Een patiënt met acute intoxicatie door hydroxychloroquine; een behandelingsadvies

Inleiding

Hydroxychloroquine en chloroquine worden in Nederland als tweedelijns antirheumatica en als anti-malariamiddelen voorgeschreven. In Nederland werden in 1988 naar schatting meer dan 3 miljoen Plaquenil-dragees (hydroxychloroquine) verkocht. Bijwerkinqen bij langdurig gebruik, zoals retinopathie, (cardio)myopathie, neuropathie en beenmergdepressie, zijn goed bekend.1 Acute intoxicatie met hydroxychloroquine komt in Nederland niet vaak voor. Volgens opgave van het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum werd in 1988 viermaal om inlichtingen verzocht omtrent een intoxicatie met hydroxychloroquine, waarbij het driemaal kinderen jonger dan drie jaar betrof. Wat betreft de acute intoxicatie met chloroquine, een structureel nauw aan hydroxychloroquine verwante stof, zijn de getallen van dezelfde orde van grootte.

In Frankrijk daarentegen, vonden van 1983-1985 na de publikatie van Suicide mode d'emploi: historique, technique, actualité, waarin chloroquine als suïcidemiddel aanbevolen wordt, enkele tientallen suïcidepogingen met dit middel plaats.23 Inmiddels is de verkoop van het boek gestaakt.

Het ernstige beeld dat ten gevolge van een acute intoxicatie met hydroxychloroquine kan optreden, wordt naar aanleiding van een ziektegeschiedenis besproken.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 30-jarige man, werd op de afdeling Eerste Hulp gezien, 45 minuten nadat hij als suicïdepoging 20 dragees van 200 mg hydroxychloroquine (Plaquenil) had ingenomen. Voordien had hij een maaltijd met enkele glazen wijn genuttigd. Zijn medische voorgeschiedenis vermeldde, behoudens alcohol-abusus in het verleden, een sinds kort bestaande erosieve, seropositieve reumatoïde artritis, waarvoor Plaquenil werd voorgeschreven. Bij aankomst op de afdeling bleek hij goed aanspreekbaar; de bloeddruk was 14085 mmHg en de pols was regulair, 64 slagen per minuut. Opvallend was de warme, droge huid.

Bij het spoelen van de maag, dat bemoeilijkt werd door etensresten, werden in de spoelvloeistof tabletresten aangetroffen. Na 15 minuten (circa 60 minuten na inname van de dragees) bleek patiënt plotseling niet meer aanspreekbaar. Hij had convulsies met trekkingen en de hik. De bloeddruk was met de kwikmanometer niet meer te meten. Het elektrocardiogram toonde een bradycardie aan met een ventrikelrespons van 20 à 30 per minuut. Zijn huidkleur bleef goed en de huid bleef warm aanvoelen. De patiënt werd overgebracht naar de afdeling Intensive Care, alwaar hij wegens ademhalingsdepressie, na intubatie, werd beademd. Convulsies deden zich niet meer voor. De hypotensie en bradycardie persisteerden, ook na intraveneuze toediening van vocht en isoprenaline. Intratracheale toediening van 1 mg adrenaline resulteerde in een stijging van pols en bloeddruk gedurende 30 minuten; herhaalde intratracheale toediening leidde tenslotte tot een stabiele cardiovasculaire toestand. Via een maagsonde werd de maag verder gespoeld, waarbij roze spoelvloeistof werd teruggezogen. Gezien de kleur van de dragees (oranje) leek het waarschijnlijk dat er op dat moment nog resten in de maag aanwezig waren. In de maag werden 40 g actieve kool en 15 g magnesiumsulfaat achtergelaten. Er werd 300 ml ammoniumchloride 2 intraveneus toegediend.

Enkele uren later kon de beademing worden gestaakt. Behoudens een lichte aspiratiepneumonie die met antibiotica werd behandeld, hebben zich verder geen complicaties voorgedaan. Patiënt verliet 7 dagen na opname in goede toestand het ziekenhuis. Het contact met een psychiater, tijdens de opname tot stand gekomen, werd poliklinisch voortgezet.

