Endocarditis met zeldzame grampositieve verwekkers

Dames en Heren,

De meest voorkomende verwekkers van infectieuze endocarditis zijn streptokokken. Gemella haemolysans, Streptococcus equinus (behorend tot de S. bovis-groep) en Tropheryma whipplei zijn zeldzame grampositieve micro-organismen die eveneens endocarditis kunnen veroorzaken, maar die bij veel artsen onbekend zijn. Er bestaat een verband tussen deze verwekkers van endocarditis en afwijkingen van de tractus digestivus. Zo wordt endocarditis door G. haemolysans of streptokokken uit de S. bovis-groep in verband gebracht met maligne of premaligne colonaandoeningen en is endocarditis door T. whipplei geassocieerd met gastro-intestinale verschijnselen bij de ziekte van Whipple.

In deze klinische les beschrijven wij 3 patiënten met een endocarditis veroorzaakt door deze zeldzame verwekkers. Bij deze patiënten was het micro-organisme een aanwijzing voor het bestaan van een gastro-intestinale afwijking. Om de endocarditis optimaal te kunnen behandelen was nader gastro-intestinaal onderzoek naar een focus voor de infectie geïndiceerd.

Patiënt A, een 85-jarige vrouw, werd ingestuurd door de huisarts met sinds enige dagen last van toenemende kortademigheid, malaise en koorts tot 38,5°C; zij werd opgenomen voor nader onderzoek naar de oorzaak hiervan. Anamnestisch bleek zij al enige maanden klachten van kortademigheid bij inspanning te hebben. De voorgeschiedenis vermeldde een aortaklepvervanging met een bioprothese in 2005 in verband met een aortaklepstenose.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een matig zieke, dyspnoïsche vrouw met een bloeddruk van 100/60 mmHg, pols 100/min en een temperatuur van 37,8°C. Auscultatoir bestond er een bekend maar onveranderd systolisch geruis over de aortaklep. Bij laboratoriumonderzoek (referentiewaarden tussen haakjes) was de bezinking 101 mm/1e uur (< 30), het leukocytenaantal 12,5 × 10⁹/l (3,5-10,0 × 10⁹), de Hb-concentratie 7,0 mmol/l (7,5-10,0) en de concentratie C-reactieve proteïne (CRP) 25 mg/l (< 5). In alle 4 afgenomen bloedkweken groeide een β-hemolytische streptokok die werd geïdentificeerd als G. haemolysans; deze determinatie werd vervolgens bevestigd door moleculaire typering met 16S-rDNA-sequentieanalyse. Onder verdenking van endocarditis werd een transoesofageale echocardiografie (TEE) verricht waarbij een vegetatie werd gezien op de aortaklepbioprothese.

Gezien bovenstaande bevindingen was er sprake van 2 ‘major’ dukecriteria (tabel), namelijk een klepvegetatie en positieve bloedkweken, zodat de diagnose ‘endocarditis’ werd gesteld.1 Onderzoek naar een infectieus focus op kno- en kaakchirurgisch gebied was negatief en gaf geen aanwijzingen voor strooihaarden. Wegens de zeldzaamheid van endocarditis door G. haemolysans en het verband tussen deze infectie en tumoren in de tractus digestivus werd een coloscopie verricht, waarbij een stenoserend adenocarcinoom in het rectosigmoïd werd gezien.

De antibiotische behandeling bestond uit amoxicilline en gentamicine intraveneus. Hierop volgde een klinische verbetering waarbij laboratoriumwaarden duidend op infectie daalden. Tijdens de antibiotische behandeling trad een beroerte op, waarna patiënte kwam te overlijden. Toestemming voor obductie werd niet verkregen. De oorzaak voor de beroerte was waarschijnlijk een complicatie gerelateerd aan de endocarditis.

