Effect van veroudering op het schildklierhormoonmetabolisme en klinische implicaties daarvan
Open

Stand van zaken
11-02-1986
E.P. Krenning en G. Hennemann

In dit caput selectum wordt aandacht besteed aan verandering in de schildklier en het schildklierhormoonmetabolisme tijdens het ouder worden. Doelbewust wordt afgezien van een bepaalde leeftijdscategorie, daar veranderingen, voor zover deze optreden, in het algemeen zeer geleidelijk zijn. Voor een beter begrip wordt in de inleiding een algemeen overzicht van de huidige kennis omtrent de fysiologie gegeven.

INLEIDING

De synthese en secretie van schildklierhormonen door de schildklier staan onder stimulerende invloed van thyreotropine (thyreoïd stimulerend hormoon, TSH), dat afkomstig is van de hypofyse. De synthese en secretie van TSH worden gestimuleerd door het hypothalamische thyrotropin-releasing hormoon TRH) en geremd door schildklierhormoon zelf,1 het zogenaamde negatieve terugkoppelingsmechanisme. Het voornaamste produkt dat door de schildklier gesecerneerd wordt, is thyroxine (T4) (gemiddeld 115 nmoldag bij volwassenen per 70 kg lichaamsgewicht). Andere secretieprodukten van de schildklier zijn 3,3‘,5-trijodothyronine (T3) (gemiddeld 9 nmoldag, dat is ongeveer 20 van de totale dagelijkse produktie van T3) en 3,3’5‘-trijodothyronine (reverse-trijodothyronine, rT3) (gemiddeld 2 nmoldag, dat is slechts 6 van de rT3 dagproduktie).2 Hieruit kan geconcludeerd worden dat T3 en rT3 voornamelijk buiten de schildklier worden gevormd en wel door monodejodering van T4, hetgeen de ”perifere produktie“ wordt genoemd. In pathofysiologische omstandigheden, zoals jodiumdeficiëntie en de ziekte van Graves, is de secretie van T3 door de schildklier ten opzichte van die van T4 relatief toegenomen.3 Gebaseerd op indirecte aanwijzingen wordt algemeen aangenomen dat de lever de voornaamste plaats inneemt bij de T3-produktie. Zo wordt bij levercirrose een verminderde T3-produktie waargenomen, terwijl die van rT3 onveranderd is.4 Deze normale rT3-produktie pleit ervoor dat rT3 afkomstig is uit andere weefsels dan de lever, die echter het plasma-rT3 wel zeer efficiënt klaart en metaboliseert. Door de snelle afbraak komt het in de lever gevormde rT3 niet in de circulatie terecht.56

De drie genoemde jodothyroninen komen in het serum voornamelijk in gebonden toestand voor, terwijl de vrije-hormoonconcentraties juist meer van belang zijn voor het jodothyroninemetabolisme en de eventuele biologische effecten. Volgens de huidige inzichten is T4 (voornamelijk, zo niet geheel) een zogenaamd pro-hormoon, dat zijn biologische effect pas verkrijgt na omzetting in T3. T3 is het belangrijkste, zo niet enige biologisch actieve schildklierhormoon en het heeft minimaal drie aangrijpingspunten voor dit biologische effect,7-9 nl. (1) de kern van de cel (effect op de gen-expressie), (2) de celmembraan (directe positieve invloed op het transport van aminozuren en suikers) en (3) het mitochondrion (positieve invloed op de energiesynthese in de vorm van ATP).