Beschouwing

De verschijnselen van de acute intoxicatie met (hydroxy)chloroquine zijn ernstig. Op het moment dat de behandelend arts met de intoxicatie te maken krijgt, heeft deze weinig adequate informatie voorhanden.4-10 Intoxicatie-verschijnselen bij (hydroxy)chloroquine treden onverwacht snel op, met name als vóór de intoxicatie een maaltijd (met alcohol) werd genuttigd. Onverwacht snel, aangezien pas 2 tot 10 uur na inname maximale concentraties van (hydroxy)chloroquine in het serum worden bereikt.11 Reeds na 30 minuten kunnen zich de eerste symptomen voordoen, zoals warme huid, collaps-neiging, misselijkheid en dubbelzien. De dood kan na 1-3 uur intreden door cardiovasculaire collaps en ademhalingsstilstand.10

De letale dosis van chloroquine wordt in de literatuur wisselend opgegeven. Chloroquine is vooral bij kinderen zeer toxisch. Het innemen van 0,75-1 g kan bij een 3-jarig kind al dodelijk zijn.5 Bij volwassenen neemt men aan dat een dosis van 3 tot 5 g chloroquine dodelijk is.212 Over de letale dosis van hydroxychloroquine zijn geen gegevens voorhanden, maar uit de besproken ziektegeschiedenis blijkt dat 4 g al tot ernstige respiratoire en cardiovasculaire problemen kan leiden.

Nadat in een retrospectief onderzoek was gebleken dat de sterfte aan chloroquine-intoxicatie met meer dan 5 g 100 was als slechts symptomatische behandeling werd toegepast, beschreven Riou et al. onlangs een experimentele behandeling. Deze bestond uit het zo vroeg mogelijk intuberen van de patiënt (zelfs nog voordat intoxicatieverschijnselen optraden), maaghevelen en toediening van diazepam (2 mgkg lichaamsgewicht als aanvangsdosis en gedurende 2-4 dagen 2 mgkgdag) met als doel de renale eliminatie van chloroquine en metabolieten te versnellen, en intraveneuze toediening van adrenaline om bradycardie en perifere vasodilatatie te bestrijden. Episoden van aritmie en convulsies werden symptomatisch behandeld. Met deze behandeling daalde de sterfte tot 10.3

Het is de vraag of iedere intoxicatie met (hydroxy)chloroquine op deze ingrijpende manier behandeld dient te worden. Bekendheid met de eventuele ernst van deze intoxicatie lijkt een eerste vereiste. Bij acute intoxicatie dient de maag snel en adequaat leeggeheveld te worden, met achterlaten van actieve kool en MgSO₄, bij (sub)comateuze patiënten na intubatie. Opname op de afdeling Intensive Care ter bewaking van bewustzijn, ademhaling en circulatie wordt ten stelligste aanbevolen.

Indien zich tekenen voordoen van circulatoire collaps, zoals bradycardie en perifere vasodilatatie, verdient intraveneuze toediening van dopamine 5-15 µgkgmin, noradrenaline 0,1 µgkgmin of adrenaline 0,05 µgkg min de voorkeur gezien het positief-chronotrope, positief-inotrope en het vasoconstrictieve effect van deze middelen. De dosering kan op geleide van pols en tensie worden opgehoogd. Intratracheale toediening van adrenaline, zoals in de besproken casus, kan tijdelijk worden toegepast als de toegang tot de bloedbaan te kort schiet.

Bij ademhalingsdepressie dient met kunstmatige beademing begonnen te worden. Aritmieën worden symptomatisch behandeld als zij leiden tot hemodynamische instabiliteit.

Convulsies, veroorzaakt door een direct effect van (hydroxy)chloroquine op het cerebrum, kunnen gecoupeerd worden door bijvoorbeeld langzame intraveneuze toediening van 1 mg clonazepam of 10 mg diazepam.

De renale excretie van chloroquine zou bevorderd worden door continue intraveneuze toediening van diazepam of door aanzuren van de urine door ammoniumchloride.351013 Het voordeel van diazepam is dan tevens de anticonvulsieve werking. Ammoniumchloride kan bij dalen van de pH van het bloed een negatief effect hebben op de contractiliteit van het myocard.

Bij de behandeling van de intoxicatie bij kinderen dienen de doseringen van de te gebruiken stoffen te worden aangepast aan het lichaamsgewicht. De aantrekkelijke kleur (oranje) en vorm van de dragee kunnen juist op kinderen aantrekkingskracht uitoefenen. Terecht wordt op de bijsluiter vermeld het middel buiten bereik van kinderen te houden. Een extra waarschuwing in deze richting door de voorschrijvers is gewenst.