Patiënt B, een 78-jarige vrouw, werd opgenomen met sinds enkele weken toenemende klachten van kortademigheid en vermoeidheid. Een maand eerder was zij opgenomen geweest door de cardioloog wegens benauwdheid, maar toen kon geen duidelijke diagnose worden gesteld. De voorgeschiedenis vermeldde een aortaklepvervanging met een bioprothese in 2000 in verband met een aortaklepstenose.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een adequaat reagerende, matig zieke vrouw met een bloeddruk van 160/60 mmHg, een polsfrequentie van 70/min en een temperatuur van 39°C. Over het hart waren geen souffles te horen. Bij laboratoriumonderzoek was de CRP-concentratie 54 mg/l en het leukocytenaantal 9,8 × 10⁹/l. Uit alle 4 afgenomen bloedkweken werd S. equinus geïsoleerd, wat vervolgens werd bevestigd door moleculaire typering met 16S-rDNA-sequentieanalyse. Onder verdenking van endocarditis werd een transoesofageale echocardiografie verricht, waarbij vegetaties op de mitralisklep werden gezien maar niet op de aortaklepbioprothese.

Gezien de klepvegetaties en positieve bloedkweken (2 major dukecriteria) werd de diagnose ‘endocarditis van de mitralisklep’ gesteld. Nader onderzoek naar een focus op kno- en kaakchirurgisch gebied leverde niets op, evenmin als echografie van het abdomen en nieren. Er waren geen aanwijzingen voor strooihaarden. Gezien de zeldzaamheid van endocarditis door S. equinus en de associatie met tumoren of andere afwijkingen in de tractus digestivus werd een gastroduodeno- en coloscopie verricht. Dit onderzoek liet diverticulose met multipele divertikelopeningen zien.

Patiënte werd behandeld met amoxicilline en gentamicine intraveneus, waarna zij klinisch verbeterde, de koorts verdween en de laboratoriumwaarden normaliseerden. Echografisch onderzoek liet zien dat zij na 6 weken behandeling een matige mitralisinsufficiëntie had met een goede hartfunctie. Patiënte wordt sindsdien nauwgezet gevolgd, waarbij gelet wordt op gastro-intestinale klachten.

Patiënt C, een 55-jarige man, meldde zich via de huisarts op de spoedopvang met sinds enkele dagen pijnklachten van de rechter kuit en progressieve kortademigheidsklachten. 3 maanden eerder had patiënt een totale heupvervanging rechts ondergaan. Anamnestisch had hij al jarenlang gewrichtsklachten zonder inflammatoire reumatologische oorzaak. Ook had hij al langere tijd een verminderde eetlust met gewichtsverlies zonder buikklachten of afwijkend defecatiepatroon. Er was geen sprake van koorts of nachtzweten.

Bij lichamelijk onderzoek werd een magere, niet-zieke man gezien met een temperatuur van 36,7°C en een bloeddruk van 145/80 mmHg. Over het hart was een nieuwe diastolische souffle, graad III/IV, te horen. Bij laboratoriumonderzoek was het leukocytenaantal 10,8 × 10⁹/l, de CRP-concentratie 71 mg/l, de Hb-concentratie 7,2 mmol/l en de concentratie N-terminaal pro-breinnatriuretisch peptide (NT-proBNP) sterk verhoogd (348 pmol/l; referentiewaarde: < 35). Aanvankelijk werd gedacht aan een diepveneuze trombose of longembolie. Een CT-scan van de thorax en echografie van de onderbenen toonden hier geen aanwijzingen voor. Patiënt werd opgenomen onder de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘decompensatio cordis, mogelijk ten gevolge van aortakleplijden’. Bij transthoracale echocardiografie werd een ernstige aorta-insufficiëntie met vegetaties op de aortaklep gevonden (figuur). 6 bloedkweken leverden, ook na verlengde incubatieduur, geen groei van micro-organismen op.

Patiënt voldeed aan 2 major dukecriteria (zie de tabel), namelijk een nieuw hartgeruis en klepvegetaties, waarop de diagnose ‘endocarditis’ werd gesteld. Daarop kreeg hij amoxicilline en gentamicine intraveneus toegediend. Hoewel de ingestelde antibiotische behandeling adequaat geacht werd voor endocarditis met een onbekende verwekker, was er sprake van toenemend hartfalen; echocardiografisch nam de aorta-insufficiëntie toe en was er dilatatie van de linker ventrikel. Patiënt werd overgeplaatst naar een hartchirurgisch centrum voor een urgente aortaklepvervanging.