Onlangs is aangetoond dat er een groot verschil bestaat tussen de herkomst van T3 dat aan de kernreceptor in lever en nieren is gebonden en T3 gebonden aan de celkern in het centrale zenuwstelsel. Het merendeel van het aan kernreceptor gebonden T3 in lever en nieren blijkt afkomstig te zijn uit het plasma en dus niet direct van de lokale intracellulaire T4?T3-omzetting. Het omgekeerde is het geval in het centrale zenuwstelsel.110 Hierdoor kan verklaard worden dat de TSH-serumspiegels beter correleren met de serumspiegels van T4 dan van T3.11 Het zal duidelijk zijn dat veranderingen op het niveau van de cel van een perifeer orgaan, zoals de levercel, consequenties hebben voor de totale T3-produktie of inductie van biologische activiteit door T3. Indien bijvoorbeeld de actieve opname van T4 door de celmembraan of de intracellulaire T4?T3-omzetting verminderd is, zal het resultaat uiteindelijk een verminderde T3-produktie in de lever zijn. Zo is het ook mogelijk dat, indien de actieve opname van T3 door de celmembraan gestoord is, minder T3 aan de kernreceptor gebonden wordt, waardoor het biologische effect zal kunnen afnemen.12

Onlangs is beschreven dat zelfs op ”perifeer“ niveau autoregulatie mogelijk is, bijv. een relatief toegenomen T3-produktie bij relatief lage serum-T4-spiegels, resulterend in verhoogde T3T4-ratio's bij mensen met hypothyreoïdie die met (te weinig) T4 worden gesubstitueerd.13 Modulaties van het biologische effect kunnen uiteraard ook ontstaan door veranderingen op receptor- of post-receptorniveau.

FYSIOLOGISCHE VERANDERINGEN TIJDENS HET OUDER WORDEN

Bij mensen boven de veertig jaar toont de schildklier duidelijke pathologisch-anatomische veranderingen, nl: (1) een afname in grootte en gewicht van het orgaan, (2) een verkleining van de follikels en (3) een interlobulaire fibrose met vele fibroblasten en lymfocyten.14 Opvallend is echter dat onlangs door echografisch onderzoek aangetoond is dat met het ouder worden het schildkliergewicht juist toeneemt.15

Het is zeer waarschijnlijk dat de T4-produktie door de schildklier met het ouder worden vermindert. Dit is bestudeerd door kinetisch onderzoek met radioactieve ”tracers“16 en wordt ondersteund door de afgenomen jodiumklaring door de schildklier.17 De afname van de T4-produktie kan zelfs circa 50 bedragen. Indien deze reductie primair veroorzaakt wordt door een insufficiënte schildklier, verwacht men dat de schildklierhormoonspiegels in het serum verlaagd zijn, zoals bij hypothyreoïdie, maar de serum-T4-, vrije-T4- of vrije-T4-indexwaarden veranderen niet of nauwelijks.18 Dit pleit voor een verandering op het niveau van de ”perifere omzetting“ (zie inleiding). Overigens sluit hierbij aan dat de T4-substitutiedosis bij ouderen lager is dan bij jongere volwassenen.19

Vele tegenstrijdige studies zijn gepubliceerd over het effect van ouder worden op de serum-T3-spiegel.20-22 Zowel onveranderde als verlaagde spiegels zijn beschreven. Tegenwoordig wordt gepostuleerd dat de leeftijd op zichzelf niet of nauwelijks effect heeft op de serum-T3-spiegels. De verlaagde waarden zouden moeten worden toegeschreven aan het niet geheel gezond zijn van de onderzochte ouderen, of aan het gebruik van medicijnen die invloed hebben op de perifere T3-produktie (tabel), of aan het relatief vaak voorkomen van subklinische hypothyreoïdie bij ouderen (zie verder).

Longitudinale studies zijn gewenst voor de definitieve uitspraak dat serum-T3-spiegels werkelijk dalen met het toenemen van de leeftijd. Tevens zijn kinetische studies met T3 noodzakelijk om inzicht te krijgen in factoren die de T3-produktie bij het ouder worden bepalen, bijvoorbeeld de relatieve bijdrage door de schildklier zelf en de autoregulatie van de perifere T4?T3-omzetting.

