Ernstige pneumokokkeninfecties bij jonge kinderen: het belang van vaccinatie
Open

Klinische les
14-10-2002
L.M. Haveman, S.P.M. Geelen, E.A.M. Sanders en T.F.W. Wolfs

Dames en Heren,

Pneumokokken zijn belangrijke verwekkers van meningitis, sepsis, bacteriëmie en pneumonie op de kinderleeftijd.1-3 Van deze invasieve pneumokokkeninfecties bij kinderen treedt meer dan 80 op vóór het 2e levensjaar.4 Deze infecties gaan vaak met een aanzienlijke sterfte gepaard; daarbij heeft meningitis veroorzaakt door pneumokokken ook vaak ernstige neurologische gevolgen.5 Naast invasieve infecties veroorzaken pneumokokken ook lokale infecties, zoals otitis media. Men schat dat 40-50 van de bacterieel veroorzaakte otitiden wordt veroorzaakt door pneumokokken.6

Het reeds lang bestaande 23-valente pneumokokkenpolysacharidevaccin beschermt niet bij kinderen jonger dan 2 jaar en beschermt beperkt onder de leeftijd van 5 jaar. Recentelijk werd in het Amerikaanse vaccinatieschema een 7-valent pneumokokkenconjugaatvaccin opgenomen. Dit vaccin biedt de mogelijkheid om juist bij jonge kinderen een effectieve IgG-immuunrespons en immunologisch geheugen op te wekken en zodoende bescherming te bieden tegen met name invasieve pneumokokkeninfecties.4 7 8 Sinds maart 2001 is dit vaccin ook in Nederland verkrijgbaar.

Aan de hand van drie patiëntencasussen willen wij de verschillende manifestaties en het potentieel ernstige beloop van pneumokokkeninfecties op jonge leeftijd bespreken. Vervolgens zullen wij ingaan op de mogelijkheden van het conjugaatvaccin om pneumokokkeninfecties te voorkomen.

Patiënt A, een meisje van 8 maanden oud, was sinds 1 week verkouden en had koorts. Zij was bekend wegens astma, waarvoor zij fluticason en salbutamol gebruikte. De huisarts constateerde een acute otitis media en adviseerde neusdruppels met fysiologisch zout en paracetamol. Omdat de koorts echter persisteerde, patiënte toenemend benauwd werd en er tevens minder contact met haar mogelijk was, werd zij opgenomen in een regionaal ziekenhuis. Wegens vermoeden van een acute otitis media en een pneumonie werd bij opname gestart met intraveneuze antibiotische behandeling (amoxicilline-clavulaanzuur). Nadat patiënte vervolgens op de dag van opname een convulsie kreeg en hierbij respiratoir insufficiënt werd, werd zij overgebracht naar de Intensive Care van ons ziekenhuis.

Bij aankomst werd een beademd, bleek en cyanotisch meisje gezien. Ondanks beademing met 100 zuurstof bedroeg de saturatie slechts 65. Bij een tachycardie van 190 slagen/min had zij nog een adequate bloeddruk van 113/61 mmHg met goede capillaire vulling. De lichaamstemperatuur bedroeg 39,6°C. Aan de huid waren geen afwijkingen, in het bijzonder petechiën, te zien. De fontanel was in niveau en niet gespannen. Er werden beiderzijds goed reagerende pupillen gezien. Over de longen werden beiderzijds vochtige rhonchi gehoord. De lever was 3 cm palpabel, de milt was niet palpabel. Het laboratoriumonderzoek liet de volgende waarden zien: pH: 7,21; PCO2: 5,3 kPa; PO2: 5,1 kPa; bicarbonaat: 7,3 kPa; basenoverschot: –1,58 mmol/l; Hb: 2,7 mmol/l (referentiewaarden: 7,4-8,7); C-reactieve proteïne (CRP): 144 mg/l (< 5); leukocyten: 36,2 × 109/l (6,0-18,0), bij differentiatie een linksverschuiving; trombocyten: 26 × 109/l (150-400); ureum: 16,7 mmol/l (1,0-7,5); creatinine: 170 ?mol/l (20-42); lactaatdehydrogenase (LDH): 12.235 U/l (400-1200); aspartaataminotransferase (ASAT): 510 U/l (20-65); alanineaminotransferase (ALAT): 95 U/l (10-50); en lactaat: 2,6 mmol/l (< 2,5). De elektrolyten waren normaal en de directe Coombs-test was negatief.

