Fysiologie en pathofysiologie van de 'intrinsic factor'-secretie en de cobalamine(vitamine B12)-absorptie

Met een elegant onderzoek toonde Castle in 1929 aan dat twee stoffen nodig zijn om pernicieuze anemie te behandelen.1 De ene, aanwezig in vlees, noemde hij ‘extrinsic factor’; deze werd later gedefinieerd als vitamine B₁₂ of cobalamine. De andere, die in maagzuur aanwezig is, wordt nog steeds ‘intrinsic factor’ genoemd. Sinds deze ontdekking hebben de wijze van secretie en het werkingsmechanisme van de intrinsic factor menig onderzoeker geïntrigeerd en geleidelijk zijn veel raadsels opgelost. Tegelijkertijd zijn de inzichten in de functies en het absorptiemechanisme van cobalamine verdiept. Dit artikel geeft een overzicht van de fysiologie en pathofysiologie van de intrinsic factor-secretie en de cobalamine-absorptie met speciale aandacht voor de klinische aspecten hiervan.

Intrinsic factor

Fysiologie

Intrinsic factor is een glycoproteïne met een molecuulgewicht van 45.000 tot 60.000, maar de exacte structuur is nog niet bekend. De stof wordt geproduceerd door de pariëtale cel, waarin ze is aangetoond op de perinucleaire membranen, het ruw endoplasmatisch reticulum, het Golgi-apparaat en de tubulovesiculaire membranen.2 De hoeveelheid intrinsic factor die wordt gesecerneerd gaat de fysiologische behoefte ver te boven. Intrinsic factor is nodig voor de absorptie van cobalamine (vitamine B₁₂), maar is hiervoor niet het enige vereiste, zoals later zal blijken. Intrinsic factor is stabiel bij een lage pH, maar wordt peptisch verteerd in onbehandeld maagsap, een proces dat wordt versneld bij lichaamstemperatuur en bij -20°C, maar vertraagd bij kamertemperatuur.34 Daarom dient maagsap bestemd voor intrinsic factor-bepaling te worden verzameld bij kamertemperatuur en daarna geneutraliseerd of gedepepsineerd alvorens te worden bewaard bij -20°C. De secretie van intrinsic factor loopt parallel met die van maagzuur: een geringe maagzuurproduktie gaat gepaard met een geringe produktie van intrinsic factor.5 Recentelijk hebben wij vastgesteld dat bij patiënten met het Zollinger-Ellison-syndroom, een syndroom dat gepaard gaat met een zeer hoge maagzuurproduktie, ook de produktie van intrinsic factor verhoogd is.

Stimulatie en remming

De intrinsic factor-secretie wordt gestimuleerd via alle mechanismen waarvan bekend is dat ze het maagzuur stimuleren, zoals histamine,6 (penta)gastrine,78 en acetylcholine.89 De secretiepatronen van maagzuur en intrinsic factor zijn echter duidelijk verschillend. Direct na stimulatie bereikt de intrinsic factor-secretie een hoge piek, gevolgd door een veel lager gestimuleerd secretieplateau. De secretie van maagzuur daarentegen neemt geleidelijk toe na stimulatie tot een veel hoger gestimuleerd secretieplateau. Er zijn 2 hypothesen om deze verschillen te verklaren. Volgens de ene is de hoge piek van de intrinsic factor-secretie direct na stimulatie het gevolg van het vrijkomen van opgeslagen, gepreformeerde intrinsic factor. Maar de waarneming dat elkaar opvolgende verhogingen van de pentagastrinestimulatie steeds opnieuw een piek van de intrinsic factor-secretie teweegbrengen, steunt deze hypothese niet.10 Ook zijn er nooit voorraden van intrinsic factor in de pariëtale cel aangetoond. De tweede hypothese stelt dat de snelle daling van de intrinsic factor-secretie die volgt op de aanvankelijke hoge piek na stimulatie wordt veroorzaakt door het remmende effect dat maagzuur op de secretie van intrinsic factor heeft. Volgens deze theorie geeft de hoge piek na stimulatie de ongeremde secretie van intrinsic factor weer. Daarbij wordt voorondersteld dat de intrinsic factor-secretie na stimulatie sneller wordt geëffectueerd dan de maagzuursecretie. Het secretiepatroon na stimulatie van beide substanties zou kunnen overeenstemmen met deze theorie (figuur),11 en in vitro is inderdaad aangetoond dat maagzuur de secretie van intrinsic factor remt.12