Algemeen wordt aangenomen dat de vaak gevonden verhoging van de serum-rT3-spiegels een uiting is van (1) acute of chronische ziekte, al of niet door gebruik van bepaalde medicamenten, (2) hyperthyreoïdie en (3) een combinatie van 1 en 2.23

Op dit moment levert de TSH-bepaling, al of niet na stimulatie met TRH, de meeste informatie over de biologische activiteit van schildklierhormoon bij een individu. Bij veroudering, ongeacht de sekse, wordt veelal een vermindering van de reactie van TSH op TRH beschreven.24-26 De basale TSH-spiegels blijven meestal normaal bij toename van de leeftijd, maar hierbij dient opgemerkt te worden dat de basale TSH-spiegels bij circa 20 van de ouderen verhoogd kan zijn door de verhoogde prevalentie van (subklinische) hypothyreoïdie.27 Patiënten met de subklinische vormen van hypothyreoïdie hebben duidelijk een verhoogde kans op klinisch manifeste hypothyreoïdie binnen enkele jaren.28

Geconcludeerd kan worden dat o.a. door gebrek aan en tegenstrijdigheid van gegevens nog geen sluitend model van het schildklierhormoonmetabolisme tijdens veroudering gegeven kan worden.

KLINISCHE IMPLICATIES

Niet alleen nemen met het vorderen der leeftijd de gebreken toe, en daardoor ook het medicijngebruik, maar de symptomen van hypo- of hyperthyreoïdie zijn dan meestal aspecifiek. Wegens de relatief hoge frequentie van een gestoorde schildklierfunctie op hogere leeftijd en de meestal gunstige reactie op therapie wordt er bij ouderen vaak gescreend op een gestoorde schildklierfunctie.

Hypothyreoïdie.

Auto-immuun-thyreoiditis neemt toe met de leeftijd en komt meer dan 4 maal zoveel voor bij vrouwen als bij mannen. De jaarlijkse incidentie van spontane klinisch manifeste hypothyreoïdie in de algemene populatie is berekend op ongeveer 2 per 1000 vrouwen.29 De prevalentie van behandelde en onbehandelde klinisch manifeste hypothyreoïdie bij vrouwen op middelbare leeftijd bedraagt circa 1. Ongeveer 13 is iatrogeen, bijvoorbeeld na behandeling van hyperthyreoïdie. Op hogere leeftijd worden zelfs nog hogere prevalentiepercentages van klinisch manifeste hypothyreoïdie beschreven tot circa 3.30 Indien echter gescreend wordt op serum-TSH (dus zonder de kliniek), dan kunnen zelfs percentages van circa 20 gevonden worden.27 Meestal worden bij deze personen ook antistoffen tegen de microsomale fractie van de schildklier aangetroffen. Daar er geen specifieke, gevoelige klinische maatstaf voor de schildklierfunctie bestaat, kan men niet beoordelen of deze personen inderdaad hypothyreoïde zijn. Ook de serum-T4- en -T3-spiegels zijn hiervoor ongeschikt, enerzijds wegens de relatief grote normale spreiding van de serum-T4-spiegels en anderzijds doordat de beginnende vorm van een hypothyreoïdie gekenmerkt wordt door normale, soms zelfs verhoogde serum-T3-spiegels.31 Het antwoord zal moeten komen van langdurige follow-up-studies. Bij personen met serum-TSH-waarden boven de 10 mUl kan al binnen enkele jaren een klinisch manifeste hypothyreoïdie vastgesteld worden.28

Hyperthyreoïdie.