In verband met de slechte klinische toestand en de trombocytopenie werd geen lumbaalpunctie verricht. Bij opname werden direct erytrocytentransfusies gegeven. Op de röntgenfoto van de thorax werden beiderzijds uitgebreide afwijkingen gezien, passend bij een ‘acute respiratory distress syndrome’ (ARDS). Slechts met zeer hoge beademingsdrukken en ‘high frequency oscillation’-beademing konden acceptabele bloedgaswaarden worden verkregen. Een echo van het cerebrum liet een geprononceerd aspect van de meningen en echorijke sulci zien, hetgeen kan passen bij een meningitis.

De antibiotische therapie werd overgezet op ceftriaxon. Op basis van een positieve bloedkweek voor Streptococcus pneumoniae werd de diagnose ‘pneumokokkensepsis en mogelijke meningitis’ gesteld. Op grond van de bij de patiënte ontstane acute nierinsufficiëntie tezamen met de hemolyse, de trombocytopenie en een afwijkend transferrine-elektrofocusseringspatroon, was er tevens sprake van een hemolytisch uremisch syndroom (HUS).

Gedurende de opname op de Intensive Care verbeterden lever- en nierfuncties en nam de beademingsbehoefte af, zodat patiënte na 11 dagen gedetubeerd kon worden. Aanvankelijk werd patiënte gedialyseerd, maar uiteindelijk herstelde de nierfunctie volledig. Ter uitsluiting van onderliggend lijden werd immunologisch onderzoek verricht en werd een echogram van de milt gemaakt. Deze onderzoeken lieten geen afwijkingen zien.

Patiënte kon na 4 weken in goede conditie naar huis worden ontslagen. Poliklinisch vervolg tot 11 maanden na opname liet een restloos herstel zien.

Patiënt B, een jongen van 5 maanden oud, was sinds 5 dagen verkouden, hoestte en had koorts tot 39°C. Tweemaal had hij een kortdurende convulsie gehad. Ten gevolge van slechter drinken en een meer en meer kreunende ademhaling werd hij opgenomen in een regionaal ziekenhuis. Aldaar werd een suffe, bleke, dyspnoïsche jongen gezien en wegens vermoeden van een meningitis werd een lumbaalpunctie verricht. In de liquor werden grampositieve diplokokken gevonden, waarop werd gestart met antibiotische behandeling (ceftriaxon). Enkele uren na opname ontstond bij patiënt een hypertensie met een lichtstijve pupil links. Wegens vermoeden van een dreigende inklemming werd patiënt geïntubeerd en behandeld met dexamethason en mannitol. Een spoed-CT van de hersenen liet een diffuse encefalitis zien, met slechte demarcatie van witte en grijze stof. Er waren geen aanwijzingen voor inklemming. Vervolgens werd patiënt overgeplaatst naar ons ziekenhuis, waar hij werd opgenomen op de Intensive Care.