Moleculaire typering met 16S-rDNA-sequentieanalyse van de verwijderde hartklep toonde T. whipplei. De antibiotische therapie werd gewijzigd in ceftriaxon intraveneus gedurende 2 weken, gevolgd door co-trimoxazol per os gedurende 1 jaar. Na bekend worden van de typering werd patiënt nader onderzocht op de ziekte van Whipple met gastroduodenoscopie, gevolgd door histopathologisch onderzoek van 4 darmbiopten. ‘Periodic-acid-schiff’ (PAS)-kleuring en PCR-onderzoek van deze biopten leverden geen bewijs voor de ziekte van Whipple.

In verband met klachten van apathie en persoonlijkheidsverandering werd nader onderzoek verricht naar een neurologische manifestatie van de ziekte van Whipple. De uitslag van het PCR-onderzoek van de liquor cerebrospinalis was negatief voor T. whipplei en bij cytologisch onderzoek werden geen afwijkingen gezien. MRI van de hersenen liet afwijkingen zien passend bij een eerder doorgemaakt CVA.

Beschouwing

Deze casussen illustreren het belang van de juiste identificatie van het veroorzakende micro-organisme bij endocarditis. Naast bloedkweken met verlengde incubatieduur is voor de definitieve identificatie van het micro-organisme moleculaire typering met PCR of 16S-rDNA-sequentieanalyse noodzakelijk. De zeldzame grampositieve verwekkers die wij in deze klinische les beschrijven houden alle verband met gastro-intestinale aandoeningen. Endocarditis veroorzaakt door G. haemolysans of streptokokken van de S. bovis-groep kan zoals gezegd gepaard gaan met maligne colonaandoeningen en andere afwijkingen van de tractus digestivus. Endocarditis door T. whipplei is geassocieerd met de gastro-intestinale symptomen van de ziekte van Whipple. Wij willen benadrukken dat onderzoek naar een infectieus focus in de tractus digestivus geïndiceerd is als deze zeldzame micro-organismen uit het bloed of een hartklep worden geïsoleerd, al kan de infectiehaard bij gastro-intestinaal onderzoek niet altijd worden gevonden.

Specifieke verwekkers en verband met darmafwijkingen

G. haemolysans en andere Gemella-species maken deel uit van de commensale flora van de orofarynx, de bovenste luchtwegen en de tractus digestivus.2 Gemella-species staan bekend als moeilijk te identificeren micro-organismen, omdat ze vaak onterecht als vergroenende streptokokken worden geïdentificeerd en daardoor als Streptococcus viridans herkend worden.

Hoewel Gemella-species zich in het algemeen niet pathogeen gedragen, manifesteren infecties met dit micro-organisme zich meestal als infectieuze endocarditis.2 De meest voorkomende oorzaken van bacteriëmie bij patiënten met G.-haemolysans-endocarditis zijn tandheelkundige ingrepen en diagnostische procedures van het maagdarmkanaal.3 Endocarditis met Gemella-species heeft een subacuut beloop en is vaak geassocieerd met een onderliggende hartklepafwijking of met een hartklepprothese, zoals bij patiënt A. Wegens het verband tussen Gemella-endocarditis en het voorkomen van tumoren in de tractus digestivus wordt een coloscopie aanbevolen om premaligne of maligne colonafwijkingen aan te tonen dan wel uit te sluiten als geen andere focus wordt gevonden.3,4

S. equinus is een vrij zeldzame grampositieve bacterie die samen met S. bovis en enterokokken wordt gerekend tot de groep D-streptokokken. S. equinus en S. bovis zijn commensalen van het maagdarmkanaal en beide species behoren tot 1 gezamenlijk complex. Hoewel deze micro-organismen meestal niet pathogeen zijn, ziet men in toenemende mate dat endocarditis veroorzaakt wordt door S. bovis, vooral bij patiënten ouder dan 60 jaar.5 Aangezien S. bovis endocarditis bij 12-93% van de patiënten gepaard gaat met maligne of premaligne colonaandoeningen is gastro-intestinaal onderzoek geïndiceerd.6,7 Zelfs jaren na een negatieve coloscopie kan een maligne aandoening zich alsnog manifesteren.6,8