Bij ouderen komt hyperthyreoïdie veelal monosymptomatisch voor, waarbij op de voorgrond staan gewichtsverlies (bij afgenomen eetlust), atriumfibrillatie, hartklachten en algemene zwakte.3233 Hyperthyreoïdie komt relatief vaak voor, voornamelijk bij vrouwen. De prevalentie is circa 3 en de incidentie in de algemene bevolking circa 0,2 per jaar.34 Een klinische hyperthyreoïdie bij anderszins gezonde patiënten is in het algemeen gekenmerkt door een verhoogd serum-T4-, en een verhoogd T3-gehalte (cave beginnende hypothyreoïdie). Een zuivere T3-toxicose (d.w.z. met een normale serum-T4-spiegel) wordt beschreven bij 4 tot 30 van de patiënten.35 Juist bij de ouderen wordt vaker een T3-toxicose gevonden, in 80 à 90 van de gevallen veroorzaakt door een (multi)nodulair struma.3637

SCHILDKLIERFUNCTIESCREENING BIJ ZIEKE OUDERE PERSONEN

Doordat een gestoorde schildklierfunctie bij ouderen juist zo vaak gepaard gaat met een aspecifiek en symptoomarm beeld, wordt schildklierfunctie-diagnostiek veelal (achteraf gezien) verricht bij allerlei andere aandoeningen met een onduidelijke genese. Daarnaast kan door de relatief hoge frequentie van een gestoorde schildklierfunctie bij ouderen sprake zijn van een combinatie van een niet-schildklierziekte (non-thyroidal illness (NTI) in de Angelsaksische literatuur) en een gestoorde schildklierfunctie. Het vaststellen van een gestoorde schildklierfunctie zonder NTI levert in het algemeen geen problemen op, d.w.z. bij primaire hypofunctie een verhoogd serum-TSH-gehalte en bij hyperfunctie verhoging van serum-T4- en (of) -T3-spiegels.

Het probleem is dat NTI op zichzelf (zie verder), al of niet in combinatie met bepaalde medicamenten (zie tabel 1), in staat is vele veranderingen te veroorzaken in het schildklierhormoonmetabolisme en de TSH-synthese c.q. -afgifte en daardoor in de uitkomsten van schildklierfunctiebepalingen. Screening op de schildklierfunctie tijdens NTI wordt daardoor sterk bemoeilijkt zo niet onmogelijk gemaakt. Biochemische constellaties die door NTI kunnen ontstaan, zijn het laag-T3-syndroom al of niet in combinatie met het laag-T4-syndroom.23

NTI.

NTI is gekenmerkt door een verlaging van het serum-T3-gehalte (vandaar de term ”laag-T3-syndroom“) die meestal gepaard gaat met een verhoging van het rT3-gehalte.23 Deze veranderingen worden veroorzaakt door een verminderde perifere T3-produktie respectievelijk verminderde rT3-afbraak. De serum-T4-spiegels zijn in het algemeen afhankelijk van de ernst van de ziekte.38 Bij de lichte of ernstige vormen van NTI is het serum-T4-gehalte meestal normaal of licht verhoogd (evenals het vrije-T4-gehalte). Bij zeer ernstige NTI-vormen is het thyroxinegehalte (evenals de vrije-T4-index) verlaagd (laag-T4-syndroom; zie verder). De TSH-reactie op TRH kan normaal of verminderd zijn. Zo is het bij een gestoorde schildklierfunctie die gepaard gaat met een verhoogd serum-T3-gehalte (meestal een hyperfunctie) mogelijk, dat deze verhoging gemaskeerd wordt door een coïnciderende NTI. Indien men alleen vertrouwt op een serum-T3-bepaling kan hierdoor een hyperthyreoïdie gemist worden.

NTI al of niet in combinatie met hyperthyreoïdie kan dus gepaard gaan met verhoogde T4-, verlaagde T3, verhoogde rT3-spiegels en een verminderde TSH-reactie op TRH (”T4-toxicosis“).39 In deze situatie is slechts het uitsluiten van een hyperfunctie van de schildklier mogelijk en wel door het aantonen van een normale TSH-reactie op TRH. Ook lichte verhogingen van het basale serum-TSH-gehalte als uiting van een (beginnende) primaire hypothyreoïdie kunnen door NTI tenietgedaan worden.40