Bij binnenkomst werd een bleek, gemarmerd kind gezien. De fontanel was in niveau. Links werd een wijde, lichtstijve pupil gezien; rechts een 2 mm wijde pupil, die goed reageerde op licht. De corneareflex was beiderzijds negatief. Over hart en longen werden geen bijzonderheden gehoord. De lever was 2 cm palpabel, de milt was niet palpabel. De acra voelden koud aan en er was een slechte capillaire vulling. De tensie was 130/80 mmHg, de polsfrequentie 80/min en de ademfrequentie 30/min. Vanwege de slechte circulatie werden vaatvulling en cardiotonica gegeven. Ondanks maximaal ondersteunende therapie ontstonden er nierfunctiestoornissen en hemolyse naast persisterende circulatieproblemen. Gezien bevindingen op de CT-scan en bevindingen bij klinisch-neurologisch onderzoek (comascore: E1M1Vtube = geen reactie op aanspreken of pijnprikkel bij een geïntubeerde patiënt) werd 2 dagen na opname, na overleg tussen ouders en artsen, besloten de beademing te staken. Patiënt overleed 20 min later. De diagnose ‘pneumokokkenmeningitis’ werd gesteld nadat uit de liquor een S. pneumoniae was geïsoleerd.

Patiënt C, een meisje van bijna 10 maanden, had sinds 2 dagen koorts tot 39°C en een zwelling van de rechter hand en onderarm. Ter observatie werd zij opgenomen in een streekziekenhuis. Een echogram van de rechter hand toonde een zwelling van het onderhuidse weefsel. Er werd gestart met intraveneuze antibiotica (amoxicilline-clavulaanzuur). In verband met het toenemen van de zwelling en een mogelijke noodzaak tot chirurgisch ingrijpen, werd patiënte overgeplaatst naar ons ziekenhuis.

Bij opname werd een stille zuigeling gezien, die geen septisch-zieke indruk maakte. De lichaamstemperatuur was 38,7°C. Er was een forse zwelling van rechter hand en onderarm zichtbaar. De hand was zeer pijnlijk, zag rood en voelde warm en gespannen aan. De vingers werden niet spontaan bewogen. De capillaire vulling was normaal evenals de pulsatie van de A. radialis. Cervicaal waren meerdere kleine, goed bewegelijke lymfeklieren palpabel. Het kno-gebied was rustig. Over hart en longen werden geen afwijkingen gehoord. De huid liet verder geen afwijkingen zien. Het laboratoriumonderzoek liet een CRP van 229 mg/l zien en een leukocytenaantal van 31 × 109/l. Nadat uit de bloedkweek een S. pneumoniae werd gekweekt en derhalve de diagnose ‘pneumokokkencellulitis’ werd gesteld, werd de antibiotische behandeling omgezet in clindamycine. Ter uitsluiting van een osteomyelitis werd 10 dagen na opname een röntgenfoto van de rechter hand gemaakt. Deze liet geen afwijkingen zien. Een echogram van de milt liet zien dat er geen asplenie bestond.

Na enkele dagen verbeterde de klinische toestand van patiënte. Er was een afname van de zwelling te zien en de lichaamstemperatuur normaliseerde. Het laboratoriumonderzoek liet een daling van de CRP en het leukocytenaantal zien. Na 7 dagen kon patiënte naar huis ontslagen worden. In verband met een dreigende flexiecontractuur en extensiebeperking van de rechter duim werd aanvullende fysiotherapie afgesproken.

Deze ziektegeschiedenissen illustreren het mogelijk ernstige beloop van pneumokokkeninfecties. Wellicht hadden deze voorkomen kunnen worden, indien de kinderen waren gevaccineerd met een pneumokokkenvaccin. IgG-antistoffen tegen de kapselpolysachariden van pneumokokken beschermen tegen invasieve pneumokokkeninfecties bij een voldoende hoge titer. Het sinds de jaren tachtig van de vorige eeuw op de markt zijnde 23-valente polysacharidevaccin is echter niet geschikt voor kinderen jonger dan 2 jaar, aangezien de pneumokokken ‘T-celonafhankelijke’ polysacharideantigenen zijn. T-celonafhankelijke antigenen zijn onder de leeftijd van 18-36 maanden slecht immunogeen, bij een verdere maturatie van de immuunrespons tenminste tot de leeftijd van 5 jaar. Bovendien induceren zij geen ‘geheugen’; herhaling van vaccinatie leidt dus niet tot een betere IgG-titer.