Er zijn meer bewijzen dat de secretie van maagzuur en intrinsic factor via verschillende wegen verloopt. Beide zijn weliswaar verminderd na vagusremming door bijvoorbeeld atropine of na vagotomie,13 en ook H₂-receptorantagonisten,1415 synthetische prostaglandinen,16 en somatostatine,17 remmen zowel de secretie van maagzuur als die van intrinsic factor. Secretine daarentegen,18 en de waterstof-kalium-adenosine-trifosfatase-antagonist omeprazol,11 onderdrukken wel de produktie van het maagzuur, maar niet die van de intrinsic factor, in het laatste geval zelfs niet wanneer de maagzuurproduktie vrijwel volledig is geblokkeerd (zie figuur).

Cobalamine-absorptie

Fysiologie

Vitamine B₁₂ is strikt genomen alleen cyanocobalamine. Omdat er verscheidene biologisch actieve cobalaminen zijn, is het beter hier de term ‘cobalamine’ te gebruiken dan de term ‘vitamine B₁₂’. De enige natuurlijke bron van cobalamine is dierlijk eiwit. De belangrijkste biologisch actieve cobalaminen in de voeding zijn methylcobalamine, deoxyadenosylcobalamine en hydroxocobalamine. De fysiologische dagelijkse behoefte bedraagt minder dan 1 µg, terwijl de dagelijkse opname ongeveer 4 µg bedraagt. In de maag wordt het cobalamine losgemaakt van zijn eiwitbinding door middel van peptische vertering en vervolgens gebonden aan het R-proteïne. Met de benaming ‘R-proteïne’ wordt een groep van cobalamine-bindende eiwitten aangeduid. R-proteïnen zijn aangetoond in speeksel, maagsap, gal, darmsappen en granulocyten. Er is weinig van bekend en de functie van een aantal is vooralsnog onduidelijk. Het R-proteïne waaraan het cobalamine in de maag wordt gebonden, wordt waarschijnlijk door de speekselklieren geproduceerd. Voor zover bekend is er, wat de cobalamine-resorptie betreft, in alle omstandigheden een overmaat aanwezig.

Het cobalamine-R-proteinecomplex passeert de pylorus en wordt door pancreasenzymen gesplitst in het duodenum.19 Pas dan wordt cobalamine aan intrinsic factor gebonden. Het cobalamine-intrinsic-factor-complex passeert de dunne darm en bindt aan receptoren in het terminale ileum. Vandaar wordt het cobalamine door het celmembraan getransporteerd en in de portale bloedstroom gebonden aan transcobalamine II. Cobalamine circuleert in de enterohepatische kringloop en 90 van het cobalamine dat via de gal wordt uitgescheiden wordt opnieuw geresorbeerd. Gewoonlijk is er ongeveer 2 mg cobalamine in voorraad in de lever en nog eens 2 mg op diverse andere plaatsen in het lichaam. Op deze wijze heeft het lichaam voldoende voorraad voor 3 tot 6 jaar wanneer de absorptie van cobalamine plotseling zou stoppen.

Pathofysiologie van de cobalamine-malabsorptie

Zoals bij de tamelijk gecompliceerde wijze van absorptie valt te verwachten, kan de pathofysiologie van de cobalamine-malabsorptie divers en multifactorieel zijn.

Voedingsdeficiëntie

Zoals hiervoor al is aangegeven, is normaal gesproken de dagelijkse opname van cobalamine met de voeding ongeveer 4 maal zo groot als de behoefte. Ook is het vrijwel niet mogelijk om alle dierlijk eiwit uit de voeding weg te laten, omdat er veel verborgen bronnen zijn. Daarnaast gaat het lichaam zeer economisch om met het eenmaal geresorbeerde cobalamine, bijvoorbeeld door middel van de enterohepatische kringloop. Om deze redenen is een cobalamine-deficiëntie als gevolg van voedingsdeficiëntie zeer ongewoon; deze komt slechts uiterst zelden voor bij een enkele, zeer consequente veganist, en dan pas na vele jaren. Bij voedingsdeficiëntie zijn uiteraard alle tests met betrekking tot de absorptie van cobalamine normaal.