Hoe lager het serum-T4-gehalte bij NTI, hoe slechter de prognose voor de patiënt.38 De vrije serum-T4-spiegel, gemeten met evenwichtsdialyse of geschikte commerciële vrije-T4-kit (d.w.z. die niet gebruik maakt van een tracer van een T4-analogon, maar van T4 zelf), is normaal. De verklaring voor de verlaging van de T4-spiegel is dan ook een verminderde binding van T4 aan serumeiwitten, vermoedelijk door een endogene remstof (een vrij vetzuur?).41 Daar deze remstof ook de binding van T3 aan hars (voor de T3-harsopname) remt, wordt bij NTI de verlaagde T4-spiegel bij de berekening van de vrije-T4-index niet gecorrigeerd door een verhoogde T3-harsopname. Het produkt van T4- en T3-harsopneme (de vrije-T4-index) is dus (fout-)verlaagd en geen maat voor het werkelijke vrije-T4(FT4)-gehalte. Bij ernstige NTI kan dus op grond van verlaagd serum-T4 en (of) FT4-index ten onrechte de diagnose hypothyreoïdie gesteld worden. Deze misinterpretatie geldt ook voor de FT4, indien bepaald met een zogenaamde ”analogon“ commerciële kit.42 Deze diagnose wordt pas waarschijnlijker bij duidelijk verhoogde serum-TSH-waarden en (of) verlaagde serum-rT3-spiegels. Immers rT3 is hoog bij NTI (behalve bij nierziekten);43 verlaging wijst op een sterk verminderde T4-produktie (rT3 wordt vrijwel volledig perifeer uit T4 geproduceerd, zie boven) en dus op een hypothyreoïdie.

De beschreven veranderingen in het schildklierhormoonmetabolisme bij NTI, met name de afgenomen T3-produktie, worden vooralsnog geïnterpreteerd als een gunstig adaptatiemechanisme in de zin van energiesparend (T3 is immers een energieverbruikend hormoon) in situaties van stress.

CONCLUSIE

In het algemeen is het laten bepalen van schildklierhormoonspiegels in serum nuttig en bruikbaar ter bevestiging van de klinische indruk van de schildklierhormoonstatus. Bij patiënten op hogere leeftijd komt het echter relatief vaak voor dat de schildklierfunctie gestoord is en dat dit gepaard gaat met niet-klassieke symptomen. Daarom wordt bij dergelijke patiënten vaak screenend onderzoek van de schildklierfunctie verricht in de vorm van schildklierhormoonbepalingen. Deze patiënten hebben echter vaak (coïnciderende) andere ziekten, al of niet met medicijngebruik, waardoor de uitkomsten van de schildklierhormoonbepalingen aspecifieke veranderingen kunnen ondergaan, die de specifieke, van de schildklierfunctie afhankelijke variaties vertroebelen. De klinische indruk dient ook hier vaak te prevaleren. Pragmatisch handelen, nl. een proefbehandeling geven bij een vermeende hyperthyreoïdie (bijv. met een ?-blokker) en (of) herhaling van de hormoonbepaling in het beloop, of na herstel van de (begeleidende) ziekte, zal veelal uiteindelijk de oplossing (moeten) bieden.

Literatuur

  1. Larsen PR. Thyroid-pituitary interaction. Feedbackregulation of thyrotropin secretion by thyroid hormones. N Engl J Med 1982;306: 23-32.

  2. Visser TJ. Thyroid hormone deiodination. Rotterdam, 1980.Proefschrift.

  3. Izumi M, Larsen PR. Triiodothyronine, thyroxine and iodinein purified thyroglobulin from patients with Graves‘ disease. J ClinInvest 1977; 59: 1105-21.

  4. Chopra IJ, Chopra U, Smith SR, Reza M, Solomon DH.Reciprocal changes in serum concentrations of reverse triiodothyronine andtriiodothyronine in systemic illness. J Clin Endocrinol Metab 1975; 41:1043-9.

  5. Bauer AGC, Wilson JHP, Lamberts SWJ, et al. Handling ofiodothyronines by liver and kidney in patients with chronic liver disease. JEndocrinol Invest. Wordt gepubliceerd.