In het onlangs op de markt gebrachte 7-valente pneumokokkenconjugaatvaccin (PCV7) zijn, in navolging van het succes van het Haemophilus influenzae-type-b(Hib)-conjugaatvaccin, de polysacharidekapselantigenen covalent gekoppeld aan een dragereiwit. Hiermee verandert het vaccin in een T-celafhankelijk vaccin, waarmee reeds vanaf de leeftijd van 2 maanden een IgG-respons kan worden geïnduceerd en immunologisch geheugen wordt bewerkstelligd met een stijging van de IgG-titer na revaccinatie. Het PCV7 bevat de kapselantigenen van de serotypen 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F en 23F. Hoewel er 90 pneumokokkenserotypen bekend zijn, is van deze 7 serotypen aangetoond dat ze in Nederland bij kinderen van 0-2 jaar tenminste 64 van het aantal pneumokokkenmeningitiden veroorzaken.9 In de Verenigde Staten is vastgesteld dat deze serotypen bij kinderen jonger dan 4 jaar verantwoordelijk zijn voor 85 van de door pneumokokken veroorzaakte invasieve ziekten.1 7

Vanwege de maturatie van de immuunrespons tegen kapselpolysachariden en de geleidelijke opbouw van protectieve IgG-antistoftiters hebben alle kinderen onder de 5 jaar een verhoogde kans op pneumokokkeninfecties, met de hoogste risico's, zoals gezegd, beneden de leeftijd van 2 jaar. Een aantal factoren geeft een extra verhoogd risico, zoals sikkelcelanemie en andere sikkelcelhemoglobinopathieën, anatomische of functionele asplenie, een congenitale immuunstoornis of immuunsuppressieve therapie, een HIV-infectie en chronische ziekten (waaronder diabetes mellitus en chronische nierziekten).10

Effectiviteit van PCV7 bij zuigelingen.

Er zijn twee grote onderzoeken gedaan naar de effectiviteit van PCV7 bij zuigelingen.4 8 In beide studies werden de kinderen gevaccineerd op de leeftijd van 2, 4 en 6 maanden en kregen zij een boostervaccinatie op 12 en 15 maanden, gelijktijdig met de overige vaccinaties (difterie-tetanus-kinkhoest (DTP), bof-mazelen-rubella (BMR), Hib, polio (OPV)).

In het ‘Kaiser Permanente vaccine’-onderzoek in Californië werden 37.686 kinderen gevaccineerd.4 In deze gerandomiseerde dubbelblinde studie werd de helft van de kinderen gevaccineerd met PCV7 en de controlegroep met een meningokokkenconjugaatvaccin. De primaire uitkomstmaat in deze studie was het vóórkomen van invasieve infecties met vaccintypenpneumokokken. Na volledige vaccinatie werden in de controlegroep 39 invasieve pneumokokkeninfecties gezien, veroorzaakt door serotypen die in het vaccin zaten, versus 1 in de groep van kinderen na vaccinatie met PCV7 (effectiviteit: 97,4). Er was in de 2 jaar durende follow-up geen toename van het aantal pneumokokkeninfecties te zien, veroorzaakt door serotypen die niet in het vaccin voorkomen.

De secundaire uitkomstmaat in deze studie was het vóórkomen van acute otitis media. Na de vaccinatie met PCV7 was er een beperkte, doch statistisch significante afname van 7 in het aantal episoden van acute otitis media. Wel leek een groter effect zichtbaar op het aantal kinderen dat frequent een acute otitis media doormaakte ten opzichte van de controlegroep, oplopend van 9 bij 3-4 episoden per jaar tot 23 bij 5-6 episoden per jaar.4

De effectiviteit van introductie van PCV7 1 jaar na registratie in de Verenigde Staten werd recentelijk geevalueerd. Hoewel zeker nog geen volledige vaccinatiegraad werd bewerkstelligd (44 van de kinderen < 5 jaar werd deels gevaccineerd en slechts 17 volledig), werd in deze leeftijdsgroep wel een afname gezien van 62,4 van het aantal invasieve pneumokokkeninfecties veroorzaakt door in het vaccin opgenomen serotypen.11