Hypo- en achloorhydrie

Maagzuur en pepsine zijn nodig om het cobalamine, in de voeding gebonden aan dierlijk eiwit, vrij te maken van zijn eiwitbinding. Door een lage maagzuurproduktie of door afwezigheid van maagzuurproduktie kan daarom de cobalamine-absorptie verminderd zijn; de oorzaak is dan niet een tekort aan intrinsic factor, maar een verminderde peptische activiteit. Inmiddels is aangetoond dat op deze wijze een cobalamine-deficiëntie kan ontstaan die klinische consequenties heeft.2021 Als gevolg van progressieve atrofie van het maagslijmvlies neemt met het stijgen van de leeftijd de maagzuurproduktie af. Marginale of verlaagde serum-cobalamine-spiegels worden dan ook bij ouderen nogal eens waargenomen.2223 Er zijn aanwijzingen dat het diagnostiseren en behandelen van dergelijke deficiënties van belang kan zijn, omdat onbegrepen neurologische en hematologische verschijnselen hiermee soms kunnen worden verklaard.2425 Niet alleen fysiologische, maar ook chirurgisch of medicamenteus geïnduceerde hypochloorhydrie kan de cobalamine-absorptie verstoren. Zo is aangetoond dat tijdens behandeling met cimetidine de absorptie van aan eiwit gebonden cobalamine is verminderd.26 Cimetidine remt echter niet alleen de secretie van maagzuur maar ook die van intrinsic factor, zodat ook een verminderde intrinsic factor-secretie nog een rol kan spelen.1415 Klinisch zijn de effecten van de H₂-receptorantagonisten op de absorptie van cobalamine echter niet van belang. Omeprazol remt de maagzuursecretie zeer krachtig en selectief, zonder dat het de intrinsic factor-secretie beïnvloedt.11 Ook tijdens het gebruik van omeprazol is de absorptie van aan eiwit gebonden cobalamine verminderd.27 Hieruit blijkt dat maagzuursecretieremmende geneesmiddelen de absorptie van cobalamine kunnen doen afnemen, enkel door vermindering van de peptische activiteit. Er bestaat een duidelijke tendens tot het steeds langer voorschrijven van steeds krachtiger werkzame maagzuurremmers als alternatief voor chirurgische therapie. Bij oudere patiënten, die toch al neigen tot lagere cobalamine-spiegels, kan het beschreven mechanisme dan mogelijk van belang zijn. Het probleem is eenvoudig op te lossen door orale toediening van vrij cobalamine.

In geval van cobalamine-malabsorptie vanwege een hypo- of achloorhydrie zal de Schilling-test geen afwijking tonen, omdat de opname van het hierbij gebruikte vrije cobalamine normaal verloopt. Een gemodificeerde Schilling-test echter, uitgevoerd met aan eiwit gebonden cobalamine, zal een gestoorde opname te zien geven.2021

Pancreasinsufficiëntie

De exocriene pancreasfunctie speelt wel een rol bij de absorptie van cobalamine, zoals wij hiervoor zagen, maar geheel duidelijk is deze niet. Zo blijkt een eventuele cobalamine-deficiëntie bij een aantal – maar niet bij alle – patiënten met een pancreasinsufficiëntie te behandelen door pancreasenzymsuppletie. Ook blijkt er geen correlatie te bestaan tussen de mate van pancreasinsufficiëntie en het optreden van cobalamine-deficiëntie en is het herstel van de cobalamine-absorptie na enzymsuppletie maar partieel.28-30 Daarom wordt verondersteld dat ook de bicarbonaat-secretie door het pancreas een rol speelt bij het proces van cobalamine-absorptie. Waarschijnlijk zorgt het bicarbonaat voor een gunstige pH om de overdracht van cobalamine van het R-proteïne aan intrinsic factor te bevorderen.31 Hoe dan ook, cobalamine-deficiëntie wordt niet vaak waargenomen bij patiënten met een pancreasinsufficiëntie. Het kan zijn dat de andere klachten die deze patiënten meestal hebben ertoe leiden dat met pancreasenzymsuppletie wordt gestart voordat zich een cobalamine-deficiëntie kan ontwikkelen. Het klinisch belang van dit verschijnsel is daarom beperkt.