  6. Kohrle J, Muller MJ, Kodding R, Seitz HJ, Hesch R-D.PH-dependency of iodothyronine metabolism in isolated perfused rat liver.Biochem J 1982; 202: 667-75.

  7. Oppenheimer JH, Schwartz HL, Surks MI, Koerner D, DillmanWH. Nuclear receptors and the initiation of thyroid hormone action. RecentProg Horm Res 1976; 32: 529-57.

  8. Adamson LF, Ingbar SH. Some properties of the stimulatoryeffect of thyroid hormones on amino acid transport by embryonic chick bone.Endocrinology 1967; 81: 1372-8.

  9. Sterling K, Brenner MA, Sakurada T. Rapid effect oftriiodothyronine on the mitochondrial pathway in rat liver in vivo. Science1980; 210: 340-3.

  10. Obregon MJ, Roelfsema F, Morreale de Escobar G, Escobardel Rey F, Querido A. Exchange of triiodothyronine derived from thyroxinewith circulating triiodothyronine as studied in the rat. Clin Endocrinol1979; 10: 305-15.

  11. Hennemann G, Djokomoeljanto R, Docter R, et al. Therelationship between serum protein-bound iodine levels and urinary iodineexcretion and serum thyrotrophin concentrations in subjects from an endemicgoitre area in Central Java. Acta Endocrinol 1978; 88: 474-81.

  12. Krenning EP. Thyroid hormone uptake by rat hepatocytes inprimary culture. Rotterdam, 1983. Proefschrift.

  13. Nicoloff JT, Lum SMC, Spencer CA, Morris R. Peripheralautoregulation of thyroxine to triiodothyronine conversion in man. Horm MetabRes 1984; 14 (suppl): 74-9.

  14. Gregerman RI, Davis PJ. Effects of intrinsic andextrinsic variables on thyroid hormone economy. In: Werner SC, Ingbar SH, ed.The thyroid. 4e ed. New York: Harper and Row, 1978: 223-46.

  15. Hegedus L, Perrild H, Poulsen LR, et al. Thedetermination of thyroid volume by ultrasound and its relationship to bodyweight, age, and sex in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56:260-3.

  16. Gregerman RI, Gaffney GW, Shock NW. Thyroxine turnover ineuthyroid man sith special reference to changes with age. J Clin Invest 1962;41: 2065-74.

  17. Gaffney GW, Gregerman RI, Shock NW. Relationship of ageto the thyroidal accumulation, renal excretion and distribution ofradioiodide in euthyroid man. J Clin Endocrinol Metab 1962; 22:784-94.

  18. Braverman LE, Dawber NA, Ingbar SH. Observationsconcerning the binding of thyroid hormones in sera of normal subjects ofvarying ages. J Clin Invest 1966; 45: 1273-9.

  19. Rosenbaum RL, Barzel US. Levothyroxine replacement dosefor primary hypothyroidism decreases with age. Ann Intern Med 1982; 96:53-5.

  20. Smeulers J, Visser TJ, Burger AKC, Docter R, Hennemann G.Verminderde trijodothyronine (T3) bij onveranderde reverseT3-produktie op oudere leeftijd.Ned Tijdschr Geneeskd 1979; 123:12-5.

  21. Olsen T, Laurberg P, Weeke J. Low serum triiodothyronineand high serum reverse triiodothyronine in old age: an effect of disease notage. J Clin Endocrinol Metab 1978; 47: 1111-5.

  22. Ingbar SH. The effects of aging on thyroid hormoneeconomy in man. In: Physiopathology of endocrine diseases and mechanisms ofhormone action. New York: Alan R. Liss, 1981: 135-45.

  23. Vagenakis AG. Non-thyroid diseases affecting the thyroidhormone metabolism. In: Hesch R-D, ed. The ”low T3 syndrome“. London: Academic Press 1981: 127-39.