Een tweede groot onderzoek werd uitgevoerd in Finland.8 In deze gerandomiseerde blinde studie, waarin preventie van acute otitis media de primaire uitkomstmaat was, werden 1662 kinderen geïncludeerd. Na vaccinatie met PCV7 was er een afname van 6 (niet statistisch significant) van het totale aantal geregistreerde acute-otitis-media-episoden en een afname van 34 van het aantal door pneumokokken veroorzaakte acute otitis media. De effectiviteit van het vaccin tegen acute otitis media door serotypen die in het vaccin zijn opgenomen was 57. Deze afname ging echter gepaard met een toename van 33 van het aantal gevallen van acute otitis media veroorzaakt door pneumokokkenserotypen die niet in het vaccin zijn opgenomen.8

Uit verschillende onderzoeken blijkt dat de immuunrespons na 3 vaccinaties met PCV7 bij zuigelingen op de 7 verschillende serotypen in het vaccin voldoende beschermende IgG-titers induceert.2 4 7 8 Hoewel de hoogte van de antilichaamconcentratie niet direct gecorreleerd is aan de beschermende effectiviteit, bereikt meer dan 97 van de kinderen onder de 2 jaar na 3 vaccinaties antilichaamconcentraties van 0,15 ?g/ml of meer. Men veronderstelt dat een antilichaamconcentratie tussen de 0,15 en de 0,5 ?g/ml voldoende is om een langetermijneffect te bewerkstelligen.4 8 12 Uit onderzoek bij kinderen onder de 2 jaar die waren geïnfecteerd met HIV bleek het PCV7 eveneens immunogeen te zijn. De antilichaamconcentraties waren echter significant lager dan die van niet met HIV geïnfecteerde personen.13 14 Ook bij kinderen met sikkelcelziekte werd na vaccinatie een significante toename van de antilichaamconcentratie gezien.15

Bijwerkingen.

Het is gebleken dat het 7-valente pneumokokkenvaccin veilig is en weinig acute bijwerkingen heeft. De meest gemelde reacties op het vaccin waren lokale roodheid, zwelling en koorts. Deze klachten verdwenen spontaan en kwamen overeen met reacties op andere vaccins.3 4 7 8

Vaccinatie.

In Nederland worden per jaar ongeveer 80 kinderen onder de 10 jaar geregistreerd met meningitis die wordt veroorzaakt door pneumokokken; geschat wordt dat per jaar ongeveer 160 gevallen van sepsis, 7500 gevallen van pneumonie en 200.000 gevallen van acute otitis media voorkomen bij kinderen onder de 10 jaar.16 Vanwege de sterfte en morbiditeit van invasieve pneumokokkeninfecties, met name meningitis, en de beschreven effectiviteit van het 7-valente pneumokokkenvaccin heeft de Gezondheidsraad zich onlangs positief uitgesproken over invoering van het vaccin in het Rijksvaccinatieprogramma voor zuigelingen.16

In afwachting van een beslissing van de minister en de implementatie hiervan achten wij het raadzaam kinderen jonger dan 5 jaar met een sterk verhoogd risico op een ernstig beloop van pneumokokkeninfecties reeds te vaccineren met PCV7. Vanwege de potentiële bredere dekking van serotypen wordt aangeraden kinderen, zodra zij de leeftijd van 2 jaar bereikt hebben, tevens een vaccinatie met het 23-valente polysacharidevaccin te geven. Na de leeftijd van 5 jaar kan bij indicatie voor pneumokokkenvaccinatie worden volstaan met het 23-valente vaccin. Het aantal vaccinaties dat kinderen onder de 5 jaar met het 7-valente pneumokokkenvaccin dienen te krijgen, is afhankelijk van de leeftijd (tabel). De vaccinatie (intramusculair) kan tegelijkertijd met vaccinaties uit het Rijksvaccinatieprogramma worden gegeven.