Bij patiënten met een pancreasinsufficiëntie die geen enzymsuppletie krijgen, toont zowel de gewone Schilling-test als de Schilling-test met eiwitgebonden cobalamine een gestoorde opname.

Intrinsic factor-deficiëntie

Een tekort aan intrinsic factor is de meest voorkomende oorzaak van cobalamine-malabsorptie en -deficiëntie. De meeste patiënten zullen tegelijkertijd geen maagzuur en intrinsic factor produceren. Dit kan al dan niet samengaan met antistoffen in het serum tegen pariëtale cellen en intrinsic factor. Dit klassieke beeld van een pernicieuze anemie komt meestal voor bij patiënten van rond de 60 jaar, maar wordt soms ook waargenomen bij veel jongere patiënten die de congenitale vorm van deze ziekte hebben. Er zijn enkele varianten van dit klassieke beeld. Zo zijn er patiënten beschreven die een normale maagzuurproduktie hebben, maar een afwijkende vorm van intrinsic factor produceren die zeer gevoelig is voor maagzuur en eiwitsplitsende enzymen.32 Dit ziektebeeld is evenwel zeldzaam en er zijn maar enkele gevallen gerapporteerd. Nog een andere, even zeldzame afwijking is de secretie van een inactieve vorm van intrinsic factor met een uitzonderlijk kleine affiniteit tot de receptoren in het ileum.33

Benadrukt moet worden dat niet alle patiënten met een pernicieuze anemie het volledige beeld tonen van lage serum-cobalamine-spiegels en een macrocytaire, hemolytische anemie.34 Soms staan neurologische symptomen op de voorgrond en sommige patiënten hebben enkel vage klachten die overgaan na suppletie van cobalamine. Ook marginaal verlaagde serum-cobalamine-spiegels dienen daarom niet te worden genegeerd.

In geval van een pernicieuze anemie is er een vrijwel totale malabsorptie van cobalamine; alleen via passieve diffusie door het slijmvlies vindt er nog enige, maar onvoldoende, opname plaats. Schilling-tests – zowel die met vrij als die met eiwitgebonden cobalamine – tonen een gestoorde opname; toevoeging van intrinsic factor normaliseert het verloop van beide tests.

Sommige patiënten met een ernstige cobalamine-deficiëntie laten een volledig malabsorptiesyndroom zien. Dit wordt veroorzaakt door de destructie van de enterocyt die plaatsvindt bij een ernstig gebrek aan cobalamine.35 Deze aandoening verdwijnt snel na suppletie van cobalamine. Een tweemaandelijkse intramusculaire injectie met 1000 µg hydroxocobalamine doet alle afwijkingen bij patiënten met een pernicieuze anemie verdwijnen. Het is in principe ook mogelijk om bij perniciosa cobalamine per os te suppleren; wel dient dan dagelijks 1000 µg te worden toegediend.36 De absorptie vindt dan plaats door passieve diffusie, maar is nogal onvoorspelbaar.

Na een totale maagresectie dient uiteraard cobalamine te worden gesuppleerd. Na een partiële maagresectie, zowel Billroth I als II, ontstaat bij ongeveer 30 van de patiënten een cobalamine-deficiëntie.37 De oorzaak hiervan is niet een tekort aan intrinsic factor, maar malabsorptie van eiwitgebonden cobalamine als gevolg van de afgenomen peptische activiteit door de hypochloorhydrie, waarvan het mechanisme hiervoor is beschreven.20 In de meeste gevallen is de cobalamine-deficiëntie dan ook mild. Ook is gesuggereerd dat een versnelde voedselpassage door het duodenum bij deze patiënten zou bijdragen tot een verminderde absorptie van cobalamine, omdat de splitsing van het cobalamine-R-proteïne-complex hierdoor zou worden belemmerd. Er zijn evenwel geen bewijzen voor deze theorie.