  24. Wenzel KW, Meinhold H, Herpich M, Adlkofer F, SchleusenerH. TRH-Stimulationstest mit alters- und geschlechtsabhangigem TSH-Anstieg beiNormalpersonen. Klin Wochenschr 1974; 52: 722-7.

  25. Snyder PJ, Utiger RD. Thyrotropin response to thyrotropinreleasing hormone in normal females over forty. J Clin Endocrinol Metab 1972;34: 1096-8.

  26. Smeulers J, Docter R, Visser TJ, Hennemann G. Response tothyrotropin-releasing hormone and triiodothyronine suppressibility ineuthyroid multinodular goitre. Clin Endocrinol 1977; 7: 389-97.

  27. Sawin CT, Chopra D, Azizi F, Mannix JE, Bacharach P. Theaging thyroid. Increased prevalence of elevated serum thyrotropin levels inthe elderly. JAMA 1979; 242: 247-50.

  28. Nystrom E, Bengtsson C, Linquist O, Noppa H, Lindstedt G,Lundberg P-A. Thyroid disease and high concentration of serum thyrotrophin ina population sample of women. Acta Med Scand 1981; 210: 39-46.

  29. Tunbridge WMG. The epidemiology of hypothyroidism. ClinEndocrinol Metab 1979; 8: 21-7.

  30. Schemmel K, Muller G, Franke H. Die Hypothyreose imhoheren Lebensalter. Dtsch Med Wochenschr 1983; 108: 1833-6.

  31. Evered DC, Ormston BJ, Smith PA, Hall R, Bird T. Gradesof hypothyroidism. Br Med J 1973; i: 657-62.

  32. Helsloot MH, Kinder der PJ, Rinkes ERR, Sander PC.Hyperthyreoïdie op oudere leeftijd. I. Het klinische beeld.Ned Tijdschr Geneeskd 1976; 120:47-53.

  33. Kobberling J, Hintze G, Blossey HC, et al. DiagnostischeProbleme der Hyperthyreose im hoheren Lebensalter. Dtsch Med Wochenschr 1981;106: 973-8.

  34. Nystrom E, Bengtsson C, Lindquist O, Lindberg S,Lindstedt G, Lundberg P-A. Serum triiodothyronine and hyperthyroidism in apopulation sample of women. Clin Endocrinol 1984; 29: 31-42.

  35. Kaplan MM, Utiger RD. Diagnosis of hyperthyroidism. ClinEndocrinol Metab 1978; 7: 97-113.

  36. Agner T, Almdal T, Thorsteinsson B, Agner E. Areevaluation of atrial fibrillation in thyrotoxicosis. Dan Med Bull 1984; 31:157-60.

  37. Brun R, Jenny M, Junod J-P. L'hyperthyréosedes personnes agées. Schweiz Med Wochenschr 1978; 108:1504-10.

  38. Kaptein EM. Thyroid hormone metabolism in illness. In:Hennemann G. Thyroid hormone metabolism in man. New York: Marcel Dekker. Terperse.

  39. Birkhauser M, Burer Th, Busset R, Burger A. Diagnosis ofhyperthyroidism when serum-thyroxine alone is raised. Lancet 1977; ii:53-6.

  40. Slag MF, Morley JE, Elson MK, et al. Free thyroxinelevels in critically ill patients. A comparison of currently availableassays. JAMA 1981; 246: 2702-6.

  41. Chopra IJ, Teco GN, Mead JF, et al. Relationship betweenserum free fatty acids and thyroid hormone binding inhibitor in nonthyroidillness. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60: 980-4.

  42. Stockigt JR, De Garis M, Csicsmann J, et al. Limitationsof a new free thyroxine assay (Amerlex free T4). Clin Endocrinol1981; 15: 313-8.

  43. Weisel M, Stummvoll HK. Effects ofT3-administration in patients with chronic renal failure onmaintenance hemodialysis. In: Hesch R-D, ed. The low T3-syndrome.London: Academic Press, 1981: 167-9.