Dames en Heren, invasieve pneumokokkeninfecties zorgen voor hoge sterfte en morbiditeit. Aangezien juist kinderen jonger dan 2 jaar extra vatbaar zijn voor pneumokokkeninfecties, lijkt het van groot belang het 7-valente pneumokokkenconjugaatvaccin op te nemen in het Rijksvaccinatieprogramma.

Literatuur

  1. Selman S, Hayes D, Perin LA, Hayes WS. Pneumococcalconjugate vaccine for young children. Manag Care 2000;9:49-52.

  2. Shinefield HR, Black S. Efficacy of pneumococcal conjugatevaccines in large scale field trials. Pediatr Infect Dis J2000;19:394-7.

  3. Eskola J, Takala AK, Kilpi TM, Lankinen KS, Kayhty H.Clinical evaluation of new pneumococcal vaccines: the Finnish approach. DevBiol Stand 1998;95:85-92.

  4. Black SB, Shinefield HR, Fireman B, Lewis E, Ray P, HansenJR, et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcalconjugate vaccine in children. Pediatr Infect Dis J 2000;19:187-95.

  5. Kornelisse RF, Westerbeek CMI, Spoor AB, Heijde B van der,Spanjaard L, Neijens HJ, et al. Pneumococcal meningitis in children:prognostic indicators and outcome. Clin Infect Dis 1995;21:1390-7.

  6. Veenhoven RH, Berg YLF van den, Schilder AGM, Dhooge IJ,Rijkers GT, Sanders EA. Vaccinatie tegen otitis media acuta.Ned Tijdschr Geneeskd2000;144:931-4.

  7. Rennels MB, Edwards KM, Keyserling HL, Reisinger KS,Hogerman DA, Madore DV, et al. Safety and immunogenicity of heptavalentpneumococcal vaccine conjugated to CRM197 in United States infants.Pediatrics 1998;101:604-11.

  8. Eskola J, Kilpi T, Palmu A, Jokinen J, Haapakoski J, HervaE, et al. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitismedia. N Engl J Med 2000;344:403-9.

  9. Nederlands Referentie Laboratorium voor BacteriëleMeningitis (AMC/RIVM). Bacteriële meningitis in Nederland, annual report2000. Amsterdam: Universiteit van Amsterdam; 2001.

  10. Centers for Disease Control and Prevention. Preventingpneumococcal disease among infants and young children. Recommendations of theAdvisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR2000;49:21-6.

  11. Black SB, Shinefield HR, Hansen J, Elvin L, Laufer D,Malinoski F. Postlicensure evaluation of the effectiveness of seven valentpneumococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J2001;20:1105-7.

  12. Eskola J. Immunogenicity of pneumococcal conjugatevaccines. Pediatr Infect Dis J 2000;19:388-93.

  13. King JC, Vink PE, Chang I, Kimura A, Parks M, Smilie M,et al. Antibody titers eight months after three doses of a five-valentpneumococcal conjugate vaccin in HIV and non-HIV infected children less thantwo years of age. Vaccine 1998;16:361-5.

  14. Carson PJ, Schut RL, Simpson ML, O'Brien J, JanoffEN. Antibody class and subclass responses to pneumococcal polysaccharidesfollowing immunization of human immunodeficiency virus-infected patients. JInfect Dis 1995;172:340-5.

  15. O’Brien KL, Swift AJ, Winkelstein JA, Santosham M,Stover B, Luddy R, et al. Safety and immunogenicity of heptavalentpneumococcal vaccine conjugated to CRM(197) among infants with sickle celldisease. Pneumococcal Conjugate Vaccine Study Group. Pediatrics2000;106:965-72.

  16. Gezondheidsraad. Algemene vaccinatie tegen meningokokkenC en pneumokokken. Publicatie nr. 2001/27. Den Haag: Gezondheidsraad;2001.