Er bestaat onduidelijkheid over het onderliggende etiologisch mechanisme hiervan.7 Ondanks het duidelijke verband tussen S.-bovis-endocarditis en coloncarcinoom en de microbiologische samenhang tussen S. bovis en S. equinus, kon bij patiënt B geen gastro-intestinale maligniteit worden aangetoond. Mogelijk is diverticulosis de porte d’entrée geweest voor de infectie bij patiënt B. Desondanks kan endocarditis een voorbode zijn voor een latere maligniteit.6,8

T. whipplei , de grampositieve verwekker van de ziekte van Whipple, behoort fylogenetisch tot de actinomyceten. De ziekte van Whipple is een chronische multisysteemziekte die zich voornamelijk voordoet bij blanke mannen van middelbare leeftijd. De ziekte wordt gekenmerkt door een malabsorptiesyndroom met gewichtsverlies, chronische diarree en buikpijn, vaak voorafgegaan door wisselende gewrichtspijn.9

Infectieuze endocarditis is een zeldzame manifestatie van de ziekte van Whipple en vormt niet het beeld waarmee de ziekte begint, al kan endocarditis de enige manifestatie van deze ziekte zijn. Endocarditis veroorzaakt door T. whipplei heeft een subacuut beloop zonder koorts. Door de zeer langzame groei van het micro-organisme is de uitslag van de bloedkweken meestal negatief. Met moleculaire typering van lichaamsmateriaal (hartklep, liquor, bloed) is identificatie van deze verwekker mogelijk. Meestal heeft de patiënt geen onderliggende klepafwijkingen. Klepvegetaties zijn slechts aanwezig bij 52% van de patiënten.9

Patiënt C, met endocarditis door T. whipplei, had geen specifieke gastro-intestinale symptomen behalve gewichtsverlies. Gastroduodenoscopie met PCR- en histopathologisch onderzoek van darmbiopten kon de diagnose ‘ziekte van Whipple’ niet bevestigen. Het ontbreken van klinische, microscopische of microbiologische aanwijzingen voor gastro-intestinale ziekte sluit de ziekte van Whipple echter niet uit.10 Een mogelijke verklaring is dat een T. whipplei-infectie lokaal in de tractus digestivus voorkomt, wat de diagnostiek bemoeilijkt. Gezien de langdurige gewrichtspijn bij patiënt C is het goed mogelijk dat hij een systemische infectie had die geleid heeft tot een infectieuze endocarditis. Behandeling met co-trimoxazol gedurende minstens 1 jaar, al of niet voorafgegaan door penicilline of een 3e-generatie-cefalosporine gedurende 2 weken, is het voorkeursbeleid.

Dames en Heren, wij beschrijven hier 3 patiënten met infectieuze endocarditis veroorzaakt door de zeldzame grampositieve verwekkers G. haemolysans, S. equinus en T. whipplei. Deze verwekkers kunnen een aanwijzing zijn voor het bestaan van gastro-intestinale afwijkingen. Wij adviseren in dit soort gevallen onderzoek naar een focus in de tractus digestivus te verrichten om enerzijds een mogelijke porte d’entrée vast te stellen en anderzijds een recidief endocarditis te voorkomen.

Leerpunten

• Gemella haemolysans, Streptococcus equinus (uit de S. bovis-groep) en Tropheryma whipplei zijn zeldzame grampositieve micro-organismen die endocarditis kunnen veroorzaken.

• Endocarditis door G. haemolysans of streptokokken uit de S. bovis-groep is geassocieerd met maligne en premaligne colonaandoeningen.

• Endocarditis door T. whipplei is geassocieerd met gastro-intestinale verschijnselen bij de ziekte van Whipple.

• Voor het stellen van de diagnose ‘infectieuze endocarditis’ worden de gemodificeerde dukecriteria gebruikt.

• Voor identificatie van de verwekker zijn bloedkweken met verlengde incubatieduur en moleculaire typering met PCR of 16S-rDNA-sequentieanalyse noodzakelijk.

• Bij endocarditis veroorzaakt door deze micro-organismen is gericht onderzoek naar afwijkingen in de tractus digestivus geïndiceerd; de infectiehaard kan niet altijd worden gevonden.