal de New England Journal of Medicine deze trend volgen.10

De bevindingen van Caspi et al. kunnen ook van belang zijn voor onderzoek naar de verklaring van het verschil in de mate van fysiek agressief gedrag tussen mannen en vrouwen. Het zijn vooral mannen die gewelddelicten plegen of, om het met de woorden van een genetisch epidemioloog te zeggen: ‘Het Y-chromosoom verhoogt de kans op agressief gedrag’. Misschien komt dit omdat het Y-chromosoom in tegenstelling tot het X-chromosoom geen MAO-A-gen bevat. Zijn vrouwen vreedzamer, omdat het promotorgenpolymorfisme meestal gecompenseerd kan worden? Mogelijk geeft onderzoek naar het mechanisme achter de beschreven samenhang inzicht in de manier waarop genactiviteit wordt beïnvloed. De eerste aanwijzingen hiervoor zijn er al, in onderzoek naar de effecten van hormonen op genactiviteit. Tijdens de premenstruele fase verandert de activiteit van de monoamineoxidasen en dan zijn ook vrouwen wel eens agressief.11

De verdienste van het team rond professor Moffitt is vooral dat het gedragsgenetisch onderzoek naar agressie 10 jaar na de spraakmakende publicatie van Brunner et al. weer een sterke hypothese heeft die getoetst kan worden. Iedere andere conclusie lijkt vooralsnog voorbarig.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.