Bacteriële overgroei en parasitaire infecties

Bacteriële overgroei in de dunne darm heeft cobalamine-deficiëntie tot gevolg, die verdwijnt na behandeling met antibiotica.38 Alle bacteriën die worden gekweekt uit de dunne darm in geval van bacteriële overgroei binden het vrije cobalamine, maar de meeste hebben een kleine affiniteit tot het cobalamine-intrinsic-factor-complex. Het blijkt dat vooral de Gram-negatieve anaërobe bacteriën (Bacteroides) het cobalamine-intrinsic-factor-complex binden en ze zijn waarschijnlijk de oorzaak van de cobalamine-deficiëntie bij deze patiënten.39

Bij een infectie met de parasiet Diphyllobothrium latum (brede lintworm), die overigens niet endemisch is in Nederland, is de absorptie van cobalamine ook verstoord. Deze parasiet maakt het cobalamine los van zijn binding aan intrinsic factor in de dunne darm, waarna het niet meer kan worden geabsorbeerd. Ook Giardia lamblia stoort de opname van cobalamine, maar het is niet duidelijk via welk mechanisme.

Bij patiënten met bacteriële overgroei of de genoemde parasitaire infestaties tonen alle tests met betrekking tot de absorptie van cobalamine een gestoorde opname.

Ziekten van het ileum

De receptoren waaraan het cobalamine-intrinsic-factor-complex wordt gebonden, zijn gelokaliseerd in het terminale ileum. Cobalamine-malabsorptie treedt zonder uitzondering op na resectie van 100 cm van het distale ileum, maar kan al optreden bij ziekten of resectie betreffende 50 cm van de laatste ileumlis.40 Tot dergelijke aandoeningen behoren de ziekte van Crohn, maligne lymfoom, radiatie-enteritis, tuberculose, coeliakie en tropische spruw. Bij de ziekte van Crohn is een eventuele cobalamine-malabsorptie afhankelijk van de ernst en de uitbreiding van de ziekte in het distale ileum. Bij coeliakie is de cobalamine-deficiëntie meestal mild en treedt alleen op indien het terminale ileum in het ziekteproces is betrokken.41 Het Imerslund-Gräsbeck-syndroom is een zeldzame familiaire aandoening waarbij een selectieve cobalamine-malabsorptie bestaat, waarschijnlijk door een defect aan de receptoren in het terminale ileum.42

Alle tests met betrekking tot de absorptie van cobalamine tonen een gestoorde opname bij patiënten met een cobalamine-deficiëntie veroorzaakt door een afwijking aan het ileum.

De diagnostiek van cobalamine-malabsorptie

Uit het voorgaande valt af te leiden dat cobalamine-malabsorptie vele verschillende oorzaken kan hebben. De diagnostiek bij een cobalamine-deficiëntie vereist daarom een veelzijdige benadering. Bij patiënten bij wie een bepaalde ziekte de oorzaak is, bijvoorbeeld de ziekte van Crohn of een malabsorptiesyndroom, kunnen de begeleidende verschijnselen hiervan leiden tot de diagnose. Bij voedingsdeficiëntie en na een maag- of ileumresectie zal de anamnese de sleutel tot de diagnose zijn. In een aantal gevallen zijn tests met betrekking tot de absorptie van cobalamine aangewezen. De klassieke test wat dit betreft is de Schilling-test, maar deze maakt geen onderscheid tussen alle verschillende resorptiestoornissen. De klassieke Schilling-test meet de absorptie van het vrije cobalamine. Varianten hierop zijn de Schilling-test uitgevoerd met aan eiwit gebonden cobalamine en de Schilling-test met toevoeging van intrinsic factor. Deze tests kunnen behulpzaam zijn bij de differentiële diagnostiek van cobalamine-malabsorptie en verschillende toepassingen van deze tests zijn in het voorgaande aangegeven.

Enkele aanwijzingen voor het onderzoek naar de oorzaak van cobalamine-deficiëntie zijn gegeven in de tabel.